RU2005129993A - Способ получения энантиомерных форм производных 1,3-циклогександиола в цис-конфигурации - Google Patents

Claims (6)

1. Способ получения хирального нерацемического соединения формулы I

в которой R¹ означает

цикл А Фенил, 5-12-звенный гетероароматический цикл, который может содержать от одного до четырех гетороатомов из группы N, O или S, 8-14-звенный ароматический цикл, (C₃-C₈)-циклоалкил;

R³ H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₈)-циклоалкил, фенил;

R⁴, R⁵ H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, OCF₂H, OCF₂-CF₃, OCF₂-CHF₂, SCF₃, O-фенил, (C₁-C₆)-алкил, O-(C₁-C₆)-алкил, O-(C₁-C₆)-алкил-O-(C₁-C₃)-алкил;

n от 1 до 3; и

R² (C₁-C₈)-алкил, причем в алкильных группах одна или несколько CH₂-групп может быть заменена O, CO, S, SO или SO₂, и алкил может быть от одного до трех раз замещен F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH₃)₃, гидроксилом, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, COOH, CO-бензокси, CO-O(C₁-C₆)-алкилом, тетразолом, тиазолидин-2,4-дионом, индолом и (C₆-C₁₀)-арилом, причем тиазолидин-2,4-дион и арил в свою очередь могут быть замещены F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH₃)₃, гидроксилом, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, COOH, CO-бензокси, CO-O(C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, O-(C₁-C₆)-алкилом или тетразолом, или

R² OH-защитная группа (SG), как например, бензилоксиметил, бензил, пара-метоксибензил или трет-бутил-диметилсилил;

отличающийся тем, что проводят:

A)

a) алкилирование (Alk-R²/Alk-SG)

Цис-1,3-циклогександиол формулы (II)

подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

в которой R² определен выше, и

X¹ означает Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf;

в подходящем растворителе в присутствии основания с получением рацемического соединения формулы (IV)

в которой R² определен выше,

b1) ферментативное образование сложного эфира (EB)+разделение (T)

полученное соединение формулы (IV) подвергают стереоселективному ферментативному образованию сложного эфира (EB), причем спирты смешивают в органическом растворителе с ацильным донором и ферментом и полученную смесь перемешивают при температуре от -20 до 80°C, и по окончании реакции один стереомер находится в виде сложного эфира формулы (V)

где R⁶ означает C(=O)-(C₁-C₁₆)-алкил, C(=O)-(C₂-C₁₆)-алкенил, C(=O)-(C₃-C₁₆)-алкинил, C(=O)-(C₃-C₁₆)-циклоалкил, причем один или несколько атомов углерода могут быть заменены на атомы кислорода и могут быть замещены 1-3 заместителями из группы F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, гидрокси, метокси, этокси, фенил и CO-O(C₁-C₄)-алкил, CO-O(C₂-C₄)-алкенил, которые в свою очередь могут быть замещены 1-3 заместителями из группы F, Cl, Br, CF₃, и

R² определен выше,

а другой стереоизомер остается неизмененным, как спирт формулы (IV), и поэтому благодаря использованию их различающихся химических или физико-химических свойств они отделяются друг от друга (разделение T)

или

b2) ферментативное расщепление сложного эфира [=химическая этерификация (CV)+ферментативное отщепление (ES)]+разделение (T)

полученное соединение формулы (IV) подвергают стереоселективному ферментативному расщеплению сложного эфира, причем рацемический спирт сначала путем химической этерификации (CV), например, посредством хлорангидрида кислоты R⁶-Cl или ангидрида кислоты R⁶-O-R⁶, в присутствии основания преобразуют в рацемический сложный эфир формулы (V)

где R⁶ и R² определены выше,

который затем путем проведения стереоселективного ферментативного расщепления сложного эфира (ES) вводят в гомогенную или гетерогенную, водную, водно-органическую или органическую среду и в присутствии фермента, при температуре 10-80°C вводят в реакцию, и случае гидролиза - с водой, а в случае алкоголиза - со спиртом, по завершении которой один стереомер находится в виде спирта формулы (IV), а другой в виде оставшегося неизмененным сложного эфира формулы (V), и тем самым они могут быть отделены друг от друга как описано в пункте b1), причем

получаемый в виде спирта энантиомер формулы (IV) обрабатывают далее как описано в пункте d), или

c) химический гидролиз (CH)

получаемый в виде сложного эфира энантиомер формулы (V) омыляют с получением химически энантиомерного спирта по известному способу,

d) алкилирование (Alk-R¹)

далее подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI)

где цикл А, R³, R⁴, R⁵ и n определены выше и

X² означает Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf;

в подходящем растворителе в присутствии основания с получением соединения формулы (I), и

e) отщепление защитной группы SG (AbSG)

если R² означает OH-защитную группу (SG), которая определена выше под R², соединение формулы (Ia)

где R¹ и SG определены выше,

путем отщепления защитной группы по известному способу переводят в соединение формулы (VII)

где R¹ определен выше,

f) алкилирование (Alk-R²)

которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (III),

где X¹ и R² определены выше,

в подходящем растворителе в присутствии основания с получением соединения формулы (I), продукта или энантиомерной формы,

причем также можно последовательность отдельных стадий реакции, описанную выше в п. A):

A) Alk-R²→EB+T/CV+ES+T [→CH]→Alk-R¹ [→AbSG→Alk-R²]→

продукт/энантиомерная форма

изменить на

B) Alk-R¹→EB+T/CV+ES+T [→CH]→Alk-R² [→AbSG→Alk-R²]→

продукт/энантиомерная форма

или на

C) Alk-SG→EB+T/CV+ES+T→CH→Alk-R²→AbSG→Alk-R¹→

продукт/энантиомерная форма

или на

D) Alk-SG → EB+T / CV+ES+T → Alk-R¹ → AbSG → Alk-R² →

продукт/энантиомерная форма.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют способы C) и D).

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что используют соединение формулы (III),

в котором X¹ означает Cl, Br, I, Oms или Ots.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что используют соединение формулы (III),

в котором X¹ означает Cl, Br, или I.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение формулы (I)

в котором R¹ означает

где цикл А Фенил, 5-12-звенный гетероароматический цикл, который может содержать от одного до четырех гетороатомов из группы N, O или S, конденсированное/бициклическое 8-14-звенное ароматическое кольцо, (C₃-C₈)-циклоалкил;

R³ H, CF₃, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₈)-циклоалкил, фенил;

R⁴, R⁵ H, F, Br, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-алкил, O-(C₁-C₆)-алкил

n от 1 до 2; и

R² (C₁-C₈)-алкил, причем в алкильных группах одна или несколько CH₂-групп может быть заменена на O, CO, S, SO или SO₂, и алкил может быть от одного до трех раз замещен F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH₃)₃, гидроксилом, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, COOH, CO-бензокси, CO-O(C₁-C₆)-алкилом, тетразолом, тиазолидин-2,4-дионом, индолом и (C₆-C₁₀)-арилом, причем тиазолидин-2,4-дион и арил в свою очередь могут быть замещены F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH₃)₃, гидроксилом, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, COOH, CO-бензокси, CO-O(C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, O-(C₁-C₆)-алкилом или тетразолом.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что получают соединение формулы (I), в котором

в котором R¹ означает

где

цикл А Фенил,

R³ (C₁-C₄)-алкил

R⁴, R⁵ H, (C₁-C₄)-алкил, O-(C₁-C₄)-алкил

n 1; и

R² (C₁-C₈)-алкил, причем в алкильных группах одна или несколько CH₂-групп может быть заменена на O, CO, S, SO или SO₂, и алкил может быть от одного до трех раз замещен F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH₃)₃, гидроксилом, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, COOH, CO-бензокси, CO-O(C₁-C₆)-алкилом, тетразолом, тиазолидин-2,4-дионом, индолом и (C₆-C₁₀)-арилом, причем тиазолидин-2,4-дион и арил в свою очередь могут быть замещены F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH₃)₃, гидроксилом, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, COOH, CO-бензокси, CO-O(C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, O-(C₁-C₆)-алкилом или тетразолом.