KR20050107469A

KR20050107469A - 시스 1,3-사이클로헥산디올 유도체의 거울상 이성체의제조방법

Info

Publication number: KR20050107469A
Application number: KR1020057016034A
Authority: KR
Inventors: 볼프강 홀라; 슈테파니 카일
Original assignee: 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2005-11-11
Also published as: BRPI0407844A; DE10308350B4; EP1599433A1; RU2372319C2; DK1599433T3; DE10308350A1; ATE347543T1; CN1753855A; DE502004002234D1; NZ542025A; TW200508392A; IL170310A; ES2278305T3; RU2005129993A; CN100572348C; NO20054456L; TWI331138B; EP1599433B1; PL377812A1; HK1088889A1

Abstract

본 발명은 효소에 의한 라세미체의 분리를 이용하여 화학식 I의 키랄성 비라세미체성 시스 1,3-이치환된 사이클로헥산올을 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹ 및 R²는 발명의 상세한 설명에 나타난 바와 같다.

Description

시스 1,3-사이클로헥산디올 유도체의 거울상 이성체의 제조방법{Method for producing the enantiomeric forms of cis 1,3-cyclohexanediol derivatives}

모든 분리된 생성물 및 미가공 생성물 혼합물은 ¹H NMR 및 질량 분포 또는 HPLC로 식별했다.

에스테르 및 알코올의 광학적 순도는 HPLC, 예를 들어 키랄팩(Chiralpak) AD 250 ×4.6[제조원: 다이셀(Daicel)] 또는 키라셀(Chiracel) OD 250 ×4.6으로 측정했다.

방식 Ia

실시예 1

라세미체성 메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트의 합성

시스-1,3-사이클로헥산디올 500g(4.3mol)을 NMP 5ℓ에 용해시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(KOtBu) 336g(3.0mol)과 혼합시켰다. 내부 온도가 28℃로 증가했다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, -5℃로 냉각시키고, 예를 들어 2-브로모메틸-6-메틸벤조일 브로미드를 메탄올화하거나 메틸 2,6-디메틸벤조에이트를 브롬으로 처리하여 제조할 수 있는 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트 370g(약 94%, 약 1.4mol)으로 적가하여 혼합했다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 물 5ℓ로 희석했다. n-헵탄 3ℓ로 각각 3회 세척하고, n-헵탄 용액을 폐기한 후, 잔여 수성 상을 MTBE 2.5ℓ로 각각 4회 추출했다. 결합된 MTBE 상을 물 5ℓ로 1회 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 감압하의 증발에 의해 농축시켰다. 황색 오일인 목적한 화합물 234g을 수득했고, 추가의 정제 없이 다음 반응(예를 들어, 광학적 분리)에서 사용했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.27 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.58 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.27 (m, 1H).

실시예 2

메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트의 광학적 분리

미가공 라세미체성 메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트[참조: 실시예 1] 490g을 메틸렌 클로라이드 3.1ℓ 및 비닐 아세테이트 850㎖에 용해시키고, 노보짐(Novozym) 435 18g과 혼합하고, 21 내지 24℃에서 교반했다. 28시간 후, 노보짐 435 2g을 추가로 첨가했다. 총 44시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했고, 여과물을 감압하의 증발에 의해 농축시켜 540g을 수득했다. 실리카겔 약 6㎏ 상의 잔여물의 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 메틸 (1R,3S)-2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 184g; 98% 초과 ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 헵탄/EtOH/CH₃CN 25:1:0.5 + 0.1% TFA); ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.27 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.58 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.27 (m, 1H) 및 (1S,3R)-아세테이트 239g(93% ee, HPLC: 키랄셀 OD/20 250 ×4.6, 1㎖/분, 헵탄/EtOH/CH₃CN 100:1:0.5)을 수득했다.

실시예 3

4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸의 합성

4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 150.0g(0.63mol)을 THF 2.7ℓ에 용해시키고, NaI 106g(0.71mol)과 혼합했다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 밤새 방치하고, 염을 흡수로 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 약 1 내지 2시간 후, 목적한 고형화된 요오드화물(융점 58 내지 59℃) 216g을 수득했다. ¹H　NMR (CDCl₃): δ=　2.30 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).

실시예 4

메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트의 합성

메틸 (1R,3S)-2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트[참조: 실시예 2] 184g(0.66mol)을 t-BuOMe 2.2ℓ에 용해시켰다. NaH 88.0g(약 55%, 1.8mol)을 첨가했고, 혼합물을 20 내지 22℃에서 45분 동안 교반했다. 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸[참조: 실시예 3] 282g(83.8mmol)을 첨가했고, 혼합물을 22℃에서 8시간 동안 교반했고, 밤새 방치했다. 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반한 후, 냉각하면서 물 200㎖를 조심스럽게 첨가한 후, 추가로 물 1.5ℓ를 첨가했다. 유기상을 제거했고, 건조했으며(Na₂SO₄), 감압하에서 농축했다. 미가공 생성물 383g을 수득했고, 실리카겔 약 6㎏ 상에서 크로마토그래피(19:1 디클로로메탄/아세톤)로 분리하여 황색 오일 199g을 수득했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.15-1.32 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.35 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, 1H).

실시예 5

(1R,3S)-2-{3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조산의 합성

메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트[참조: 실시예 4] 199g(0.41mol)을 에탄올 2ℓ에 용해시켰다. 33% NaOH 250㎖를 첨가했고, 혼합물을 가열하여 15시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 감압하에서 증류시켜 제거했고, 잔여물을 물 약 2ℓ에 용해시켰고, MTB 에테르 500㎖로 각각 4회 세척했다. 수성 상을 농축 염산을 사용하여 냉각하면서 pH 1로 산화하였고, 오일 같은 생성물을 에틸 아세테이트 1.5ℓ를 이용하여 추출했다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 약 40℃에서 DIPE 1.2ℓ에 용해시켰다. 60℃에서 감압하의 결정화 및 건조에 의해 목적하는 카복실산 132.5g을 수득했다; 융점 103 내지 105℃; 98% 초과 ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 90:7:1 헵탄/EtOHCH₃CN + 0.1% TFA); ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.14-1.38 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.68 (dd, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.17-7.36 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (d, 1H).

실시예 6

4-요오도메틸-2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸의 합성

4-클로로메틸-2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸 6.0g을 THF 120㎖에 용해시켰고, NaI 4.18g(27.9mmol)과 혼합했다. 혼합물을 3.5시간 동안 교반했고, NaI 1.5g을 추가로 첨가했고, 혼합물을 35℃로 가열했다. 30분 후, 염을 흡수로 여과하여 제거했고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 10.1g을 수득했다; 융점 104 내지 105℃; ¹H　NMR (CDCl₃): δ=　2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).

실시예 7

메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트의 합성

메틸 (1R,3S)-2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트[참조: 실시예 2]의 36.0g(0.129mol)을 tBuOMe 430㎖에 용해시켰다. NaH 17.2g(약 55%, 0.35mol)을 첨가했고, 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반했다. 4-요오도메틸-2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸(실시예 6) 55.1g(0.166mol)을 첨가했다. 6시간 동안 교반하고, 2일 동안 방치한 후, 물 400㎖를 첨가했고, 유기 상을 제거했다. 건조(Na₂SO₄)하고, 농축한 후, 미가공 생성물(75g)을 실리카겔(약 1㎏) 상에서 크로마토그래피(19:1 디클로로메탄/아세톤)로 분리했고, 황색 오일인 이알킬화 1,3-사이클로헥산디올 유도체 42g을 수득했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.16-1.31 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.97-2.1 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.88 (d, 1H).

실시예 8

(1R,3S)-2-{3-[2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일-메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조산의 합성

메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트[참조: 실시예 7] 42.0g(0.09mol)을 에탄올 420㎖에 용해시켰다. 33% NaOH 45㎖를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 약 20시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 감압하에서 증류시켜 제거하고, 잔여물을 물 500㎖에 용해시키고, 당해 용액을 MTB 에테르 100㎖로 각각 4회 세척했다. 수성 상을 냉각하면서 농축 염산을 사용하여 pH 1로 산화시키고, 오일 같은 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출했다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 가열하면서 DIPE 250㎖에 용해시켰다. 냉각하면서, 결정화했다. 결정화가 종료했을 때, 60℃에서 감압하에 건조한 후, 목적한 카복실산 28.4g을 수득했다; 융점 117 내지 119℃; 98% 초과 ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 90:7:1 헵탄/EtOHCH₃CN + 0.1% TFA); ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.14-1.36 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.68 (dd, 2H), 7.17-7.30 (m, 5H), 7.91 (d, 2H).

실시예 9

4-요오도메틸-2-(3-메틸페닐)-5-메틸옥사졸의 합성

4-클로로메틸-2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸 6.0g을 THF 120㎖에 용해시키고, NaI 4.5g(30mmol)과 함께 혼합했다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 밤새 방치했다. 고형물의 제거 및 감압하에서의 여과물의 농축으로 목적한 요오드화물 10.2g을 수득했다; 융점 ~32℃; ¹H　NMR (CDCl₃): δ=　2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).

실시예 10

메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(3-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트의 합성

메틸 (1R,3S)-2-(3-하이드록시사이클로헥실옥시메틸)-6-메틸벤조에이트[참조: 실시예 2] 36.0g(0.129mol)을 tBuOMe 430㎖에 용해시켰다. NaH 17.19g(약 55%, 0.35mol)을 첨가했고, 혼합물을 20 내지 22℃에서 30분 동안 교반했다. 4-요오도메틸-2-(3-메틸페닐)-5-메틸옥사졸[참조: 실시예 9] 55.1g(0.166mol)을 첨가했다. 6시간 동안 교반하고, 2일 동안 방치한 후, 냉각하면서 물 400㎖를 첨가하고, 유기상을 제거했다. 건조(Na₂SO₄) 및 농축 후, 미가공 생성물(75g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1.2㎏)(19:1 디클로로메탄/아세톤)로 분리하여, 메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(3-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트 49g을 수득했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.13-1.31 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.97-2.1 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.12-7.33 (m, 4H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (s, 1H).

실시예 11

(1R,3S)-2-{3-[2-(3-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틱벤조산의 합성

메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(3-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트[참조: 실시예 10] 49.0g(0.09mol)을 에탄올 500㎖에 용해시켰다. 33% NaOH 50㎖를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 약 14시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 에탄올을 분리하여 제거했고, 잔여물을 물 500㎖에 용해시키고, 당해 용액을 MTB 에테르 100㎖로 각각 3회 세척했다. 수성 상을 냉각하면서 농축 염산을 사용하여 pH 1로 산화시키고, 오일 같은 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출했다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 가열하면서 DIPE 250㎖에 용해시켰다. 냉각하면서, 결정화했다. 결정화가 종료했을 때, 60℃에서 감압하에 건조한 후, 목적한 카복실산 29.9g을 수득했다; 융점 109 내지 111℃; 98% 초과 ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 90:7:1 헵탄/EtOHCH₃CN + 0.1% TFA); ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.14-1.36 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 2.40 (s, 2　x　3H), 2.45 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.68 (dd, 2H), 7.17-7.34 (m, 5H), 7.81 (d, 1H), 7.85 (s, 1H).

방식 IIa

실시예 12

시스-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

시스-1,3-사이클로헥산디올을 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸로 알킬화함으로써 제조되는 라세미체성 시스-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 24.9g을 비닐 아세테이트 100㎖에 용해시키고, 키라짐(Chirazyme) L-2, lyo. 1.0g과 함께 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 약 30분 후, 당해 효소를 여과하여 제거했고, 당해 용액을 감압하에서 농축하여 미가공 생성물 25.8g을 수득했다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(10:1 내지 0:1 n-헵탄/에틸 아세테이트)에 의한 분리 후, (1S,3R)-3[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 13.7g 및 (1R,3S)-아세틸 화합물 11.3g을 수득했다.

실시예 13

(1S,3R)-3[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올의 제조

실시예 12로부터의 (1R,3S)-아세테이트 11.2g을 MeOH 약 100㎖에 용해시키고, NaOMe(30%) 0.5㎖와 함께 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 3.5시간 후, 혼합물을 농축된 아세트산으로 중화하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔(10:1 내지 0:1 n-헵탄/에틸 아세테이트)을 통해 여과한 후, 92% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 90:7:1 헵탄/EtOHCH₃CN + 0.1% TFA)를 갖는 (1R,3S)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 8.8g을 수득했다.

실시예 14

메틸(1R,3S)-2-{3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틱벤조에이트의 합성

(1R,3S)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산올[참조: 실시예 13] 1.4g(4.4mmol)을 tBuOMe 15㎖에 첨가했고, 24 내지 27℃에서 KOtBu 1.20g(10.7mmol)과 함께 혼합하고, 약 30분 동안 교반했다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각했고, 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트 1.89g(약 94%, 7.4mmol)을 적가했고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 초기 30분 동안 교반했다. 추가의 냉각 없이, 반응 혼합물의 온도는 1.5시간 동안 약 20℃였다. 밤새 교반하고, KOtBu 약 200㎎을 첨가한 후, 22℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고 반응을 종료했다. 감압하에서 용매를 증류시켜 제거하면서, 물과 tBuOMe 사이로 잔여물을 분리하고, 생성물을 함유하는 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축한 후, 황색 오일인 메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틱벤조에이트 1.6g을 수득했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.15-1.32 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.35 (m, 4H), 7.53-7.60 (m, 2H).

실시예 15

메틸 (1S,3R)-2-{3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트의 합성

실시예 12로부터의 (1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일-메톡시]사이클로헥산-1-올을 출발물질로 하여, 실시예 14와 유사한 방식인 알킬화 반응에 의해 (1S,3R)-2-{3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트를 수득한다; ¹H NMR 결과는 실시예 14의 결과와 일치한다.

실시예 16

시스-3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥산-1-올의 광학적 분리, (1S,3R)-3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올의 제조

라세미체성 시스-3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 30㎎을 디클로로메탄 약 3㎖에 첨가했고, p-니트로페닐 아세테이트 60㎎과 혼합했고, 노보짐 435 10㎖과 함께 20 내지 23℃에서 교반했다. 70시간 후, 고정화된 효소를 여과하여 제거했다. 증발에 의해 농축된 반응 혼합물로부터 직접 측정한 광한 순도는 (1S,3R)-3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올의 경우 95% 초과 ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 아세토니트릴)이고, (1R,3S)-아세테이트의 경우 95% 초과 ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 아세토니트릴)이었다. (1S,3R)-3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올을 분리하기 위해, 미가공 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄)에 의해 분리하여, 12㎎(96% ee)을 수득했다.

실시예 17

메틸 (1S,3R)-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트의 합성

실시예 16으로부터의 (1S,3R)-3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올을 출발물질로 하고, 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트로 알킬화 하여 메틸 (1S,3R)-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일-메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트[참조: 실시예 35]을 수득한다.

실시예 18

3-[2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일-메톡시]사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

여기서, R⁴는 p-Me-, R⁵는 H, R³은 Me이다.

라세미체성 3-[2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일-메톡시]사이클로헥산-1-올 16.3g을 비닐 아세테이트 100㎖에 용해시키고, 키라짐 L-2, lyo. 1.9g과 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 약 30분 후, 효소를 여과하여 제거하고, 당해 용액을 감압하에서 농축하여 미가공 생성물 16.6g을 수득했다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(10:1 내지 0:1 n-헵탄/에틸 아세테이트) 후, (1S,3R)-3-[2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 8.6g 및 (1R,3S)-아세테이트 6.8g을 수득한다.

실시예 19

(1R,3S)-3-[2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥산-1-올의 제조

실시예 18로부터의 (1R,3S)-아세틸 화합물 6.8g을 MeOH 약 65㎖에 용해시키고, NaOMe(30%) 0.32㎖와 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 4시간 후, 당해 혼합물을 아세트산으로 중화하고, 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, NaHCO₃로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)하고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔(10:1 내지 0:1 n-헵탄/에틸 아세테이트)을 통해 여과한 후, 목적한 (1R,3S)-3-[2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥산-1-올 8.8g을 95% ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 90:7:1 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)로 수득한다.

실시예 20

시스-3-[2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-[2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 2.0g을 비닐 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 키랄짐 L-2, lyo. 0.1g과 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 약 5시간 후, 효소를 여과하여 제거했고, 당해 용액을 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(2:1 내지 1:2 n-헵탄/에틸 아세테이트) 후, 밝은 황색 고체인 (1S,3R)-3-[2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 1.0g 및 무색 오일인 아세틸화 (1R,3S) 화합물 0.96g을 수득했다.

실시예 21

(1R,3S)-3-[2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥산-1-올의 제조

실시예 20으로부터의 (1R,3S)-아세틸 화합물 0.96g을 MeOH 약 5 내지 10㎖에 용해시키고, NaOMe(30%) 0.1㎖와 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 3시간 후, 당해 혼합물을 아세트산으로 중화하고, 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, NaHCO₃로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)하고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔(10:1 내지 0:1 n-헵탄/에틸 아세테이트)을 통해 여과한 후, 목적한 (1R,3S)-3-[2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 0.84g을 95% ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)로 수득했다.

실시예 22

시스-3-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 2.0g을 비닐 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 키라짐 L-2, lyo. 0.1g과 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반한다. 약 5시간 후, 효소를 여과하여 제거하고, 당해 용액을 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(2:1 내지 1:2 n-헵탄/에틸 아세테이트) 후, (1S,3R)-3-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 1.16g 및 (1R,3S)-아세테이트 0.79g을 수득했다.

실시예 23

(1R,3S)-3-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4일메톡시]사이클로헥산-1-올의 제조

실시예 22으로부터의 아세테이트 0.79g을 MeOH 약 5 내지 10㎖에 용해시키고, NaOMe(30%) 0.1㎖와 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 3시간 후, 당해 혼합물을 아세트산으로 중화하고, 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화된 NaHCO₃로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔(10:1 내지 0:1 n-헵탄/에틸 아세테이트)을 통해 여과한 후, 황색 오일이고, 92% ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 90:7:1 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 갖는 (1R,3S)-3-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 0.84g을 수득했다.

실시예 24

시스-3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 1.70g을 비닐 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 키라짐 L-2, lyo. 0.1g과 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반한다. 약 1.5시간 후, 효소를 여과하여 제거하고, 당해 용액을 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(5:1 내지 1:1 n-헵탄/에틸 아세테이트) 후, (1S,3R)-3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 1.0g 및 (1R,3S)-아세테이트 0.75g을 수득했다.

실시예 25

(1R,3S)-3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올의 제조

실시예 24으로부터의 아세테이트 0.75g을 MeOH 약 30㎖에 용해시키고, NaOMe(30%) 0.2㎖와 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 1시간 후, 당해 혼합물을 아세트산으로 중화하고, 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화된 NaHCO₃로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 감압하에서 농축시켜, 백색 고체이고, 94% ee(키랄셀 OD/19 250 ×4.6 상의 HPLC; 1㎖/분, 110:2:1 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.05% TFA)를 갖는 (1R,3S)-3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올 0.59g을 수득했다.

실시예 26

3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥실 아세테이트의 입체 선택성 가수분해, (1R,3S)-3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올의 제조

3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실 아세테이트[모노(3-벤질옥시사이클로헥실)글루타레이트의 합성법(참조: 실시예 39)과 유사한 방식으로 3-벤질옥시사이클로헥산-1-올과 아세트산 무수물을 반응시킴으로써 제조된다] 약 10㎎을 포스페이트 완충제(0.1M, pH 7.0) 및 DME 2㎖에 첨가하고, 20 내지 23℃에서 약 20 내지 24시간 동안 키라짐 L-2, lyo. 5㎎과 함께 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 톨루엔과 혼합했고, 감압하에서의 증발에 의해 농축했다. (1R,3S)-3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산-1-올에 대한 광학적 순도는 99.4% ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 아세토니트릴)이고, (1S,3R)-아세테이트에 대한 광학적 순도는 98.9% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 110:5:1 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였다.

방식 IIIa

실시예 27

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 합성

시스-1,3-사이클로헥산디올 150.0g(1.29mol)을 NMP 1.5ℓ에 용해시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(KOtBu) 111.6g(0.99mol)과 혼합하고, 25 내지 27℃에서 교반했다. 약 30분 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 벤질 브로미드 78.1g(0.46mol)을 적가했다. 혼합물을 약 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 물 1.5ℓ를 첨가했다. n-헵탄 700㎖로 3회 세척하고, n-헵탄 용액을 폐기한 후, 수용액을 MTBE 500㎖로 4회 추출했다. 결합된 MTBE 상을 물 1ℓ로 각각 2회 세척하고, 건조(Na₂SO₄)한 후 감압하에서의 증발에 의해 농축시켰다. 순수하고 황색 오일인 목적한 화합물 48.0g을 수득했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.29 (m, 1H), 1.43-1.93 (m, 6H), 2.06 (m, 1H), 2.55 (s (br.), 1H), 3.56 (m, 1H), 3.74 (br, 1H), 4.55 (dd, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H).

실시예 28

3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 20.3g을 비닐 아세테이트 35㎖ 및 메틸렌 클로라이드 125㎖에 용해시키고, 노보짐 435 2.0g과 혼합하고, 20 내지 23℃에서 6시간 동안 교반했다. 밤새 방치한 후, 효소를 여과하여 제거했다. 샘플을 추출하고, 감압하에서의 증발에 의해 농축시켰다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 거울상 광학적 순도는 99%를 초과(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)했고, (1R,3S)-아세테이트의 거울상 광학적 순도는 78%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 29

3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 100.0g을 비닐 아세테이트 170㎖ 및 메틸렌 클로라이드 630㎖에 용해시키고, 노보짐 435 5.0g과 혼합하고, 20 내지 23℃에서 26시간 동안 교반했다. 효소를 여과하여 제거했고, 샘플을 추출하고, 감압하에서의 증발에 의해 농축시켰다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 거울상 광학적 순도는 99%를 초과(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)했고, (1R,3S)-아세테이트의 거울상 광학적 순도는 90%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 30

(1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 분리, 피리딘-SO₃에 의한 아세테이트와 알코올의 혼합물의 분리

3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 입체 선택성의 효소에 의한 아세틸화 반응[참조: 실시예 29]으로부터의 미가공 아세테이트/알코올 혼합물 1.9g을 20 내지 22℃에서 피리딘 10㎖ 및 DMF 2㎖ 내에서 피리딘-SO₃ 2g과 함께 교반했다. 4시간 후, 벤질사이클로헥산올에서 황산 에스테르의 피리딘 염으로의 전환이 실제로 측량가능했다. 반응 혼합물을 물 40㎖로 희석하고, MTBE 약 20㎖로 각각 2회 추출했다. MTBE 상은 정량적으로 변환되지 않은 (1R,3S)-아세테이트를 함유한다. 잔여물인 아세테이트-부재 수성 상을 감압하에서의 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 MTBE와 혼합하고, 황산화 생성물을 고형화하여 2.7g을 수득했다.

(1S,3R)-벤질사이클로헥산-1-올의 황산 에스테르의 피리딘 염 2.7g을 55℃에서 THF 45㎖, 물 4㎖ 및 농축 황산 1㎖에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 40㎖와 혼합하고, MTBE 약 10㎖를 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 MTBE로 1회 추출했다. 결합된 유기상을 건조(Na₂SO₄)하고, 증발에 의해 농축하여 밝은 황색 오일 640㎎을 수득했다. NMR 결과는 실시예 16에 인용된 결과와 일치한다; 광학적 순도는 99% 초과 ee였다.

실시예 31

(1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 분리, 추출에 의한 에세테이트와 알코올의 혼합물의 분리

실시예 29로부터의 미가공 아세테이트/알코올 혼합물 10g을 메탄올 약 90㎖ 및 물 약 70㎖에 첨가하고, n-헵탄 50㎖로 각각 3회 세척했다. 결합된 헵탄 상(주로 아세테이트를 함유한다)을 1:1 메탄올/물 50㎖로 추출한다. 결합된 수성 상을 n-헵탄으로 다시 세척한다. 수성 상을 농축한 후, 목적한 (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 3.6g을 수득했고, 결합된 헵탄 상을 농축하여 (1R,3S)-아세테이트 5.5g을 수득했다.

실시예 32

4-요오도메틸-2-(4-플루오로페닐)옥사졸의 합성

4-클로로메틸-2-(4-플루오로페닐)옥사졸 4.0g(18.9mmol)을 THF 80㎖에 용해시키고, NaI 3.18g(21.2mmol)과 혼합했다. 혼합물을 20 내지 23℃에서 3시간 동안 교반하고 50℃에서 약 12시간 동안 교반하고, 당해 염을 흡수에 의해 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축하여 6.1g을 수득했다. 결정화된 생성물의 융점은 100 내지 102℃이고; ¹H　NMR (CDCl₃): δ=　4.34 (s, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.03 (m, 2H).

실시예 33

(1S,3R)-4-(3-벤질옥시사이클로헥실-1-옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸의 합성

(1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 2.0g(9.7mmol)을 tBuOMe 35㎖에 용해시켰다. NaH 1.3g(약 55%, 43.7mmol)을 첨가했고, 혼합물을 22℃에서 60분 동안 교반했다. 4-요오도메틸-2-(4-플루오로페닐)옥사졸 3.9g(12.9mmol)[참조: 실시예 32]을 첨가하고, 혼합물을 22 내지 23℃에서 약 3시간 동안 교반했다. 밤새 방치한 후, 혼합물을 22 내지 23℃에서 추가로 11시간 동안 교반했다. 냉각하면서, 물(약 30㎖)을 첨가하고, 유기상을 제거했다. 건조(Na₂SO₄), 농축(미가공 수득: 4.5g) 및 실리카겔 상의 크로마토그래피(19:1 디클로로메탄/아세톤)에 의해 백색 고체인 목적한 시스-배열의 광학적으로 순수한 이알킬화 1,3-사이클로헥산디올 유도체 2.4g을 수득했고, 융점은 61 내지 62℃이다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.11-1.39 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 8.02 (m, 2H).

실시예 34

수소화에 의한 (1R,3S)-3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산올의 합성

(1S,3R)-4-(3-벤질옥시사이클로헥실-1-옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐)-옥사졸 2.4g을 메탄올 약 40㎖에 용해시키고, 대기압 하의 20 내지 23℃에서 약 8시간 동안 수소화된 Pd/C(10%, 50% 물을 포함) 스팻튤라 팁(spatula tip)과 함께 혼합했다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 잔여 용액을 농축하여 DIPE가 첨가될 때 1.6g으로 결정화되는 오일인 목적한 시스-배열 단일알킬화 1,3-사이클로헥산디올 유도체 1.8g을 수득하고, 융점은 81 내지 82℃이다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.25-2.14 (m, 9H), 3.63 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.55 (dd, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.02 (m, 2H); MS (DCl): 292.3 (100%).

실시예 35

메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트의 합성

(1R,3S)-3-[2-(4-플루오로페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥산올[참조: 실시예 34] 0.8g(2.75mmol)을 tBuOMe 10㎖에 첨가하고, KOtBu 0.78g(6.95mmol)과 함께 혼합하고, 22 내지 27℃에서 약 30분 동안 교반했다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트 1.24g(약 94%, 약 4.8mmol)을 적가하고, 혼합물을 처음으로 3℃에서 2시간 동안 교반하고, 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 18 내지 21℃에서 밤새 교반한 후, 용매를 증류시켜 제거한다. 잔여물을 물과 tBuOMe 사이로 분리한다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)하고, 감압하에서 농축하여 황색 오일인 메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(4-플루오로페닐)-옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸-벤조에이트 1.04g을 수득한다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.15-1.32 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.98-2.1 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.11-7.30 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 8.02 (m, 2H).

실시예 36

(1S,3R)-4-(3-벤질옥시-사이클로헥실-1-옥시메틸)-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸의 합성

(1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 4.6g(22.3mmol)을 클로로벤젠 70㎖에 용해시켰다. KOtBu 6.6g(58.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반한 후, 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 10.3g(31.3mmol)을 첨가했다. 온도는 35℃로 증가했다. 반응물은 약간 냉각시켜, 22 내지 23℃에서 추가로 2시간 동안 교반했다. 클로로벤젠을 감압하에서 증류시켜 제거한 후, 잔여물을 tBuOMe와 물 사이에서 분리했다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 감압하에서 농축하여 미가공 생성물 10.6g을 수득했다. 생성물을 추가의 정제에 의하지 않고 다음 반응(수소화 반응, 참조: 실시예 37)에서 사용했다.

실시예 37

수소화에 의한 (1R,3S)-3-[2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]-사이클로헥산올의 합성

(1S,3R)-4-(3-벤질옥시사이클로헥실-1-옥시메틸)-2-(3-메톡시페닐)옥사졸 10.5g을 메탄올 약 120㎖에 용해시키고, Pd/C(10%, 물 50% 함유) 2g과 혼합하고, 대기압 하의 20 내지 23℃에서 방새 수소화했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 잔여 용액을 농축하고, MTB 에테르와 물 사이에서 분리하고, 유기상을 건조시켜 황색 오일인 목적한 시스-배열 단일알킬화 1,3-사이클로헥산디올 유도체 6.4g을 수득했다. 당해 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 분리하여 무색 오일 0.8g을 수득했다; ¹H NMR (CDCl₃), δ= 1.25-1.90 (m, 7 H), 2.12 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.75 (m, 1H), 3.87 (s, 3 H), 4.48 (dd, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H); MS (ES+): 318.27 (83%), 243.18 (100 %).

실시예 38

(1R,3S)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산올[참조: 실시예 37, 수소화 반응] 136㎎을 클로로벤젠 1㎖에 용해시키고, 24 내지 27℃에서 KOtBu 120㎎(1.07mmol)과 함께 혼합하고, 약 30분 동안 교반했다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트 189㎎(약 94%, 약 0.78mmol)을 적가하고, 혼합물은 0 내지 5℃에서 처음으로 30분 동안 교반했다. 추가로 냉각하지 않고, 1.5시간 후, 반응 혼합물의 온도는 약 20℃였다. 밤새 방치하고, KOtBu 약 20㎎을 첨가한 후, 22℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응을 종료했다. 감압하에서 클로로벤젠을 증류시켜 제거하고, 잔여물을 물과 tBuOMe 사이로 분리하고, 유기상을 함유하는 생성물을 건조하고, 감압하에서 농축하여 황색 오일인 메틸 (1R,3S)-2-{3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥실-1-옥시메틸}-6-메틸벤조에이트 160㎎을 수득했다; ¹H NMR (CDCl₃), δ= 1.15-1.32 (m, 4 H), 1.81 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.51 (m, 1 H), 3.27 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.87 (s, 3 H), 3.90 (m, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 6.96 (m, 1 H), 7.12-7.35 (m, 4 H), 7.53-7.60 (m, 2 H).

방식 IIIb

실시예 39

모노(3-벤질옥시사이클로헥실)글루타레이트의 합성

3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 3.0g, 글루타르산 무수물 2.15g 및 트리에틸아민 3.03g을 21 내지 23℃에서 메틸렌 클로라이드 25㎖ 내에서 교반했다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 물에 첨가하고, 추출하고, MgSO₄로 건조시켰다. 감압하에서의 농축 후, 목적한 화합물 4.3g을 수득했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.20-1.28 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 5H), 3.39 (m, 1H), 4.55 (dd, 2H), 4.69 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 5H), 8.7 (br., 1H).

실시예 40

모노(3-벤질옥시사이클로헥실) 글루타레이트의 입체 선택성 가수분해, (1R,3S)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 제조

라세미체성 모노(3-벤질옥시사이클로헥실) 글루타레이트[참조: 실시예 39] 20㎎을 포스페이트 완충제(pH 8) 2㎖ 내에서, DME 3 내지 5의 액적을 첨가하여 분리하고, 노보짐 435 3 내지 5㎎와 혼합하고, 21 내지 23℃에서 교반했다. 약 50% 전환 후, 반응 용액을 포화된 NaHCO₃ 수용액과 에틸 아세테이트 사이로 분리했다. 에틸 아세테이트 상을 건조하고 농축하여 (1R,3S)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 5㎎을 수득하고, 광학적 순도는 95%(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다.

실시예 41

(1R,3S)-4-(3-벤질옥시사이클로헥실-1-옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸의 합성

(1R,3S)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올[참조: 실시예 40]을 출발 물질로 하고, 4-요오도메틸-2-(4-플루오로페닐)옥사졸[참조: 실시예 32]로 알킬화 하여 (1R,3S)-4-(3-벤질옥시사이클로헥실-1-옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸을 수득한다[비교: 실시예 33].

시스-1,3-사이클로헥산디올의 알킬화에 대한 추가의 실시예

실시예 42

시스-1,3-사이클로헥산디올 5g(42.8mmol)을 디메톡시에탄(DME) 50㎖에 용해시키고, 20 내지 23℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(KOtBu) 3.36g(30mmol)과 혼합하고, 교반했다. 약 30분 후, 현탁액을 5℃로 냉각하고, 예를 들어 산 브로미드(2-브로모메틸-6-메틸벤조일 브로미드)를 메탄올화하거나 메틸 2,6-디메틸벤조에이트를 브롬화하여 제조할 수 있는 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트 3.7g(약 50%)을 적가하여 혼합했다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 20 내지 23℃에서 밤새 교반했다. 물 및 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 상들을 분리하고, 수성상을 MTBE로 1회 세척한 후, 결합된 유기상을 감압하에서 농축했다. 잔여물(4.6g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 분리했다. 옅은 황색 오일인 목적한 화합물 600㎎을 수득했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.27 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.58 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.27 (m, 1H).

실시예 43

시스-1,3-사이클로헥산디올 10.0g(86mmol)을 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE) 150㎖에 용해시키고, 약 20℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(KOtBu) 6.72g(59.9mmol)과 혼합하고, 교반했다. 약 30분 후, 현탁액을 5℃로 냉각하고, 예를 들어 산 브로미드(2-브로모메틸-6-메틸벤조일 브로미드)를 메탄올화하거나 메틸 2,6-디메틸벤조에이트를 브롬화하여 제조할 수 있는 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트 7.4g(약 50%)을 적가하여 혼합했다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 20 내지 23℃로 가열하고, 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 상들을 분리하고, 유기상을 물로 1회 세척한 후, 유기상을 감압하에서 농축했다. 잔여물(4.6g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 분리했다. 옅은 황색 오일인 목적한 화합물 1.2g을 수득했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.27 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.58 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.27 (m, 1H).

실시예 44

시스-1,3-사이클로헥산디올 5g(42.8mmol)을 클로로벤젠 40㎖ 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU, 디메틸프로필렌우레아) 10㎖에 용해시키고, 20 내지 23℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(KOtBu) 3.36g(30mmol)과 혼합하고, 교반했다. 10 내지 15분 후, 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각하고, 메틸 2-브로모메틸-6-메틸벤조에이트 3.7g(약 50%)를 적가했다. 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물에 첨가했다. 유기상을 제거하고, 감압하에서 농축했다. 잔여물을 NMP/물에 첨가하고, 불순물을 제거하기 위해, n-헵탄으로 2회 세척했다. 이 후, 생성물을 MTBE로 2회 추출하여 분리했다. 결합된 MTBE 상을 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)하고, 감압하에서 농축했다. 잔여물(1.2g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 분리했다. 옅은 황색 오일인 목적한 화합물 580㎎을 수득했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ= 1.27 (m, 1 H), 1.45 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 3.47 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.58 (dd, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 7.27 (m, 1H).

입체 선택성 에스테르 형성(EF)에 의한 광학적 분리에 대한 추가의 실시예

실시예 45

라세미체성 메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 730㎎을 메틸렌 클로라이드 5㎖ 및 비닐 아세테이트 2㎖에 용해시키고, 38℃로 가열하고, 노보짐 435 100㎎과 함께 혼합한다. 약 5시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료하고, 형성된 아세테이트 및 전환되지 않은 알코올의 광학적 순도는 HPLC(HPLC_{아세테이트}: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN; HPLC_알코올: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)에 의해 측정했다. 메틸 (3R,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트에 대한 광학적 순도는 98% ee이고, (3R,1S)-아세테이트에 대한 광학적 순도는 86% ee였다.

실시예 46

메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트의 광학적 분리

라세미체성 메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 20㎎을 클로로벤젠 2㎖ 및 비닐 아세테이트 1㎖에 용해시키고, 22 내지 25℃에서 키라짐 L-2, lyo.[제조원: 로슈(Roche)] 8㎎과 함께 혼합하고, 교반했다. 약 6시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료하고, 형성된 아세테이트 및 전환되지 않은 알코올의 광학적 순도는 HPLC(HPLC_{아세테이트}: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN; HPLC_알코올: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)에 의해 측정했다. 메틸 (3R,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트에 대한 광학적 순도는 84% ee이고, (3R,1S)-아세테이트에 대한 광학적 순도는 95% ee였다.

실시예 47

메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 1.0g을 1,2-디클로로에탄 10㎖ 및 비닐 프로피오네이트 2㎖에 용해시키고, 키라짐 L-2, lyo. 25㎎과 함께 혼합하고, 21 내지 24℃에서 4시간 동안 교반했다. 효소를 여과하여 제거하고, 감압하에서 여과물을 농축하고, 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 분리하여 92% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)를 갖는 (3R,1S)-프로피오네이트 0.49g, ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.13 (t, 3H), 1.15-1.36 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.30 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.58 (dd, 2H), 4.67 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.26 (m, 1H) 및 또한 98% ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 갖는 전환되지 않은 메틸 (3R,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 0.3g, ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.27 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.58 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.27 (m, 1H)을 수득했다.

실시에 48

라세미체성 메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖에 용해시키고, 리파아제 TL[수드. 슈쯔테리(Pseud. Stutzeri), 제조원: 메이토 상요] 약 4 내지 6㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 전환이 50%를 초과한 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했고, 전환되지 않은 메틸 (3S,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트의 광학적 순도는 98% ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다.

실시예 49

라세미체성 메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 3.9g을 메틸렌 클로라이드 25㎖ 및 비닐 아세테이트 10㎖에 용해시키고, 45℃로 가열하고, 노보짐 435 250㎎과 함께 혼합했다. 약 45% 전환된 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카겔 상의 잔여물을 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 분리하여 (3R,1S)-아세테이트(95% 초과 ee, HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN) 1.9g 및 전환되지 않은 메틸 (3S,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트(82% ee, HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA) 1.9g을 수득했다.

실시예 50

라세미체성 메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 20㎎을 톨루엔 2㎖ 및 비닐 아세테이트 1㎖에 용해시키고, 20 내지 23℃에서 키라짐 L-2, lyo. 6 내지 8㎎과 함께 혼합하고, 교반했다. 약 45% 전환 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료하고, 형성된 (3R,1S)의 광학적 순도는 94% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 51

라세미체성 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖에 용해시키고, 리파아제 QL[알칼리겐 스펙(Alcaligenes spec.), 제조원: 메이토 상요] 약 4 내지 6㎎과 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 약 52% 전환 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했고, 형성된 아세테이트의 광학적 순도는 91% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였고, 전환되지 않은 알코올인 메틸 (3S,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트의 광학적 순도는 98% ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다.

실시예 52

라세미체성 메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖에 용해시키고, 리파아제 SL[수드. 세파시아(Pseud. cepacia), 제조원: 메이토 상요] 약 4 내지 6㎎과 함께 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 약 52% 전환 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했고, 형성된 아세테이트의 광학적 순도는 90% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였고, 전환되지 않은 알코올인 메틸 (3S,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트의 광학적 순도는 95% ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다.

실시예 53

메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 39g을 메틸렌 클로라이드 250㎖ 및 비닐 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 45℃로 가열하고, 노보짐 435 1.0g과 함께 혼합했다. 25시간 후, 노보짐 435 0.5g을 추가로 첨가했다. 추가로 6.5시간 후, 효소를 여과하여 제거하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카겔 630g 상에서 잔여물을 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 분리하여 메틸 (3S,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트(98% 초과 ee, HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA) 18.2g을 수득했다; ¹H　NMR (CDCl₃), δ=　1.27 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.58 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.27 (m, 1H).

실시예 54

라세미체성 메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 20㎎을 THF 2㎖ 및 비닐 아세테이트 1㎖에 용해시키고, 20 내지 23℃에서 키라짐 L-2, lyo. 6 내지 8㎎과 함께 혼합하고, 교반했다. 약 6시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했고, 형성된 아세테이트 및 전환되지 않은 알코올의 광학적 순도는 HPLC(HPLC_{아세테이트}: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN; HPLC_알코올: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)에 의해 측정했다. 메틸 (3R,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트에 대한 광학적 순도는 89% ee이고, (3R,1S)-아세테이트에 대한 광학적 순도는 95% ee였다.

실시예 55

라세미체성 메틸 시스-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 약 15㎎을 3급-부탄올 2㎖ 및 비닐 아세테이트 1㎖에 용해시키고, 20 내지 23℃에서 노보짐 435 약 6㎎과 혼합하고, 교반했다. 약 24시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료하고, 형성된 아세테이트 및 전환되지 않은 알코올의 광학적 순도는 HPLC에 의해 측정했고, (3R,1S)-아세테이트의 경우 91% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)이고, 메틸 (3S,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트의 경우 96% ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였다.

실시예 56

라세미체성 메틸 시스-2(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖에 용해시키고, 리파아제 TL(수드. 슈쯔테리, 제조원: 메이토 상요) 약 4 내지 6㎎과 혼합하고, 20 내지 23℃에서 교반했다. 전환이 50%를 초과한 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했고, 전환되지 않은 알코올인 메틸 (3S,1R)-2-(3-하이드록시사이클로헥실-1-옥시메틸)-6-메틸벤조에이트의 광학적 순도는 98% ee(HPLC: 키랄팩 AD 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다.

실시예 57

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 35 내지 40㎎을 비닐 아세테이트 0.5 내지 1㎖ 및 메틸렌 클로라이드 2 내지 3㎖에 용해시키고, 노보짐 435 약 8 내지 10㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 4일 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. 알코올, (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 98% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했고, (1R,3S)-아세테이트의 광학적 순도는 82%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 58

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 THF 3㎖에 용해시키고, 리파아제 L-10 약 5㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 50% 이상 전환된 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 90% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA) 이상이었다.

실시예 59

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 클로로벤젠 3㎖에 용해시키고, 노보짐 435 10㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 4시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산올의 광학적 순도는 68% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였고, 이성체의 아세테이트의 광학적 순도는 95%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 60

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 사이클로헥산 3㎖에 용해시키고, 리파아제 QL 약 5㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 24시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 94% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였다.

실시예 61

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 톨루엔 3㎖에 용해시키고, 노보짐 435 10㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 4시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 70% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였고, (1R,3S)-아세테이트의 광학적 순도는 95%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 62

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 사이클로헥산 3㎖에 용해시키고, 노보짐 435 약 10㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 약 4시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 95% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였고, (1R,3S)-아세테이트의 광학적 순도는 90%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 63

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 사이클로헥산 3㎖에 용해시키고, 리파아제 L-10 약 5㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 24시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 95% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였다.

실시예 64

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 약 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 THF 3㎖에 용해시키고, 노보짐 435 10㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 4시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산올의 광학적 순도는 73% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였고, (1R,3S)-아세테이트의 광학적 순도는 94%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 65

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 클로로벤젠 3㎖에 용해시키고, 리파아제 L-10 약 5㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 50% 이상 전환된 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 92% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA) 이상이었다.

실시예 66

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 약 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 에틸 아세테이트 3㎖에 용해시키고, 노보짐 10㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 4시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 77% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였고, (1R,3S)-아세테이트의 광학적 순도는 93%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 67

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 클로로벤젠 3㎖에 용해시키고, 리파아제 SL 약 5㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 50% 이상 전환된 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 87% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA) 이상이었다.

실시예 68

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 디이소프로필 에테르 3㎖에 용해시키고, 노보짐 435 10㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 4시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 90% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였고, (1R,3S)-아세테이트의 광학적 순도는 90%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 69

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 MTBE 3㎖에 용해시키고, 노보짐 435 10㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 4시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 93% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였고, (1R,3S)-아세테이트의 광학적 순도는 89%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)였다.

실시예 70

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 10㎎을 비닐 아세테이트 1㎖ 및 사이클로헥산 3㎖에 용해시키고, 리파아제 SL 약 5㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 24시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 90% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다.

실시예 71

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 27㎎을 메틸렌 클로라이드 3㎖에 용해시키고, 이소발레산 무수물 65㎎ 및 노보짐 435 11㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 45 내지 50% 전환된 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 87% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였고, (1R,3S)-아세테이트의 광학적 순도는 95%(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN)를 초과했다.

실시예 72

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 200㎎을 클로로벤젠 3㎖에 용해시키고, 석신산 무수물 100㎎ 및 키라짐(Chirazyme) L-2, lyo. 10㎎과 혼합하고, 25 내지 27℃에서 교반했다. 29시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. 증발에 의해 농축된 샘플을 사용해 전환되지 않은 기질 및 아실화 생성물의 광학적 순도를 측정했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 98% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했고, 석신산 유도체의 광학적 순도는 94% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였다.

실시예 73

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 200㎎을 DME 3㎖에 용해시키고, 석신산 무수물 100㎎ 및 키라짐 L-2, lyo. 10㎎과 혼합하고, 25 내지 27℃에서 교반했다. 29시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. 증발에 의해 농축된 샘플을 사용해 전환되지 않은 기질 및 아실화 생성물의 광학적 순도를 측정했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 95% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했고, 석신산 유도체의 광학적 순도는 97% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다.

실시예 74

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 200㎎을 THF 3㎖에 용해시키고, 석신산 무수물 100㎎ 및 키라짐 L-2, lyo. 10㎎과 혼합하고, 25 내지 27℃에서 교반했다. 29시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. 증발에 의해 농축된 샘플을 사용해 전환되지 않은 기질 및 아실화 생성물의 광학적 순도를 측정했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 84% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였고, 석신산 유도체의 광학적 순도는 95% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다.

실시예 75

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 200㎎을 메틸렌 클로라이드 3㎖에 용해시키고, 석신산 무수물 100㎎ 및 키라짐 L-2, lyo. 10㎎과 혼합하고, 25 내지 27℃에서 교반했다. 29시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. 증발에 의해 농축된 샘플을 사용해 전환되지 않은 기질 및 아실화 생성물의 광학적 순도를 측정했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 98% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했고, 석신산 유도체의 광학적 순도는 88% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였다.

실시예 76

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 200㎎을 아세톤 3㎖에 용해시키고, 석신산 무수물 100㎎ 및 키라짐 L-2, lyo. 10㎎과 혼합하고, 25 내지 27℃에서 교반했다. 29시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. 증발에 의해 농축된 샘플을 사용해 전환되지 않은 기질 및 아실화 생성물의 광학적 순도를 측정했다. (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 99% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했고, 석신산 유도체의 광학적 순도는 78% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였다.

실시예 77

시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 분리, 알코올과 석신산 유도체의 분리

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 8.15㎎(39.5mmol)을 THF 120㎖에 용해시키고, 석신산 무수물 3.9g(39.0mmol) 및 키라짐 L-2, lyo. 390㎎과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 40% 전환된 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 tBuOMe에 첨가하고, 포화된 NaHCO₃ 수용액 100㎖로 각각 3회 완전히 추출했다. 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 감압하에서 농축하여 4.4g을 수득했다; (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 70% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)였고, 결합된 수성 상의 석신산 유도체의 광학적 순도는 99% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다.

농축된 수산화나트륨 용액으로 처리함으로써, 석신산 유도체의 수용액을 화학적으로 가수분해했다. 형성된 (1R,3S)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올을 tBuOMe로 추출하여 2.9g을 수득했다.

실시예 78

라세미체성 시스-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올 5.06㎎(24.5mmol)을 THF 75㎖에 용해시키고, 석신산 무수물 2.52g(25.2mmol) 및 노보짐 435 3.1g과 혼합하고, 22 내지 25℃에서 교반했다. 28.5시간 후, 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했다. 여과물을 감압하에서 약 15㎖로 농축시켰다. 잔여물을 물 30㎖와 혼합하고, 잔여물 THF를 감압하에서 증류하여 제거했다. 포화된 NaHCO₃ 수용액 15㎖, 물 15㎖ 및 메틸렌 클로라이드 30㎖를 첨가하고, 혼합물을 15 내지 30분 동안 격렬히 교반했다. 상 분리후, 유기상을 포화된 NaHCO₃ 수용액 90㎖ 및 물 150㎖로 처음으로 추출한 후, 포화된 NaHCO₃ 수용액 15㎖ 및 물 30㎖로 추출하고, 물 30㎖로 각각 2회 세척했다. 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 감압하에서 농축하여 2.52g(50%)을 수득했고, + 12.1°(c=1.0, MeOH); (1S,3R)-3-벤질옥시사이클로헥산-1-올의 광학적 순도는 99% ee(HPLC: 키랄팩 AD-H 250 ×4.6; 1㎖/분, 25:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다.

결합된 수성 상을 (빙)초산 20㎖와 혼합하고, 메틸렌 클로라이드 20㎖로 2회 추출했다. 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 농축시켜, 석신산 유도체 3.55g(47%)을 수득했고, 광학적 순도는 99% ee(HPLC: 키랄셀 OD 250 ×4.6; 1㎖/분, 100:1:0.5 헵탄/EtOH/CH₃CN + 0.1% TFA)를 초과했다; ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.2-1.43 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.71 (m, 1H); 7.23-7.36 (m, 5H).

실시예 79

라세미체성 시스-3-(3급-부틸디메틸실란일옥시)사이클로헥산올의 제조

TBDMSCI(28.62g, 1.1당량)를 10℃로 냉각된 1,3-사이클로헥산디올(20.05g, 0.173mol), Et₃N(28.79㎖, 1.2당량) 및 DMAP(0.844g, 0.04당량)의 용액에 서서히 첨가했다. 20 내지 23℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H₂O(2 ×100㎖)로 세척했다. 유기상을 포화된 NH₄Cl(2 ×100㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(20:1 n-헵탄/에틸 아세테이트)로 목적한 모노실릴 에테르 18.77g(47%)을 수득했다; ¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.0-0.1 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 9H), 1.2-2.0 (m, 8H), 3.2 (s, br., 1H), 3.8 (m, 1H), 3.95 (m, 1H).

실시예 80

시스-(1S,3R)-3-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)사이클로헥산올의 제조

라세미체성 시스-3-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)사이클로헥산올 770㎎을 아세톤 10㎖에 용해시키고, 비닐 아세테이트 0.36㎖ 및 노보짐 435 400㎎과 혼합하고, 21 내지 24℃에서 교반했다. 47시간 후(약 50% 전환된 후), 효소를 여과하여 제거함으로써 반응을 종료했고, 당해 용액을 감압하에서의 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔 일부분에 의한 크로마토그래피(3:1 n-헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 + 12.8°(c=1.0, MeOH)인 (1S,3R)-3-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)사이클로헥산올을 수득했다.

본 발명은 다양하게 치환된 화학식 I의 키랄성 비라세미체성 시스-배열 1,3-이치환된 사이클로헥산올의 제조방법에 관한 것이고, 시스-배열 1,3-이치환된 사이클로헥산 유도체[화학식 I의 화합물(여기서, R¹은 R²가 아니다)]는 중심 구성 요소 또는 주된 약제학적 성분의 전구체이고, 이는 국제 공개공보 제WO 03/020269호에 기술되어 있으며, 특히 지질 대사 이상, 유형 II의 당뇨병 및 X 증후군을 치료하는 데 일반적으로 적합하다.

국제 공개공보 제WO 03/020269호에 기술되어 있는 비라세미체성 시스-배열 1,3-사이클로헥산 유도체의 합성 방법은 산업상 이용가능한 방법으로 고려될 수 없다. 즉, 예를 들어 다양한 ㎏ 범위에서 NaH/DMF에 의한 알킬화는 안전하게 수행될 수 없다(C&EN, 1982년 9월 13일, 5). 더욱이, Bu₂SnO에 의한 산업적인 규모의 알칼화 방법은 허용될 수 없는 고비용 및 불편을 수반하고, 심지어 크로마토그래피 분리 방법을 사용할 때, 바람직한 생성물로부터의 주석 화합물의 제거가 매우 곤란하고, 일반적으로 불완전하다. 주석 화합물의 처리는 추가의 문제이고, 비용 문제이다. 키랄 상에서 크로마토그래피에 의한 거울상 이성체의 분리(광학적 분리)는 마찬가지로 불편하고, 고비용을 필요로한다. 또한, 크로마토그래피에 의한 거울상 이성체의 분리를 위해 라세미체성 화합물이 우수한 화학적 순도로 존재할 필요가 있고, 이러한 우수한 화학적 순도는 다수의 경우에 선행하는 추가의 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있다.

시스-1,3-사이클로헥산디올 구성 요소들 또는 유도체의 합성에 관한 문헌에 기술되어 있는 다른 방법, 예를 들어 에폭시사이클로헥산의 개환 반응[참조: P. Crotti, V. Di Bussolo, L. Favero, M. Pineschi, F. Marianucci, G. Renzi, G. Amici, G. Roselli, Tetrahedron 2000, 56, 7513-7524 and cit. lit.] 또는 사이클로헥센 유도체의 금속화-촉매화 수소화붕소 반응[참조: J.A. Brinkmann, T.T. Nguyen, J.R. Sowa, Jr., Org . Lett . 2000, 2, 981-983; C.E. Garrett, G.C. Fu, J. Org . Chem . 1998, 63, 1370-1371]은 위치 선택성 및 입체 선택성과 관련하여 매우 불만족스럽다. 추가로, 반응 단계의 총 수는 명백하게 더 크다. 이들 반응은 산업적으로 이용가능한 공정으로 고려될 수 없다.

시스,시스-1,3,5-사이클로헥산트리올 또는 시스,시스-1,3,5-사이클로헥산트리올 유도체를 출발 물질로 하는 시스-1,3-사이클로헥산디올 유도체의 합성 방법[참조: L.　Dumortier, M.　Carda, J.　Van der Eycken, G.　Snatzke, M.　Vandewalle, Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 789-792; H.　Suemune, K.　Matsuno, M.　Uchida, K.　Sakai, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 297-306]도 마찬가지로 매우 복잡하고, 다수의 반응 단계의 결과에 의해 비경제적이어서, 산업적인 이용에 부적합하다. 1,3-사이클로헥산디올의 시스/트랜스 혼합물과 S-에틸 티오옥타노에이트의 효소 반응은 산업적으로 이용가능한 공정으로서 고려될 수 없다. 황 화합물로 작업하는 경우 거의 피할 수 없는 악취 및 목적한 전환을 달성하기 위해 방출되는 에탄티올을 지속적으로 제거해야 하는 사실은 별 문제로 하고, 상기 기술된 반응은 사이클로헥산디올의 9가지 이성체 또는 유도체의 혼합물, 예를 들어 전환될 수 없는 이성체인 (S,S)-디올, (R,R)-디올 및 (R,S)-디올, 또한 단일아실화 생성물인 (S,S)-모노옥타노에이트, (R,R)-모노옥타노에이트 및 (R,S)-모노옥타노에이트, 세번째로 이아실화 생성물인 (S,S)-디옥타노에이트, (R,R)-디옥타노에이트 및 (R,S)-디옥타노에이트를 생성한다. 광학적으로 활성인 단일아실화 시스-배열 (R,S)-모노옥타노에이트는 단지 단일아실화 사이클로헥산디올의 12%만을 차지한다. 제조업 규모에서의 당해 생성물의 제조 및 분리에 대해 기술되어 있지 않지만, 함량의 비율 및 개요된 분리 문제의 관점에서 상기 공정은 경제적일 수 없다. 또한 부분적 아실화 디하이드록시 또는 폴리하이드록시 화합물의 경우, 아실 그룹이 이동하는 경향이 있다는 사실이 공지되어 있다. 아실 그룹이 이동하는 경우, 예를 들어 (R,S)-모노옥타노에이트의 정제(예를 들어, 실리카겔 상의 크로마토그래피 또는 수성 추출)의 과정에서 또는 후속 반응(예를 들어, 자유 하이드록실 그룹의 알킬화 반응)의 과정에서, 광학적 순도의 명백한 감소 또는 라세미화가 야기된다.

시스-배열 (R,S)-디올 및 이아실화 (R,S)-화합물은 광학적으로 비활성이어서, 중요하지 않다.

그러므로, 상기 언급된 단점을 갖지 않는 방법을 개발하는 것이 본 발명의 과제이다.

본 발명은,

화학식 II의 시스-1,3-사이클로헥산디올을 염기의 존재하에 적합한 용매 속에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 라세미체성 화합물을 제공(a)하고[알킬화(alk-R²/alk-PG)],

생성된 화학식 IV의 화합물을 입체 선택성 효소에 의한 에스테르 생성 반응(EF)에 적용시키는데, 여기서 알코올을 유기 용매 속에서 아실 공여체 및 효소와 혼합하고, 생성된 혼합물을 -20 내지 80℃에서 교반하며, 반응이 종료되면, 하나의 입체 이성체는 화학식 V의 에스테르로서 존재하고, 다른 입체 이성체는 변화되지 않은 상태로 화학식 IV의 알코올로서 존재하며, 따라서 이들의 상이한 화학적 또는 물리화학적 특성을 활용함으로써 서로 분리(분리 반응 S)(b1)하거나[효소에 의한 에스테르 형성 반응(EF) + 분리 반응(S)],

생성된 화학식 IV의 화합물을 입체 선택성 효소에 의한 에스테르 가수분해 반응에 적용시키는데, 여기서 라세미체성 알코올을 우선 염기의 존재하에 화학적 에스테르화 반응(CE)에 의해, 예를 들어 산 클로라이드, R⁶-Cl 또는 산 무수물, R⁶-O-R⁶을 사용하여 화학식 V의 라세미체성 에스테르로 전환시키고, 입체 선택성 효소 에스테르 가수분해 반응(EH)을 수행하기 위해, 화학식 V의 라세미체성 에스테르를 동종 또는 이종, 수성, 수성-유기 또는 유기 매질에 용해시키고, 물에 의한 가수분해의 경우 및 알코올에 의한 가알코올 분해의 경우, 효소의 존재하에 10 내지 80℃의 온도에서 반응시키고, 반응이 종료되면, 하나의 입체 이성체는 화학식 IV의 알코올로서 존재하고, 다른 입체 이성체는 변화되지 않은 상태로 화학식 V의 에스테르로 존재하며, 따라서 이들은 위에 기재한 단계(b1)에서와 같이 서로 분리(b2)하고[효소에 의한 에스테르 가수분해 반응[= 화학적 에스테르(CE) + 효소에 의한 가수분해(EH)] + 분리 반응(S)],

에스테르로서 존재하는 화학식 V의 거울상 이성체를 공지된 방법으로 가수분해(CH)시켜 화학적 거울상 이성체성 알코올을 제공(c)하거나[화학적 가수분해(CH)],

알코올로서 존재하는 화학식 IV의 거울상 이성체를 염기의 존재하에 적합한 용매 속에서 추가로 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공(d)하고[알킬화(alk-R¹)],

R²가 위에서 정의한 바와 같이 OH 보호 그룹(PG)인 경우, 보호 그룹 PG를 공지된 방법으로 탈보호(detPG)시킴으로써 화학식 Ia의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 전환(e)시키고[보호 그룹 PG(detPG)의 탈보호],

화학식 VII의 화합물을 염기의 존재하에 적합한 용매 속에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 생성물 또는 거울상 이성체 형태의 화학식 I의 화합물을 제공(f)함[알킬화(alk-R²)]을 포함하고,

위에 기재한 각각의 반응 단계의 순서를 공정(A)[alk-R²→EF + S/CE + EH + S[→CH]→alk-R¹[→DetPG→alk-R²]→생성물/거울상 이성체 형태]에서 공정(B)[alk-R¹→EF + S/CE + EH + S[→CH]→alk-R²[→DetPG→alk-R²]→생성물/거울상 이성체 형태], 공정(C)[alk-PG→EF + S/CE + EH + S→CH→alk-R²→DetPG→alk-R¹→생성물/거울상 이성체 형태] 또는 공정(D)[alk-PG→EF + S/CE + EH + S→alk-R¹→DetPG→alk-R²→생성물/거울상 이성체 형태]로 변환하는 것이 가능함을 특징으로 하여, 화학식 I의 키랄성 비라세미체성 화합물을 제조하는 방법.

화학식 I

X¹-R²

위의 화학식 I 내지 VII 및 Ia에서,

R¹은 [여기서, 환 A는 페닐, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C₃-C₈)-사이클로알킬이고,

R³은 H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬 또는 페닐이고,

R⁴ 및 R⁵는 H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, OCF₂H, OCF₂-CF₃, OCF₂-CHF₂, SCF₃, O-페닐, (C₁-C₆)-알킬, O-(C₁-C₆)-알킬 또는 O-(C₁-C₆)-알킬-O-(C₁-C₃)-알킬이고,

n은 1 내지 3이다]이고,

R²는, 알킬 그룹 내에 하나 이상의 CH₂ 그룹이 O, CO, S, SO 또는 SO₂에 의해 치환될 수 있고, 알킬이 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, 테트라졸, 티아졸리딘-2,4-디온, 인돌 또는 (C₆-C₁₀)-아릴로 일치환 내지 삼치환될 수 있고, 여기서 티아졸리딘-2,4-디온 및 아릴은 다시 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알킬, O-(C₁-C₆)-알킬 또는 테트라졸로 치환될 수 있는 (C₁-C₈)-알킬이거나,

R²는 OH 보호 그룹(PG), 예를 들어 벤질옥시메틸, 벤질, p-메톡시벤질 또는 3급-부틸디메틸실릴이고,

X¹은 Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OTf이고,

X²는 Cl, Br, I, OTs, OMs 또는 OTf이고,

R⁶는, 하나 이상의 탄소 원자가 산소 원자로 대체될 수 있고, F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 페닐, CO-O(C₁-C₄)-알킬 또는 CO-O(C₂-C₄)-알케닐(여기서, 당해 치환체들은 다시 F, Cl, Br 및 CF₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 C(=O)-(C₁-C₁₆)-알킬, C(=O)-(C₂-C₁₆)-알케닐, C(=O)-(C₃-C₁₆)-알키닐 또는 C(=O)-(C₃-C₁₆)-사이클로알킬이다.

가능한 공정 변수는 이하의 반응식 I 내지 IVb에서 설명한다.

본 발명에 따른 방법은 경제적이고, 간단하며, 신속하다. 당해 방법은 아실 그룹이 이동하는 위험을 완전히 제거하고, 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 보조제의 몰당량, 고가의 시약, 키랄 상에서의 크로마토그래피에 의한 광학적 분리, 과량의 용매 또는 비용 집약적 작업 단계를 전혀 필요로 하지 않는다.

광학적 분리에서 일반적인 50%의 손실은 거울상 이성체 모두를 사용하고, 알킬화 반응의 순서를 변화시킴으로써 면할 수 있다. 이성체 전환 방법[참조: 반응식 IVa 및 반응식 IVb 또는 공정(C) 및 공정(D)]으로서 공지된 방법이 바람직하고, 이의 방법은, 예를 들어 PG(예를 들어, 벤질, p-메톡시벤질 또는 3급-부틸디메틸실릴)가 추가의 합성 과정에서 간단하고 선택적으로 재분리될 수 있도록, 화학식 II의 시스-1,3-사이클로헥산디올을 R²가 선택된 PG인 화학식 III의 화합물로 알킬화하고, 생성된 화학식 IV의 화합물을 입체 선택성 효소에 의한 에스테르 생성 반응 또는 에스테르 가수분해 반응[참조: 상기]에 적용시키고, 전환되지 않은 알코올 및 에스테르의 분리를 완료한 후, 이들을, 당해 알코올(상기 알킬화 반응의 생성물)과 화학식 VI의 화합물을 반응시킴으로써, 분리하여 상이한 경로를 통해 동일하고 광학적으로 순수한 생성물로 전환하여 화학식 Ia의 화합물을 수득하고, PG를 분리함으로써 화학식 Ia의 화합물을 전환하여 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 III의 화합물(여기서, R²는 생성물 내에서 바람직한 것이다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 간단한 에스테르 가수분해 반응에 의해 이성체 에스테르를 화학식 IV의 화합물로 전환한 후, 화학식 III의 화합물(여기서, R²는 생성물 내에서 바람직한 것이다)과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득한 후, PG 그룹을 분리하여 화학식 VIII의 화합물을 전환하여 화학식 IV의 화합물을 수득한 후, 이를 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법이다.

화학식 IV

화학식 I

하기 화학식 III의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.

화학식 III

X¹-R²

위의 화학식 III에서,

X¹은 Cl, Br, I, OMs 또는 OTs이고, 특히 Cl, Br 또는 I이다.

하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 바람직하다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹이 [여기서, 환 A는 페닐, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 융합/비사이클릭 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C₃-C₈)-사이클로알킬이고, R³은 H, CF₃, (C₁-C₆)-알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬 또는 페닐이고, R⁴ 및 R⁵는 H, F, Br, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-알킬 또는 O-(C₁-C₆)-알킬이고, n은 1 내지 2이다]이고,

R²가, 알킬 그룹 내의 하나 이상의 CH₂ 그룹이 O, CO, S, SO 또는 SO₂에 의해 치환될 수 있고, 알킬이 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, 테트라졸, 티아졸리딘-2,4-디온, 인돌 또는 (C₆-C₁₀)-아릴로 일치환 내지 삼치환될 수 있고, 여기서 티아졸리딘-2,4-디온 및 아릴은 다시 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알킬, O-(C₁-C₆)-알킬 또는 테트라졸로 치환될 수 있는 (C₁-C₈)-알킬이다.

하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 바람직하다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹이 [여기서, 환 A는 페닐이고, R³은 (C₁-C₄)-알킬이고, R⁴및 R⁵는 H, (C₁-C₄)-알킬 또는 O-(C₁-C₄)-알킬이고, n은 1이다]이고,

R²가, 알킬 그룹 내의 하나 이상의 CH₂ 그룹이 O, CO, S, SO 또는 SO₂로 치환될 수 있고, 알킬이 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, 테트라졸, 티아졸리딘-2,4-디온, 인돌 또는 (C₆-C₁₀)-아릴로 일치환 내지 삼치환될 수 있고, 여기서 티아졸리딘-2,4-디온 및 아릴은 다시 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알킬, O-(C₁-C₆)-알킬 또는 테트라졸로 치환될 수 있는 (C₁-C₈)-알킬이다.

치환체 R², R³, R⁴ 및 R⁵ 내의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

본원에서, 헤테로방향족 환은 헤테로원자수가 최대로 4인 단일 환 및 이중 환, 특히 질소 원자 4개 이하 및/또는 산소 원자 1개 또는 황 원자 1개를 함유하는 화합물, 예를 들어 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 트리아졸, 피리딘, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란 또는 벤조트리아졸을 의미한다. 방향족 환은 단일 환 또는 이중 환일 수 있고, 또한 융접 환, 예를 들어 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔 또는 디하이드로벤조[1,4]디옥실일 수 있다.

화학식 IV 및 화학식 VII의 라세미체성 시스-배열 1,3-사이클로헥산 유도체는 단일알킬화 시스-사이클로헥산디올(화학식 II의 화합물)에 의해 제조되지만, 또한 적합한 아세탈을 환원함으로써[참조: R. Hunter et al., J. Org . Chem . 1993, 85, 6756], 또한 실릴 에테르, 실릴 알데히드 또는 케톤을 출발물질로 하는 환원적 에테르 생성 반응에 의해[참조: J.S. Bajwa X. Jiang, J. Slade, K. Prasad, O. Repic, T.J. Blacklock, Tetrahedron Lett . 2002, 43, 6709-6713] 제조될 수 있다.

화학식 III의 알킬화 시약은 시판되고 있거나, 문헌에 공지된 방법, 예를 들어 자유 라디칼 측쇄 할로겐화 반응[참조: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, p. 313, 1989 VCH Publishers, Inc.의 문헌 고찰]에 의해 제조될 수 있거나 알코올 또는 이의 유도체[참조: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, p. 353-363, 1989 VCH Publishers, Inc.의 문헌 고찰]로부터 제조될 수 있다.

알코올과 추가로 반응시킴으로써 화학식 III의 알킬화 시약의 그룹에 속하는 브로모메틸벤조산 에스테르로 전환할 수 있는 다양한 2-브로모메틸벤조일 브로미드를 자유 라디칼 브롬화 반응에 의해 제조하는 방법이 또한 공지되어 있다[참조: J. Chem. Soc . 1925, 127, 2275-2297; J. Chem . Soc . 1922, 121, 2202-2215].

전구체로서 작용할 수 있는 화학식 VI의 알킬화 시약 또는 X²가 OH인 이의 알코올은 시판되고 있거나 문헌에 공지된 방법[참조: a).　The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed.: A.　Weissberger, E.C.　Taylor): Oxazoles (Ed.: I.J.　Turchi); b)　Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, 4^th edition, Hetarene III, subvolume 1; c)　I.　Simit, E.　Chindris, Arch. Pharm . 1971, 304, 425; d)　Y.　Goto, M.　Yamazaki, M.　Hamana, Chem . Pharm . Bull. 1971, 19 (10), 2050-2057]에 의해 제조될 수 있다.

화학식 III 및 화학식 VI의 알킬화 시약은 염기의 존재하에서 1,3-사이클로헥산디올 또는 1,3-사이클로헥산디올 유도체와 반응한다. 적합한 염기는, 예를 들어 하이드록사이드(예를 들어, KOH), 카보네이트(예를 들어, Cs₂CO₃), 알콕사이드(예를 들어, KOtBu) 및 화합물(예를 들어, LDA, BuLi, LiHMDS, KH, NaH 및 NaHMDS)이다. 적합한 용매는, 예를 들어 THF, MTBE, DME, NMP, DMF 및 클로로벤젠이다.

알코올의 광학적 분리를 위해, 이들은 유기 용매, 예를 들어 디메톡시에탄(DME), 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르(DIPE), THF, n-헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 3급-부탄올에 첨가되고, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 부티레이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 2H,2H-퍼플루오로데카노에이트, 에톡시비닐 아세테이트, p-니트로페닐 아세테이트, p-클로로페닐 아세테이트, 옥심 에스테르, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 석신산 무수물, 글루타르산 무수물, 이소발레산 무수물, 2,2,2-트리클로로에틸 부티레이트 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 2H,2H-퍼플루오로데카노에이트 같은 아실 공여체를 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 적합한 효소와 혼합하고, -20 내지 80℃에서 교반한다. 용액 내의 공용매의 비율은 10 내지 90%일 때 바람직하지만, 몇몇 경우에는 공용매 없이 순수한 아실 공여체(예를 들어, 비닐 아세테이트) 내에서 효소에 의한 반응을 수행하는 것이 또한 유리하다.

에스테르 유도체(예를 들어, 아세틸 에스테르, 프로피오닐 에스테르, 부티릴 에스테르 또는 글루타릴 에스테르)의 광학적 분리를 위해, 이들을 동종 또는 이종, 수성, 수성-유기 또는 유기 매개물 내에서 적합한 효소의 존재하에, 임의로 공용매[참조: 상기] 및 완충제의 존재하에 10 내지 80℃에서 입체 선택성 가수분해 또는가알코올 분해에 적용하고, 반응 혼합물은 바람직하게 에스테르의 2 내지 50중량%를 함유한다.

상기 언급된 에스테르 유도체는 문헌에 공지된 방법, 예를 들어 아민(예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에서 알코올과 산 클로라이드(예를 들어, 아세틸 클로라이드) 또는 산 무수물(예를 들어, 아세트산 무수물)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다[참조: R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, p.　978, 1989 VCH Publishers, Inc.의 문헌 고찰].

당해 반응이 종료한 경우, 생성물 또는 거울상 이성체를 간단한 방법, 예를 들어 문헌에 공지된 방법인 추출[참조: a).　T.　Yamano, F.　Kikumoto, S.　Yamamoto, K.　Miwa, M.　Kawada, T.　Ito, T.　Ikemoto, K.　Tomimatsu, Y.　Mizuno, Chem . Lett. 2000, 448; b).　B.　Hungerhoff, H.　Sonnenschein, F.　Theil, J.　 Org . Chem. 2002, 67, 1781] 또는 크로마토그래피 방법에 의해 분리될 수 있다.

효소에 의한 반응이 완료될 때, 추가의 방법은 유도체화 반응, 예를 들어 환형 무수물(예를 들어, 글루타르산 무수물)에 의한 아실화 반응 또는 클로린 에스테르로의 전환[참조: a).　H.　Kunz, M.　Buchholz, Chem . Ber. 1979, 112, 2145; b).　M.　Schelhaas, S.　Glomsda, M.　Hansler, H.-D.　Jakubke, H.　Waldmann, Angew . Chem. 1996, 108, 82]에 의해 잔여 알코올의 수 용해도를 확실히 증가시켜, 추출에 의해 이를 수불용성 또는 제한적으로 수가용성인 에스테르로부터 분리하는 방법이다. 분리 후, 알코올의 유도체화 반응은 화학적 또는 효소에 의한 가수분해에 의해 역행될 수 있다.

효소에 의한 아실화 반응의 경우에서 거울상 이성체의 분리를 위해 특히 중요한 수단은 아실화 거울상 이성체가 전환되지 않은 알코올보다 확실히 더욱 수가용성인 상태에서 아실 공여체를 선택하는 것이다. 적합한 아실 공여체는, 예를 들어 석신산 무수물 같은 환형 무수물이다. 효소에 의한 아실화 반응이 완료된 경우, 아실화 생성물은 염기성 조건하에서, 예를 들어 포화된 NaHCO₃ 수용액에 의한 수성 추출에 의해 생성물을 신속히 제거할 수 있는 자유 카복실 그룹을 함유한다.

에스테르 가수분해를 통한 효소에 의한 광학적 분리에서, 당해 공정은 바람직하게 화학식 I의 에스테르(여기서, R¹은 COCH₃, COCH₂CH₃ 또는 COCH₂CH₂CH₂COOH이다)를 수성 또는 알코올 용액에서 에스테라제 또는 리파아제와 혼합하고, 교반한다.

예를 들어, 포스페이트 또는 TRIS[즉, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민] 완충제로 상기 언급된 용액에 완충 작용을 가하는 것이 유리할 수 있다. 첨가물은, 예를 들어 0.01 내지 1.0몰분율일 수 있다. 바람직한 완충제의 pH는 5 내지 10이다.

사용되는 효소는 바람직하게 포유류의 간으로부터의 가수분해 효소, 예를 들어 돼지의 췌장 또는 미생물로부터의 리파아제[제조원: 플루카(fluka)], 예를 들어 칸디다 안타락시아(Candida antarctica)로부터의 리파아제 B[제조원: 로슈진단(Roche Diagnostics)], 칸디다 루고사(Candida rugosa)로부터의 리파이제 OF[제조원: 메이토 상요(Meito Sangyo)], 수도모나스 세파시아(Pseudomanas cepacia)로부터의 리파아제 SL(제조원: 메이토 상요), 알킬리겐 스펙(Alcaligenes spec.)으로부터의 리파아제 L-10(제조원: 로슈진단) 및 알칼리겐 스펙으로부터의 리파아제 QL(제조원: 메이토 상요)이다. 사용되는 에스테르가 글루타르산 유도체, 예를 들어 모노-(3-벤질옥시사이클로헥실) 글루타레이트인 경우, 상기 언급된 리파아제 대신에 글루타릴-7-ACA 아실라제(제조원: 로슈진단)를 사용하는 것이 유리할 수 있다.

칸디다 안타락시아로부터의 리파아제 B(제조원: 로슈진단)을 사용하는 것이 특히 바람직하고, 자유 효소 또는 당해 효소의 고정화 형태, 예를 들어 현재 시판되고 있는 3가지 제품 중의 하나를 사용하는 것이 유리할 수 있다.

상기 언급된 효소는 각각 자유 또는 고정화 형태로 사용될 수 있다[참조: Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1998]. 효소의 양은 반응 속도 또는 바람직한 반응 시간 및 효소의 유형(예를 들어, 자유 또는 고정화 형태)에 따라 자유롭게 선택되고, 간단한 예비 실험에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 효소는 냉각-건조에 의해 재생될 수 있다. 효소의 제거(및 이후의 광학적 재활용)는 고정화에 의해 용이할 수 있다.

적절한 반응 조절로 항상 광학적으로 순수한 형태의 하나 이상의 거울상 이성체를 수득하는데 성공한다. 광학적으로 순수한 에스테르가 필요한 경우, 효소에 의한 에스테르 생성 반응의 경우의 전환률이 50% 이하이어야 하거나, 효소에 의한 가수분해 또는가알코올 분해의 전환률이 50% 이상이어야 한다. 광학적으로 순수한 알코올이 필요한 경우, 효소-촉매화 에스테르 생성 반응의 경우의 전환률이 50% 이상이어야 하거나, 가수분해 또는가알코올 분해의 경우의 전환률이 50% 이하여야 한다.

효소에 의한 반응의 전환률은 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 직접 측정됐거나, 마찬가지로 키랄 상에서 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 직접 측정된 반응 생성물(에스테르 및 산)의 광학적 순도로부터 계산하여 측정됐다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.

Claims

화학식 II의 시스-1,3-사이클로헥산디올을 염기의 존재하에 적합한 용매 속에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 라세미체성 화합물을 제공(a)하고[알킬화(alk-R²/alk-PG)],

생성된 화학식 IV의 화합물을 입체 선택성 효소에 의한 에스테르 생성 반응(EF)에 적용시키는데, 여기서 알코올을 유기 용매 속에서 아실 공여체 및 효소와 혼합하고, 생성된 혼합물을 -20 내지 80℃에서 교반하며, 반응이 종료되면, 하나의 입체 이성체는 화학식 V의 에스테르로서 존재하고, 다른 입체 이성체는 변화되지 않은 상태로 화학식 IV의 알코올로서 존재하며, 따라서 이들의 상이한 화학적 또는 물리화학적 특성을 활용함으로써 서로 분리(분리 반응 S)(b1)하거나[효소에 의한 에스테르 형성 반응(EF) + 분리 반응(S)],

생성된 화학식 IV의 화합물을 입체 선택성 효소에 의한 에스테르 가수분해 반응에 적용시키는데, 여기서 라세미체성 알코올을 우선 염기의 존재하에 화학적 에스테르화 반응(CE)에 의해, 예를 들어 산 클로라이드, R⁶-Cl 또는 산 무수물, R⁶-O-R⁶을 사용하여 화학식 V의 라세미체성 에스테르로 전환시키고, 입체 선택성 효소 에스테르 가수분해 반응(EH)을 수행하기 위해, 화학식 V의 라세미체성 에스테르를 동종 또는 이종, 수성, 수성-유기 또는 유기 매질에 용해시키고, 물에 의한 가수분해의 경우 및 알코올에 의한 가알코올 분해의 경우, 효소의 존재하에 10 내지 80℃의 온도에서 반응시키고, 반응이 종료되면, 하나의 입체 이성체는 화학식 IV의 알코올로서 존재하고, 다른 입체 이성체는 변화되지 않은 상태로 화학식 V의 에스테르로 존재하며, 따라서 이들은 위에 기재한 단계(b1)에서와 같이 서로 분리(b2)하고[효소에 의한 에스테르 가수분해 반응[= 화학적 에스테르(CE) + 효소에 의한 가수분해(EH)] + 분리 반응(S)],

에스테르로서 존재하는 화학식 V의 거울상 이성체를 공지된 방법으로 가수분해(CH)시켜 화학적 거울상 이성체성 알코올을 제공(c)하거나[화학적 가수분해(CH)],

알코올로서 존재하는 화학식 IV의 거울상 이성체를 염기의 존재하에 적합한 용매 속에서 추가로 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공(d)하고[알킬화(alk-R¹)],

R²가 위에서 정의한 바와 같이 OH 보호 그룹(PG)인 경우, 보호 그룹 PG를 공지된 방법으로 탈보호(detPG)시킴으로써 화학식 Ia의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 전환(e)시키고[보호 그룹 PG(detPG)의 탈보호],

화학식 VII의 화합물을 염기의 존재하에 적합한 용매 속에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 생성물 또는 거울상 이성체 형태의 화학식 I의 화합물을 제공(f)함[알킬화(alk-R²)]을 포함하고,

위에 기재한 각각의 반응 단계의 순서를 공정(A)[alk-R²→EF + S/CE + EH + S[→CH]→alk-R¹[→DetPG→alk-R²]→생성물/거울상 이성체 형태]에서 공정(B)[alk-R¹→EF + S/CE + EH + S[→CH]→alk-R²[→DetPG→alk-R²]→생성물/거울상 이성체 형태], 공정(C)[alk-PG→EF + S/CE + EH + S→CH→alk-R²→DetPG→alk-R¹→생성물/거울상 이성체 형태] 또는 공정(D)[alk-PG→EF + S/CE + EH + S→alk-R¹→DetPG→alk-R²→생성물/거울상 이성체 형태]로 변환하는 것이 가능함을 특징으로 하여, 화학식 I의 키랄성 비라세미체성 화합물을 제조하는 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

X¹-R²

화학식 IV

화학식 V

화학식 VI

화학식 VII

화학식 Ia

위의 화학식 I 내지 VII 및 Ia에서,

R¹은 [여기서, 환 A는 페닐, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C₃-C₈)-사이클로알킬이고,

R³은 H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬 또는 페닐이고,

R⁴ 및 R⁵는 H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, OCF₂H, OCF₂-CF₃, OCF₂-CHF₂, SCF₃, O-페닐, (C₁-C₆)-알킬, O-(C₁-C₆)-알킬 또는 O-(C₁-C₆)-알킬-O-(C₁-C₃)-알킬이고,

n은 1 내지 3이다]이고,

R²는, 알킬 그룹 내에 하나 이상의 CH₂ 그룹이 O, CO, S, SO 또는 SO₂에 의해 치환될 수 있고, 알킬이 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, 테트라졸, 티아졸리딘-2,4-디온, 인돌 또는 (C₆-C₁₀)-아릴로 일치환 내지 삼치환될 수 있고, 여기서 티아졸리딘-2,4-디온 및 아릴은 다시 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알킬, O-(C₁-C₆)-알킬 또는 테트라졸로 치환될 수 있는 (C₁-C₈)-알킬이거나,

R²는 OH 보호 그룹(PG), 예를 들어 벤질옥시메틸, 벤질, p-메톡시벤질 또는 3급-부틸디메틸실릴이고,

X¹은 Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OTf이고,

X²는 Cl, Br, I, OTs, OMs 또는 OTf이고,

R⁶는, 하나 이상의 탄소 원자가 산소 원자로 대체될 수 있고, F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 페닐, CO-O(C₁-C₄)-알킬 또는 CO-O(C₂-C₄)-알케닐(여기서, 당해 치환체들은 다시 F, Cl, Br 및 CF₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 C(=O)-(C₁-C₁₆)-알킬, C(=O)-(C₂-C₁₆)-알케닐, C(=O)-(C₃-C₁₆)-알키닐 또는 C(=O)-(C₃-C₁₆)-사이클로알킬이다.
제1항에 있어서, 공정(C) 및 공정(D)가 이용되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III에서, X¹이 Cl, Br, I, OMs 또는 OTs인 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 III에서, X¹이 Cl, Br 또는 I인 방법.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서,

R¹이 [여기서, 환 A는 페닐, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 환, 융합/비사이클릭 8 내지 14원 방향족 환 또는 (C₃-C₈)-사이클로알킬이고, R³은 H, CF₃, (C₁-C₆)-알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬 또는 페닐이고, R⁴ 및 R⁵는 H, F, Br, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-알킬 또는 O-(C₁-C₆)-알킬이고, n은 1 내지 2이다]이고,

R²가, 알킬 그룹 내의 하나 이상의 CH₂ 그룹이 O, CO, S, SO 또는 SO₂에 의해 치환될 수 있고, 알킬이 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, 테트라졸, 티아졸리딘-2,4-디온, 인돌 또는 (C₆-C₁₀)-아릴로 일치환 내지 삼치환될 수 있고, 여기서 티아졸리딘-2,4-디온 및 아릴은 다시 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알킬, O-(C₁-C₆)-알킬 또는 테트라졸로 치환될 수 있는 (C₁-C₈)-알킬인 방법.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서,

R¹이 [여기서, 환 A는 페닐이고, R³은 (C₁-C₄)-알킬이고, R⁴및 R⁵는 H, (C₁-C₄)-알킬 또는 O-(C₁-C₄)-알킬이고, n은 1이다]이고,

R²가, 알킬 그룹 내의 하나 이상의 CH₂ 그룹이 O, CO, S, SO 또는 SO₂로 치환될 수 있고, 알킬이 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, 테트라졸, 티아졸리딘-2,4-디온, 인돌 또는 (C₆-C₁₀)-아릴로 일치환 내지 삼치환될 수 있고, 여기서 티아졸리딘-2,4-디온 및 아릴은 다시 F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH₃)₃, 하이드록실, OCF₃, O-(C₁-C₆)-알킬, COOH, CO-벤족시, CO-O(C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알킬, O-(C₁-C₆)-알킬 또는 테트라졸로 치환될 수 있는 (C₁-C₈)-알킬인 방법.