ES2278305T3 - Proceso para preparar las formas enantiomeras de derivados de 1,3-ciclohexanodiol en configuracion cis. - Google Patents
Proceso para preparar las formas enantiomeras de derivados de 1,3-ciclohexanodiol en configuracion cis. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2278305T3 ES2278305T3 ES04712518T ES04712518T ES2278305T3 ES 2278305 T3 ES2278305 T3 ES 2278305T3 ES 04712518 T ES04712518 T ES 04712518T ES 04712518 T ES04712518 T ES 04712518T ES 2278305 T3 ES2278305 T3 ES 2278305T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- baselineskip
- phenyl
- alk
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- -1 O-alkyl (C1-C6) Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims abstract description 14
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000011445 neoadjuvant hormone therapy Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 191
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 78
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 76
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 64
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 64
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- RLMGYIOTPQVQJR-OLQVQODUSA-N (1s,3r)-cyclohexane-1,3-diol Chemical compound O[C@H]1CCC[C@@H](O)C1 RLMGYIOTPQVQJR-OLQVQODUSA-N 0.000 claims description 15
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 15
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 232
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- RFCYVWGCOXVSBD-QWHCGFSZSA-N (1s,3r)-3-phenylmethoxycyclohexan-1-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCC[C@H]1OCC1=CC=CC=C1 RFCYVWGCOXVSBD-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 57
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 49
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 13
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 13
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 13
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 0 **[C@](CCC1)C[C@]1N=O Chemical compound **[C@](CCC1)C[C@]1N=O 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- RLMGYIOTPQVQJR-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-diol Chemical class OC1CCCC(O)C1 RLMGYIOTPQVQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- LMXNHQBPCRGUJX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4-(iodomethyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC(CI)=CO1 LMXNHQBPCRGUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- RFCYVWGCOXVSBD-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycyclohexan-1-ol Chemical compound C1C(O)CCCC1OCC1=CC=CC=C1 RFCYVWGCOXVSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- OLUSIQGSEFBOCU-ZBFHGGJFSA-N (1r,3s)-3-[[2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CO[C@@H]3C[C@H](O)CCC3)N=2)=C1 OLUSIQGSEFBOCU-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 4
- HEIITDNRRCFOFX-CABCVRRESA-N (1r,3s)-3-[[2-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCC[C@@H]1OCC1=COC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 HEIITDNRRCFOFX-CABCVRRESA-N 0.000 description 4
- RFCYVWGCOXVSBD-OLZOCXBDSA-N (1r,3s)-3-phenylmethoxycyclohexan-1-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCC[C@@H]1OCC1=CC=CC=C1 RFCYVWGCOXVSBD-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 4
- HEIITDNRRCFOFX-LSDHHAIUSA-N (1s,3r)-3-[[2-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCC[C@H]1OCC1=COC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 HEIITDNRRCFOFX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UDNSKBMNXZVXKW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1CBr UDNSKBMNXZVXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 4
- BQNHLNYNOYQQSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-methylbenzoyl bromide Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1C(Br)=O BQNHLNYNOYQQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJKVVHCZKAADFP-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)-2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CI)N=2)=C1 XJKVVHCZKAADFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 3
- XJMULMWDHLJUKP-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1C XJMULMWDHLJUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- ATQHCLPLMUKGMV-CABCVRRESA-N (1r,3s)-3-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CO[C@H]1CCC[C@@H](O)C1 ATQHCLPLMUKGMV-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- JEMQSYWUSRUZQU-CABCVRRESA-N (1r,3s)-3-[[2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NC=1CO[C@H]1CCC[C@@H](O)C1 JEMQSYWUSRUZQU-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- LXXMGGAKTWLYSA-ZBFHGGJFSA-N (1r,3s)-3-[[2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(CO[C@@H]2C[C@H](O)CCC2)=C(C)O1 LXXMGGAKTWLYSA-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- ACTWXAQPROHCLV-CVEARBPZSA-N (1r,3s)-3-[[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(C)=CC=2)=NC=1CO[C@H]1CCC[C@@H](O)C1 ACTWXAQPROHCLV-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- OLUSIQGSEFBOCU-GOEBONIOSA-N (1s,3r)-3-[[2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CO[C@H]3C[C@@H](O)CCC3)N=2)=C1 OLUSIQGSEFBOCU-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-M (4-nitrophenyl)acetate Chemical group [O-]C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACTWXAQPROHCLV-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(C)=CC=2)=NC=1COC1CCCC(O)C1 ACTWXAQPROHCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)C FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQTOUJFUSUPWOK-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=C(C)OC(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 DQTOUJFUSUPWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWACKBMPGJMLFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)-5-methyl-2-(3-methylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound ICC1=C(C)OC(C=2C=C(C)C=CC=2)=N1 XWACKBMPGJMLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AONKVWHDUVHQSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound ICC1=C(C)OC(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 AONKVWHDUVHQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- PDXRQENMIVHKPI-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diol Chemical class OC1(O)CCCCC1 PDXRQENMIVHKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YPSMMUYMUNXMNF-ZBFHGGJFSA-N (1r,3s)-3-[[2-(3-methoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC=C(CO[C@@H]3C[C@H](O)CCC3)N=2)=C1 YPSMMUYMUNXMNF-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- JEMQSYWUSRUZQU-LSDHHAIUSA-N (1s,3r)-3-[[2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NC=1CO[C@@H]1CCC[C@H](O)C1 JEMQSYWUSRUZQU-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- LXXMGGAKTWLYSA-GOEBONIOSA-N (1s,3r)-3-[[2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(CO[C@H]2C[C@@H](O)CCC2)=C(C)O1 LXXMGGAKTWLYSA-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- ACTWXAQPROHCLV-JKSUJKDBSA-N (1s,3r)-3-[[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(C)=CC=2)=NC=1CO[C@@H]1CCC[C@H](O)C1 ACTWXAQPROHCLV-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- NWGYQIGHKXTWEE-WDEREUQCSA-N (1s,3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclohexan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1CCC[C@H](O)C1 NWGYQIGHKXTWEE-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- KEUPLGRNURQXAR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KEUPLGRNURQXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELACZRZMOTSPB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylcyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCCCC1 FELACZRZMOTSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJFHFWXQDMLEP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1C(O)=O AIJFHFWXQDMLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBQJEGATMJTIY-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzoyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1C(Br)=O BKBQJEGATMJTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDQQZSMXQAMRFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethenyl acetate Chemical compound CCOC=COC(C)=O RDQQZSMXQAMRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFGBAZRKXYFCO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCl)N=2)=C1 VWFGBAZRKXYFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPZSTFLDSJXRT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC(CCl)=CO1 GVPZSTFLDSJXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- MULZWPFQTUDZPD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 MULZWPFQTUDZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOTUGZXAJKYXQK-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-(3-phenylmethoxycyclohexyl)oxypentanoic acid Chemical compound C1C(OC(=O)CCCC(=O)O)CCCC1OCC1=CC=CC=C1 DOTUGZXAJKYXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101710098554 Lipase B Proteins 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical class OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical class C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Proceso para preparar un compuesto no racémico, quiral, de la **fórmula**, en donde significan: anillo A fenilo, un anillo heteroaromático de 5-12 miembros que puede contener de uno a cuatro heteroátomos del grupo N, O o S, un anillo aromático de 8 a 14 miembros, cicloalquilo (C3-C8); R3 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo; R4, R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2H, OCF2-CF3, OCF2-CHF2, SCF3, O-fenilo, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), O-alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C3); n 1 a 3; y R2 alquilo (C1-C8), donde uno o más grupos CH2 en los grupos alquilo pueden estar reemplazados por O, CO, S, SO o SO2, y alquilo que puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH3)3, hidroxilo, OCF3, O-alquilo (C1-C6), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C1-C6), tetrazol, tiazolidin-2, 4-diona, indol y arilo (C1-C6), donde tiazolidin-2, 4-diona y arilo, a su vez, pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH3)3, hidroxilo, OCF3, O-alquilo (C1-C6), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6) o tetrazol; o R2 un grupo protector de OH (GP) tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo o terc-butil-dimetilsililo.
Description
Proceso para preparar las formas enantiómeras de
derivados de 1,3-ciclohexanodiol en configuración
cis.
La invención se refiere a un proceso para
preparar ciclohexanoles 1,3 disustituidos quirales, no racémicos y
en configuración cis de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Diversos derivados de ciclohexano
1,3-disustituidos, en configuración cis, sustituidos
(compuestos de la fórmula (I) donde R^{1} \neq R^{2}) son
componentes centrales o precursores de los principios activos
medicamentosos que se describen en el documento WO 03/020269 y
generalmente son adecuados para tratar trastornos del metabolismo
de los lípidos, diabetes de tipo II y síndrome X, entre otros.
Las síntesis que se describen en la solicitud de
patente 03/020269 de los derivados de
1,3-ciclohexano no racémicos, en configuración cis,
no pueden considerarse procesos industriales. Por ejemplo, no pueden
realizarse de forma segura alquilaciones con NaH/DMF a una escala
de muchos kg (C&EN, 13 de septiembre de 1982, 5). Además, la
alquilación por el método de Bu_{2}SnO a escala industrial
conlleva un coste inaceptablemente alto e inconvenientes; la
separación de los compuestos de estaño de los productos deseados es
muy difícil y habitualmente incompleta aunque se usen métodos de
separación cromatográficos. La eliminación de los compuestos de
estaño es otro problema y un factor que contribuye al coste. De
forma similar, la separación de los enantiómeros (disociación de
los racematos) por cromatografía en fase quiral es asimismo compleja
y es demasiado cara. Además, para la separación cromatográfica de
enantiómeros es necesario que el compuesto racémico esté presente
con una buena pureza química, lo cual puede conseguirse en muchos
casos por una cromatografía previa adicional.
Otros métodos que se han descrito en la
bibliografía para sintetizar componentes de
cis-1,3-ciclohexanodiol o sus
derivados tales como, por ejemplo, la apertura de epoxiciclohexanos
(P. Crotti, V. Di Bussolo, L. Favero, M. Pineschi, F. Marianucci,
G. Renzi, G. Amici, G. Roselli, Tetrahedron 2000, 56,
7513-7524 y bibl. cit.) o la hidroboración
catalizada por metales de derivados de ciclohexeno (J.A. Brinkmann,
T.T. Nguyen, J.R.. Sowa, Jr., Org. Lett. 2000, 2,
981-983; C.E. Garrett, G.C. Fu, J. Org. Chem.
1998, 63, 1370-1371) son predominantemente
insatisfactorios en relación con la regioselectividad y la
estereoselectividad. Además, el número total de etapas es
claramente mayor. Por tanto, no pueden considerarse procesos
industriales.
De forma similar, la síntesis de derivados de
cis-1,3-ciclohexanodiol a partir de
cis,cis-1,3,5-ciclohexanotriol o de
derivados de
cis,cis-1,3,5-ciclohexanotriol (L.
Dumortier, M. Carda, J. Van der Eycken, G. Snatzke, M. Vanderwalle,
Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2,
789-792; H. Suemune, K. Matsuno, M. Uchida, K.
Sakai, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3,
297-306) son muy complicadas y poco económicas como
consecuencia del alto número de etapas y, por lo tanto, son
inadecuadas para uso industrial.
La reacción enzimática de la mezcla cis/trans de
1,3-ciclohexanodiol con tiooctanoato de
S-etilo no puede considerarse tampoco un proceso
industrial. Aparte del problema del olor que apenas puede evitarse
cuando se trabaja con los compuestos de azufre y del hecho de que
para conseguir la conversión requerida, tiene que retirarse de
forma continua el etanotiol que se libera, la reacción descrita
conduce a una mezcla de 9 formas isoméricas o derivados de
ciclohexanodiol, es decir los isómeros que no han reaccionado
(S,S)-diol, (R,R)-diol y
(R,S)-diol, también los productos monoacilados
(S,S)-monooctanoato,
(R,R)-monooctanoato y
(R,S)-monooctanoato, y en tercer lugar el grupo de
los productos diacilados (S,S)-dioctanoato,
(R,R)-dioctanoato y
(R,S)-dioctanoato. El
(R,S)-monooctanoato en configuración cis,
monoacilado, ópticamente activo, constituye sólo una fracción de
aproximadamente 12% en la fracción de los ciclohexanodioles
monoacilados. No se ha descrito una preparación y aislamiento de
este producto a escala preparativa, pero en vista de las relaciones
de cantidades y el problema de separación indicado, no puede ser
económica. Además, se sabe que los compuestos di- o polihidroxílicos
parcialmente acilados tienden a experimentar migraciones de grupos
acilo. Cuando esto ocurre, por ejemplo, en el transcurso de la
purificación del (R,S)-monooctanoato (por ejemplo,
en la cromatografía en gel de sílice o en extracciones acuosas) o
en el transcurso de una reacción posterior (por ejemplo, durante la
alquilación del grupo hidroxilo libre), esto conduce a una clara
reducción de la pureza óptica o de la racemización.
Los (R,S)-dioles en
configuración cis y los compuestos (R,S) diacilados no son
ópticamente activos y, por lo tanto, no son de interés.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención era desarrollar un proceso que no tenga los inconvenientes
mencionados.
Objeto de la presente invención es desarrollar
un proceso para preparar un compuesto no racémico, quiral, de la
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
significan:
anillo A fenilo, un anillo
heteroaromático de 5-12 miembros que puede contener
de uno a cuatro heteroátomos del
{}\hskip0.9cm grupo N, O o S, un anillo aromático de 8 a 14 miembros, cicloalquilo (C_{3}-C_{8});
{}\hskip0.9cm grupo N, O o S, un anillo aromático de 8 a 14 miembros, cicloalquilo (C_{3}-C_{8});
- R^{3}
- H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo;
R^{4}, R^{5}
H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H,
OCF_{2}-CF_{3},
OCF_{2}-CHF_{2}, SCF_{3},
O-fenilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquil
(C_{1}-C_{6})-O-alquilo
(C_{1}-C_{3});
- n
- 1 a 3;
y
- R^{2}
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno o más grupos CH_{2} en los grupos alquilo pueden estar reemplazados por O, CO, S, SO o SO_{2}, y alquilo que puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), tetrazol, tiazolidin-2,4-diona, indol y arilo (C_{1}-C_{6}), donde tiazolidin-2,4-diona y arilo, a su vez, pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o tetrazol; o
- R^{2}
- un grupo protector de OH (GP) tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo o terc-butil-dimetilsililo;
caracterizado
porque
A)
- a)
- alquilación (alk-R^{2}/alk-GP)
se hace reaccionar
cis-1,3-ciclohexanodiol de la
fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(III)
(III)X^{1}-R^{2}
en la que R^{2} es como se ha
definido anteriormente,
y
- X^{1}
- representa Cl, Br, I, OMs (O-mesilo), OTs (O-tosilo), OTf (O-triflato);
en presencia de bases en un
disolvente adecuado para dar un compuesto racémico de la fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es como se ha
definido
anteriormente:
- b1)
- formación enzimática de éster (FE) + separación (S)
se someten los compuestos obtenidos
de la fórmula (IV) a una formación enzimática de éster (FE)
estereoselectiva, donde los alcoholes se mezclan con un donador de
acilo, por ejemplo un éster de vinilo
R^{6}-O-CH=CH_{2} o un
anhídrido de ácido
R^{6}-O-R^{6}, donde R^{6} es
como se ha definido anteriormente, y con la enzima en un disolvente
orgánico tal como, por ejemplo, diclorometano, y la mezcla
resultante se agita a una temperatura de -20 a 80ºC y, después de
finalizar la reacción, está presente un estereoisómero en forma de
un éster de la fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{6}
- es C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{16}), C(=O)-alquenilo (C_{2}-C_{16}), C(=O)-alquinilo (C_{3}-C_{16}), C(=O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{16}), donde uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno y pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupo F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) y CO-O-alquenilo (C_{2}-C_{4}), que a su vez pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupo F, Cl, Br, CF_{3}, y
- R^{2}
- es como se ha definido anteriormente,
y el otro estereoisómero está
presente sin cambios como alcohol de la fórmula (IV) y, por lo
tanto, se pueden separar entre sí utilizando sus diferentes
propiedades químicas y físico-químicas (por ejemplo,
valores de R_{f} o diferencias de solubilidad en agua u otros
disolventes) (separación S), por ejemplo por una simple
cromatografía sobre gel de sílice, por extracción (por ejemplo en
heptano/metanol o en disolvente orgánico/agua) o también por una
reacción química posterior adicional, por ejemplo del alcohol, en la
que no participa el
éster,
o
- b2)
- hidrólisis enzimática de éster [=esterificación química (EQ) + hidrólisis enzimática (EH)] + separación (S)
se someten los compuestos obtenidos
de la fórmula (IV) a una separación enzimática del éster
estereoselectiva, en la que los alcoholes racémicos se convierten
inicialmente por esterificación química (EQ), por ejemplo por medio
de cloruros de ácido R^{6}-Cl o anhídridos de
ácido R^{6}-O-R^{6}, en
presencia de bases, por ejemplo trietilamina, en los ésteres
racémicos de la fórmula
(V)
en la que R^{6} y R^{2} es como
se ha definido
anteriormente,
que posteriormente, para realizar
la separación enzimática del éster (SE) estereoselectiva, se recogen
en medios acuosos, acuosos-orgánicos u orgánicos,
homogéneos o heterogéneos, y se hacen reaccionar en presencia de
una enzima en el caso de hidrólisis con agua y en el caso de
alcohólisis con un alcohol tal como, por ejemplo,
n-butanol, a una temperatura de
10-80ºC, y después de finalizar la reacción, un
estereoisómero está presente en forma del alcohol de la fórmula
(IV) y el otro está presente sin cambios en forma del éster de la
fórmula (V) y, de esta manera, pueden separarse entre sí como se ha
descrito en el punto b1),
y
los enantiómeros de la fórmula (IV)
que resultan como un alcohol se procesan adicionalmente como se
describe en el punto d),
o
- c)
- hidrólisis química (HQ)
se saponifican los enantiómeros de
la fórmula (V) que resultan en forma de un éster para dar alcoholes
químicamente enantioméricos por procedimientos conocidos
y
- d)
- alquilación (alk-R^{1})
se hacen reaccionar adicionalmente
con compuestos de fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
anillo A, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y n son cada uno como se han definido anteriormente
y
- X^{2}
- significa Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf;
en presencia de bases en un
disolvente adecuado para dar los compuestos de la fórmula (I),
y
- e)
- separación del grupo protector PG (sepPG)
si R^{2} representa un grupo
protector de OH (PG) como se ha definido anteriormente para R^{2},
se convierten los compuesto de la fórmula
(Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y PG son como se
han definido
anteriormente,
separando el grupo protector por
procedimientos conocidos tales como, por ejemplo, separando PG =
benciloximetilo o PG = bencilo por hidrogenación en Pd/C, o
separando PG = para-metoxibencilo con, por ejemplo,
DDQ
(2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona),
o separando PG = terc-butildimetilsililo, por
ejemplo con
Bu_{4}NF,
en compuestos de la fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es como se ha
definido
anteriormente,
- f)
- alquilación (alk-R^{2})
que, después, se hacen reaccionar
con compuestos de la fórmula
(III)
(III)X^{1}-R^{2}
en la que X^{1} y R^{2} son
como se ha definido
anteriormente,
en presencia de bases en un
disolvente adecuado para dar compuestos de la fórmula (I), el
producto o la forma
enantiomérica,
siendo también posible cambiar la
secuencia de las distintas etapas de reacción como se ha descrito
anteriormente en el apartado
A):
- A)
- alk-R^{2} \rightarrow EF + S/CE + EH + S [\rightarrow CH] \rightarrow alk-R^{1} [\rightarrow DetPG \rightarrow alk-R^{2}] \rightarrow producto/forma enantiomérica
a:
- B)
- alk-R^{1} \rightarrow EF + S/CE + EH + S [\rightarrow CH] \rightarrow alk-R^{2} [\rightarrow DetPG \rightarrow alk-R^{2}] \rightarrow producto/forma enantiomérica
o
- C)
- alk-PG \rightarrow EF + S/CE + EH + S \rightarrow CH \rightarrow alk-R^{2} \rightarrow DetPG \rightarrow alk-R^{1} \rightarrow producto/forma enantiomérica
o
- D)
- alk-PG \rightarrow EF + S/CE + EH + S \rightarrow alk-R^{1} \rightarrow DetPG \rightarrow alk-R^{2} \rightarrow producto/forma enantiomérica.
A continuación, en los Esquemas I a IV se
representan posibles variantes del procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
El procedimiento de acuerdo con la invención es
económico, sencillo y rápido. El procedimiento elimina completamente
el riesgo de la migración de grupos acilo, no requiere cantidades
equimolares de materiales de partida o auxiliares ópticamente puros,
no requiere ningún reactivo caro, ninguna resolución óptica por
cromatografía en fases quirales, ni cantidades desproporcionadamente
grandes de disolvente ni etapas de tratamiento de alto coste.
La pérdida de 50% que es típica para las
resoluciones ópticas puede evitarse usando los dos enantiómeros y
cambiando la secuencia de las alquilaciones. Se prefiere lo que se
conoce como método enantioconvergente (véase el Esquema IV o los
Procedimientos C y D), en donde, por ejemplo, se procede como se
indica a continuación: alquilación de
cis-1,3-ciclohexanodiol de la
fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III), seleccionando
R^{2} como un PG de tal forma que el PG pueda separarse de nuevo
de manera sencilla y selectiva en el transcurso de la síntesis
adicional, pudiendo ser PG, por lo tanto, por ejemplo bencilo, o
para-metoxibencilo o
terc-butildimetilsililo, sometiendo el compuesto
obtenido de la fórmula (IV) a una formación enzimática del éster
estereoselectiva o separación del éster (véase anteriormente) y,
después de completar la separación del alcohol que no ha reaccionado
y el éster, ambos se convierten, por separado y por rutas
diferentes, en el mismo producto ópticamente puro por reacción del
alcohol (como se ha descrito en la primera parte), por ejemplo con
un compuesto de la fórmula (VI) para dar un compuesto de la fórmula
(Ia), convirtiéndolo después por separación del grupo PG para dar
un compuesto de la fórmula (VII), y después haciéndolo reaccionar
con un compuesto de la fórmula (III), con R^{2} como se desea en
el producto, para dar un compuesto de la fórmula (I), y convirtiendo
el éster isomérico por medio de una simple hidrólisis de éster en
un compuesto de la fórmula (IV), y después haciéndolo reaccionar
con un compuesto de la fórmula (III), con R^{2} como se desea en
el producto, para dar un compuesto de la fórmula (VIII)
después convirtiéndolo por
separación del grupo PG para dar un compuesto de la fórmula
(IV)
y después haciéndolo reaccionar con
un compuesto de la fórmula (VI) para dar un compuesto de la fórmula
(I).
Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula
(III)
(III)X^{1}-R^{2}
en la
que
- X^{1}
- significa Cl, Br, I, OMs u OTs,
siendo particularmente preferido el
uso de aquellos en los
que
- X^{1}
- es Cl, Br o I.
Se prefiere un procedimiento para preparar los
compuestos de la fórmula (I)
en la que
representan:
R^{1}
con
anillo A fenilo, un
anillo heteroaromático de 5-12 miembros que puede
contener uno o más heteroátomos del grupo N, O o S, anillo
aromático de 8 a 14 miembros bicíclico/condensado, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8});
- R^{3}
- H, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo;
R^{4}, R^{5} H, F,
Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo
(C_{1}-C_{6});
- n
- 1 a 2;
- R^{2}
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno o más grupos CH_{2} de los grupos alquilo pueden estar reemplazados por O, CO, S, SO o SO_{2}, y el alquilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), tetrazol, tiazolidin-2,4-diona, indol y arilo (C_{6}-C_{10}), donde la tiazolidin-2,4-diona y el arilo, a su vez, pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o tetrazol.
Se prefiere particularmente un procedimiento
para preparar los compuestos de la fórmula (I)
en la que
representan:
R^{1}
con
anillo A
fenilo;
- R^{3}
- alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{4}, R^{5} H,
alquilo (C_{1}-C_{4}), O-alquilo
(C_{1}-C_{4});
- n
- 1
- R^{2}
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno o más grupos CH_{2} de los grupos alquilo pueden estar reemplazados por O, CO, S, SO o SO_{2}, y el alquilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), tetrazol, tiazolidin-2,4-diona, indol y arilo (C_{6}-C_{10}), donde la tiazolidin-2,4-diona y el arilo, a su vez, pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o tetrazol.
Los radicales alquilo en los sustituyentes
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden ser de cadena lineal o
ramificada.
Por un anillo heteroaromático se entienden
anillos tanto mono- como bicíclicos que tienen un máximo de 4
heteroátomos, en particular los que contienen hasta 4 átomos de
nitrógeno y/ó 1 átomo de oxígeno ó 1 átomo de azufre tal como, por
ejemplo: furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, triazol,
piridina, triazina, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno,
benzofurano, benzotriazol. Anillos aromáticos pueden ser mono- o
bicíclicos y, además, pueden estar condensados, por ejemplo,
naftilo, benzo[1,3]dioxol,
dihidrobenzo[1,4]dioxina.
Los derivados de 1,3-ciclohexano
en configuración cis, racémicos, de la fórmula (IV) y de la fórmula
(VII) se preparan por monoalquilación de
cis-ciclohexanodiol (compuesto de la fórmula II),
pero también pueden prepararse abriendo de forma reductora los
acetales apropiados (R. Hunter et al., J. Org. Chem.
1993, 85, 6756) y también por la denominada formación de
éter reductora a partir de éteres de sililo y aldehídos o cetonas
(J.S. Bajwa, X. Jiang, J. Slade, K. Prasad, O. Repic, T. J.
Blacklock, Tetrahedron Lett. 2002, 43,
6709-6713).
Los reactivos alquilantes de la fórmula III se
pueden obtener en el mercado o pueden prepararse por métodos
descritos en la bibliografía, por ejemplo por halogenación de
cadenas laterales de radicales libres (véase la revisión
bibliográfica de R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations,
p. 313, 1989 VCH Publishers, Inc.) o a partir de los alcoholes o
derivados que se pueden preparar a partir de los mismos (véase la
revisión bibliográfica de R.C. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, p. 353-363, 1989 VCH Publishers,
Inc.).
También se conoce (véase J. Chem. Soc.
1925, 127, 2275-2297; J. Chem.
Soc. 1922, 121, 2202-2215) la
preparación de diversos bromuros de
2-bromometilbenzoílo por bromación de radicales
libres, que después pueden convertirse por medio de una reacción
adicional con alcoholes en los ésteres bromometilbenzoicos que
pertenecen al grupo de reactivos alquilantes de la fórmula III.
Los reactivos alquilantes de la fórmula (VI) o
los alcoholes X^{2} = OH que pueden servir como precursores se
pueden obtener en el mercado o pueden prepararse por métodos
descritos en la bibliografía [a). The Chemistry of Heterocyclic
Compounds (Ed.: A. Weissberger, E.C. Taylor): Oxazoles (Ed.: I.J.
Turchi); b) Methoden der Organischen Chemie,
Houben-Weyl, 4ª edición, Hetarene III, subvolumen 1;
c) I. Simit, E. Chindris, Arch. Pharm. 1971,
304, 425; d) Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana, Chem. Pharm.
Bull. 1971, 19(10),
2050-2057].
Los agentes alquilantes de las fórmulas III y VI
se hacen reaccionar con 1,3-ciclohexanodiol o
derivados de 1,3-ciclohexanodiol en presencia de
bases. Son bases adecuadas, por ejemplo, hidróxidos tales como KOH,
carbonatos tales como Cs_{2}CO_{3}, alcoholatos tales como
KotBu, así como compuestos tales como LDA, BuLi, LiHMDS, KH, NaH y
NaHMDS. Son disolventes adecuados, por ejemplo, THF, MTBE, DME, NMP,
DMF y clorobenceno.
Para la separación en racematos de los
alcoholes, éstos se recogen en disolventes orgánicos tales como, por
ejemplo dimetoxietano (DME), metil terc-butil éter
(MTBE), éter diisopropílico (DIPE), THF, n-hexano,
ciclohexano, tolueno, clorobenceno, acetona, dimetilformamida
(DMF), diclorometano, 1,2-dicloroetano y
terc-butanol, donadores de acilo tales como acetato
de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo,
2H,2H-perfluorodecanoato de
2,2,2-trifluoroetilo, acetato de etoxivinilo,
acetato de p-nitro o p-clorofenilo,
ésteres de oxima, anhídrido acético, anhídrido de ácido propiónico,
anhídrido de ácido succínico, anhídrido de ácido glutárico,
anhídrido de ácido isovalérico, butirato de
2,2,2-tricloroetilo,
2H,2H-perfluorodecanoato de
2,2,2-trifluoroetilo y la mezcla de reacción se
combina posteriormente con una enzima adecuada y se agita a una
temperatura de -20 a 80ºC. La proporción de codisolvente en la
solución preferiblemente es de 10-90%, pero
eventualmente también es ventajoso realizar la reacción enzimática
en un donador de acilo puro, por ejemplo, acetato de vinilo, sin
codisolvente.
Para la separación en racematos de los derivados
de éster, por ejemplo, acetil-, propionil-, butiril- o glutaril-,
se someten en un medio acuoso, acuoso-orgánico u
orgánico, homogéneo o heterogéneo, en presencia de una enzima
adecuada, a hidrólisis o alcoholisis estereoselectiva (por ejemplo,
con n-butanol) a una temperatura de
10-80ºC, opcionalmente en presencia de
codisolventes (véase anteriormente) y de un tampón, conteniendo
preferiblemente la mezcla de reacción 2-50% en peso
de éster.
La preparación de los derivados de éster
mencionados anteriormente puede efectuarse por métodos conocidos
por la bibliografía, por ejemplo por reacción del alcohol con
cloruros de ácido tal como cloruro de acetilo, o anhídridos tal
como anhídrido acético, en presencia de una amina tal como, por
ejemplo, trietilamina o piridina (véase la revisión bibliográfica
de R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, p. 978, 1989
VCH Publishers, Inc.).
Cuando la reacción ha terminado, los productos o
los enantiómeros pueden separarse de una forma sencilla, por
ejemplo por extracción por métodos conocidos por la bibliografía [a)
T. Yamano, F. Kikumoto, S. Yamamoto, K. Miwa, M. Kawada, T. Ito, T.
Ikemoto, K. Tomimatsu, Y. Mizuno, Chem. Lett. 2000,
448; b) B. Hungerhoff, H. Sonnenschein, F. Theil, J. Org.
Chem. 2002, 67, 1781] o empleando métodos
cromatográficos.
Otro método consiste en, después de completarse
la reacción enzimática, aumentar claramente la solubilidad en agua
del alcohol restante por derivatización, por ejemplo por acilación
con anhídridos cíclicos tal como, por ejemplo, con anhídrido de
ácido glutárico, o por conversión en un éster de colina [a) H. Kunz,
M. Buchholz, Chem. Ber., 1979, 112, 2145; b)
M. Schelhaas, S. Glomsda, M. Hänsler, H.D. Jakubke, H. Waldmann,
Angew. Chem. 1996, 108, 82] y de esta forma
conseguir una separación de los ésteres insolubles en agua o poco
solubles en agua por extracción. Después de la separación, la
derivatización de los alcoholes puede invertirse por hidrólisis
química o enzimáti-
ca.
ca.
Una posibilidad particularmente interesante para
separar los enantiómeros consiste, en el caso de la acilación
enzimática, en seleccionar el donador de acilo de tal forma que el
enantiómero acilado sea claramente más soluble en agua que el
alcohol sin convertir. Son donadores de acilo adecuados, por
ejemplo, anhídridos cíclicos tales como anhídrido de ácido
succínico. Después de completarse la acilación enzimática, el
producto de acilación porta un grupo carboxilo libre que permite
una separación rápida del producto por extracción acuosa en
condiciones básicas, por ejemplo con una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}.
En la separación en racematos enzimática por
separación del éster, se parte, preferiblemente, de manera que se
mezcla un éster de la fórmula (I), por ejemplo en la que R^{1} =
COCH_{3}, COCH_{2}CH_{3} o COCH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH en
una solución acuosa o alcohólica, con una esterasa o lipasa y se
agita. Puede ser ventajoso tamponar la solución mencionada, por
ejemplo con tampón fosfato o TRIS [=
tris-(hidroximetil)-metilamina]. El aditivo puede
ser, por ejemplo, 0,01-1,0 molar. Un intervalo
tamponante favorable es pH 5-10.
Como enzimas se emplean preferiblemente
hidrolasas de hígados de mamíferos, por ejemplo lipasa de páncreas
porcino (Fluka), o de microorganismos, por ejemplo lipasa B de
Candida antarctica (Roche Diagnostics), lipasa OF de Candida rugosa
(Meito Sangyo), lipasa SL de Pseudomonas cepacia (Meito Sangyo),
lipasa L-10 de Alcaligenes spec. (Roche
Diagnostics) y lipasa QL de Alcaligenes spec. (Meito Sangyo). Cuando
los ésteres usados son derivados de ácido glutárico tales como, por
ejemplo, glutarato de mono-(3-benciloxiciclohexilo),
puede ser ventajoso usar en lugar de las lipasas mencionadas
anteriormente, glutaril-7-ACA
acilasa (Roche Diagnostics).
Se prefiere particularmente el uso de la lipasa
B de Candida antarctica (Roche Diagnostics), y puede ser ventajoso
el uso de la enzima libre o de una forma inmovilizada de la enzima,
por ejemplo uno de los tres productos que están disponibles en el
mercado actualmente.
Cada una de las enzimas mencionadas
anteriormente puede usarse en forma libre o inmovilizada
(Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin,
1988). La cantidad de enzima se selecciona libremente dependiendo
de la velocidad de la reacción o del tiempo de reacción deseado y
del tipo de enzima (por ejemplo, libre o inmovilizada) y puede
determinarse fácilmente por experimentos preliminares sencillos. La
enzima puede recuperarse por liofilización. La separación (y la
reutilización posterior opcional) de la enzima puede facilitarse
por inmovilización.
Mediante el control adecuado de la reacción
siempre se consigue una obtención de al menos un enantiómero en
forma ópticamente pura. Cuando se desea un éster ópticamente puro,
la conversión en el caso de una formación enzimática de éster debe
ser menor de (o igual a) 50% o, en el caso de una hidrólisis
enzimática o alcoholisis, mayor de (o igual a) 50%. Cuando se desea
un alcohol ópticamente puro, la conversión en el caso de la
formación de éster catalizada por enzimas debe ser mayor de (o
igual a) 50% o, en el caso de hidrólisis o alcoholisis, menor de (o
igual a) 50%.
La conversión de la reacción enzimática se
determinó por HPLC directamente a partir de la mezcla de reacción o
por cálculo a partir de las purezas ópticas de los productos de
reacción (éster y ácido), que se determinaron de forma similar
directamente a partir de la mezcla de reacción por HPLC sobre una
fase quiral.
Los siguientes ejemplos deben explicar más
detalladamente la presente invención.
Todos los productos aislados y las mezclas de
productos brutos se identificaron por ^{1}H RMN y espectros de
masas o por HPLC.
La pureza óptica de los ésteres y alcoholes se
determinó por HPLC, por ejemplo en Chiralpak AD 250 x 4,6 (Daicel)
o Chiracel OD 250 x 4,6.
Esquema
1a
Ejemplo
1
Se disolvieron 500 g (4,3 mol) de
cis-1,3-ciclohexanodiol en 5 L de
NMP y se mezcló con 336 g (3,0 mol) de terc-butilato
potásico (KOtBu). La temperatura interna se elevó a 28ºC. Se agitó
durante 30 min, después se enfrió a -5ºC y se mezcló gota a gota
con 370 g (aprox. al 94%, aprox. 1,4 mol) de éster metílico de ácido
2-bromometil-6-metilbenzoico
que puede prepararse, por ejemplo, por metanolisis de bromuro de
2-bromometil-6-metil-benzoílo
o por bromación de éster metílico de ácido
2,6-dimetilbenzoico. Se agitó durante 30 min y
después se diluyó con 5 L de agua. Después de lavar tres veces con
3 L de n-heptano cada vez y de desechar las
soluciones de n-heptano, la fase acuosa restante se
extrajo cuatro veces con 2,5 L de MTBE cada vez. Las fases de MTBE
combinadas se lavaron una vez con 5 L de agua, se secaron con
Na_{2}SO_{4} y posteriormente se concentraron por evaporación a
presión reducida. Se obtuvieron 234 g del compuesto deseado en forma
de un aceite amarillento, que se usó en la siguiente reacción (por
ejemplo una separación en racematos) sin purificación adicional;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta = 1,27 (m, 1H),
1,45 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (m,
1H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,58
(dd, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,27 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 490 g del éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxiciclohexiloximetil)-6-metilbenzoico
racémico bruto (véase el Ejemplo 1) en 3,1 L de cloruro de metileno
y 850 mL de acetato de vinilo, se mezcló con 18 g de Novozym 435 y
se agitó a 21-24ºC. Después de 28 h, se añadieron
otros 2 g de Novozym 435. Después de un total de 44 h, la reacción
se terminó mediante la retirada por filtración de la enzima y el
filtrado se concentró por evaporación a presión reducida para
obtener 540 g. La cromatografía del residuo en aprox. 6 kg de gel
de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:1) dio 184 g
de éster metílico de ácido
(1R,3S)-2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico;
>98% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
ml/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta = 1,27 (m, 1H),
1,45 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (m,
1H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,72 (m,1H), 3,91 (s, 3H), 4,58
(dd, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), y 239 g del
(1S,3R)-acetato (93% ee, HPLC en Chiralcel OD/20 250
x 4,6, 1/mL/min heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 150,0 g (0,63 mol) de
4-clorometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol
en 2,7 L de THF y la solución se mezcló con 106 g (0,71 mol) de
NaI. Se agitó durante 4 h y se dejó en reposo durante una noche, las
sales se retiraron por filtración con succión y el filtrado se
concentró en vacío. Después de aprox. 1-2 horas, el
yoduro deseado se solidificó, rendimiento: 216 g, p.f.
58-59ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta = 2,30 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,97 (dd, 1H),
7,34 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 184 g (0,66 mol) de éster
metílico de ácido
(1R,3R)-2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico
(véase el Ejemplo 2) en 2,2 L de t-BuOMe. Se
añadieron 88,0 g (aprox. 55%, 1,8 mmol) de NaH y la mezcla se agitó
a 20-22ºC durante 45 minutos. Se añadieron 282 g
(83,8 mmol) de
4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol
(véase el Ejemplo 3), se agitó a 22ºC durante 8 horas y se dejó en
reposo durante una noche. Se agitó durante 4 horas más y después,
con refrigeración, se añadieron cuidadosamente 200 mL de agua y
después 1,5 L más. La fase orgánica se retiró, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron
383 g de producto bruto, el cual se cromatografió en aprox. 6 kg de
gel de sílice (diclorometano/acetona 19:1), rendimiento: 199 g de
un aceite amarillento; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta = 1,15-1,32 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 2,00
(m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (m, 1H),
3,27 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,48 (s,
2H), 4,60 (s, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,12-7,35 (m, 4H),
7,53 (s, 1H), 7,58 (d, 1H).
Se disolvieron 199 g (0,41 mol) de éster
metílico de ácido
(1R,3S)-2-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-1-oximetil}-6-metil-benzoico
(véase el Ejemplo 4) en 2 L de etanol. Se añadieron 250 mL de NaOH
al 33% y se calentó a reflujo durante 15 horas. El etanol se retiró
por destilación en vacío y el residuo se disolvió en aprox. 2 L de
agua y se lavó cuatro veces con 500 mL de MTB éter cada vez. La
fase acuosa se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico
concentrado, con refrigeración, y el producto oleoso precipitado se
extrajo usando 1,5 L de acetato de etilo. La solución en acetato de
etilo se secó y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en 1,2
L de DIPE a aprox. 40ºC. La cristalización y el secado en vacío a
60ºC produjeron 132,5 g del ácido carboxílico deseado; p.f.
103-105ºC; >98% ee (HPLC en Chiralpak
AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN
90:7:1 + TFA al 0,1%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta = 1,14-1,38 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,93 (m,
2H), 2,41 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,86
(s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,68 (dd, 2H), 6,98 (dd, 1H),
7,17-7,36 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,61 (d, 1H).
Se disolvieron 6,0 g de
4-clorometil-2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol
en 120 mL de THF y se mezcló con 4,18 g (27,9 mmol) de NaI. Se
agitó durante 3,5 h, se añadieron 1,5 g más de NaI y se calentó a
35ºC. Después de 30 minutos, las sales se retiraron por filtración
con succión y el filtrado se concentró en vacío; rendimiento: 10,1
g, p.f. 104-105ºC; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta = 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,34 (s, 2H),
7,24 (d, 2H), 7,88 (d, 2H).
Se disolvieron 36,0 g (0,129 mol) de éster
metílico de ácido
(1R,3S)-2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico
(véase el Ejemplo 2) en 430 mL de tBuOMe. Se añadieron 17,2 g
(aprox. 55%, 0,35 mol) de NaH y se agitó a 23ºC durante 30 minutos.
Se añadieron 55,1 g (0,166 mol) de
4-yodometil-2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol
(Ejemplo 6). Después de agitar durante 6 horas y de dejar en reposo
durante 2 días, se añadieron 400 mL de agua y la fase orgánica se
retiró. Después del secado (Na_{2}SO_{4}) y de la concentración,
el producto bruto (75 g) se cromatografió en gel de sílice (aprox.
1 kg) (diclorometano/acetona 19:1), rendimiento: 42 g del derivado
de 1,3-ciclohexanodiol dialquilado en forma de un
aceite amarillento; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta = 1,16-1,31 (m, 4H), 1,80 (m, 1H),
1,97-2,1 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,40
(s, 3H), 2,52 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),
4,47 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,20-7,28
(m, 4H), 7,88 (d, 1H).
Se disolvieron 42,0 g (0,09 mol) de éster
metílico de ácido
(1R,3S)-2-{3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-1-oximetil}-6-metil-benzoico
(véase el Ejemplo 7) en 420 mL de etanol. Se añadieron 45 mL de
NaOH al 33% y la mezcla se calentó a reflujo durante aprox. 20
horas. El etanol se retiró por destilación en vacío, el residuo se
disolvió en 500 mL de agua y la solución se lavó cuatro veces con
100 mL de MTB éter cada vez. La fase acuosa se acidificó (pH 1)
usando ácido clorhídrico concentrado, con refrigeración y el
producto oleoso precipitado se extrajo usando acetato de etilo. La
solución de acetato de etilo se secó y se concentró en vacío. El
residuo se disolvió en 250 mL de DIPE con calentamiento. Después de
la refrigeración se inició la cristalización. Cuando la
cristalización había terminado y después del secado en vacío a
60ºC, se obtuvieron 28,4 g del ácido carboxílico deseado; p.f.
117-119ºC; >98% ee (HPLC en Chiralpak
AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN
90:7:1 + TFA al 0,1%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta = 1,14-1,36 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,91 (m,
2H), 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,40
(m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,68 (dd, 2H), 7,17-7,30 (m,
5H), 7,91 (d, 2H).
Ejemplo
9
Se disolvieron 6,0 g de
4-clorometil-2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol
en 120 mL de THF y se mezcló con 4,5 g (30 mmol) de NaI. Se agitó
durante 5 h y después se dejó en reposo durante una noche. La
retirada del sólido y la concentración del filtrado en vacío dieron
10,2 g del yoduro deseado; p.f. \sim32ºC;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,30 (s, 3H),
2,40 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,77 (d,
1H), 7,83 (d, 1H).
Se disolvieron 36,0 g (0,129 mmol) de éster
metílico de ácido
(1R,3S)-2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico
(véase el Ejemplo 2) en 430 mL de tBuOMe. Se añadieron 17,19 g
(aprox. 55%, 0,35 mol) de NaH y la mezcla se agitó a
20-22ºC durante 30 minutos. Se añadieron 55,1 g
(0,166 mol) de
4-yodometil-2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol
(véase el Ejemplo 9). Después de agitar durante 6 horas y de dejar
en reposo durante 2 días, se añadieron 400 mL de agua, con
refrigeración y la fase orgánica se retiró. Después del secado
(Na_{2}SO_{4}) y de la concentración, el producto bruto (75 g)
se cromatografió en gel de sílice (1,2 kg) (diclorometano/acetona
19:1), rendimiento: 49 g de éster metílico de ácido
(1R,3S)-2-{3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil-1-oximetil}-6-metil-benzoico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta =
1,13-1,31 (m, 4H), 1,80 (m, 1H),
1,97-2,1 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,41
(s, 3H), 2,52 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),
4,48 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,12-7,33 (m, 4H), 7,78
(d, 1H), 7,84 (s, 1H).
Se disolvieron 49,0 g (0,09 mol) de éster
metílico de ácido
(1R,3S)-2-{3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-1-oximetil}-6-metil-benzoico
(véase el Ejemplo 10) en 500 mL de etanol. Se añadieron 50 mL de
NaOH al 33% y la mezcla se calentó a reflujo durante aprox. 14
horas. El etanol se retiró por disolución en vacío, el residuo se
disolvió en 500 mL de agua y la solución se lavó tres veces con 150
mL de MTB éter cada vez. La fase acuosa se acidificó (pH 1) usando
ácido clorhídrico concentrado con refrigeración y el producto oleoso
se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se
secó y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en 250 mL de
DIPE con calentamiento. Después de la refrigeración comenzó la
cristalización. Cuando la cristalización había terminado y después
del secado en vacío a 60ºC, se obtuvieron 29,9 g del ácido
carboxílico deseado; p.f. 109-111ºC; >98% ee
(HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 90:7:1 + TFA al 0,1%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta =
1,14-1,36 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 2,40
(s, 2 x 3H), 2,45 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 4,53 (s,
2H), 4,68 (dd, 2H), 7,17-7,34 (m, 5H), 7,81 (d, 1H),
7,85 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IIa
Se disolvieron 24,9 g del
cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexan-1-ol
racémico (preparado por alquilación de
cis-1,3-ciclohexanodiol con
4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol)
en 100 mL de acetato de vinilo, se mezclaron con 1,0 g de Chirazyme
L-2, lyo., y se agitó a 20-23ºC.
Después de aproximadamente 30 minutos, la enzima se retiró por
filtración y la solución se concentró en vacío, producto bruto: 25,8
g. Después de la cromatografía en gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo
10:1-0:1), se obtuvieron 13,7 g de
(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexan-1-ol
y 11,3 g del compuesto (1R,3S)-acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 11,2 g del
(1R,3S)-acetato del Ejemplo 12 en aprox. 100 mL de
MeOH, se mezcló con 0,5 mL de NaOMe (30%) y se agitó a
20-23ºC. Después de 3,5 h, se neutralizó con ácido
acético concentrado, se recogió con acetato de etilo, se lavó con
NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío.
Después de la filtración a través de gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo
10:1-0:1), se obtuvieron 8,8 g de
(1R,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexan-1-ol
que tenía 92% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6;
1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 90:7:1 + TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
1,4 g (4,4 mmol) de
(1R,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexanol
(véase el Ejemplo 13) se recogieron en 15 mL de tBuOMe, se mezcló a
24-27ºC con 1,20 g (10,7 mmol) de KOtBu y se agitó
durante aprox. 30 minutos. Se enfrió a 0-5ºC, se
añadieron gota a gota 1,89 g (aprox. al 94%, aprox. 7,4 mmol) de
éster metílico de ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico
y se agitó a 0-5ºC durante un tiempo inicial de 30
minutos. Sin refrigeración adicional, la mezcla de reacción tenía
una temperatura de aprox. 20ºC después de 1,5 horas. Después de
agitar durante una noche y de añadir aprox. 200 mg de KOtBu, la
reacción se completó después de agitar a 22ºC durante una hora más.
La retirada del disolvente por destilación en vacío, el reparto del
residuo entre agua y tBuOMe y el secado del producto que contenía
la fase orgánica dio como resultado, después de la concentración en
vacío, 1,6 g de éster metílico de ácido
(1R,3S)-2-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-1-oximetil}-6-metil-benzoico
en forma de un aceite amarillento; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta = 1,15-1,32 (m, 4H), 1,81 (m,
1H), 2,00 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,51
(m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H),
4,48 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,12-7,35
(m, 4H), 7,53-7,60 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
(1S,3R)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metoxi]-ciclohexan-1-ol
del Ejemplo 12, la alquilación de una forma similar a la del
Ejemplo 14 dio éster metílico de ácido
(1S,3R)-2-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]ciclohexil-1-oximetil}-6-metil-benzoico;
los datos de ^{1}H-RMN coinciden con los del
Ejemplo 14.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
30 mg de
cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
racémico se recogieron en aproximadamente 3 mL de diclorometano, se
mezcló con 60 mg de acetato de p-nitrofenilo y se
agitó a 20-23ºC con 10 mg de Novozyme 435. Después
de 70 h, la enzima inmovilizada se retiró por filtración. La
determinación de la pureza óptica directamente de la mezcla de
reacción que se había concentrado por evaporación dio >95% ee
(HPLC en Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min, acetonitrilo) para
(1S,3R)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
y 95% ee para el (1R,3S)-acetato (HPLC en Chiralpak
AD 250 x 4,6; 1 mL/min, acetonitrilo). Para aislar
(1S,3R)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol,
la mezcla bruta se cromatografió en gel de sílice
(EE/n-heptano); rendimiento 12 mg, 95% ee.
Partiendo de
(1S,3R)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
del Ejemplo 16, la alquilación con éster metílico de ácido
2-bromometil-6-metilbenzoico
da éster metílico de ácido
(1S,3R)-2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]-ciclohexil-1-oximetil}-6-metil-benzoico
(véase el Ejemplo 35).
donde R^{4} =
p-Me-, R^{5} = H y R^{3} =
Me)
Se disolvieron 16,3 g del
3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
en 100 mL de acetato de vinilo, se mezclaron con 1,9 g de Chirazyme
L-2, lyo. y se agitaron a 20-23ºC.
Después de aproximadamente 30 minutos, la enzima se retiró por
filtración y la solución se concentró en vacío, producto bruto: 16,6
g. Después de la cromatografía en gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo
10:1-0,1), se obtienen 8,6 g de
(1S,3R)-3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
y 6,8 g del (1R, 3S)-acetato.
Se disolvieron 6,8 g del compuesto
(1R,3S)-acetilo del Ejemplo 18 en aprox. 65 mL de
MeOH, se mezclaron con 0,32 mL de NaOMe (al 30%) y se agitaron a
20-23ºC. Después de 4 h, se neutralizó con ácido
acético, se concentró en vacío, se recogió con acetato de etilo, se
lavó con NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en
vacío. Después de la filtración a través de gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo
10:1-0:1), se obtienen 8,8 g del
(1R,3S)-3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
deseado con 95% ee (HPLC en Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 90:7:1 + TFA al 0,1%).
Se disolvieron 2,0 g de
cis-3-[2-fenil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
racémico en 50 mL de acetato de vinilo, se mezclaron con 0,1 g de
Chirazyme L-2, lyo., y se agitaron a
20-23ºC. Después de aproximadamente 5 h, la enzima
se retiró por filtración y la solución se concentró en vacío.
Después de la cromatografía en gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo
2:1-1:2), se obtuvieron 1,0 g de
(1S,3R)-3-[2-fenil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
en forma de un sólido amarillo brillante y 0,96 g del compuesto
(1R,3S) acetilado en forma de un aceite
incoloro.
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,96 g del compuesto
(1R,3S)-acetilo del Ejemplo 20 en aprox.
5-10 mL de MeOH, se mezclaron con 0,1 mL de NaOMe
(al 30%) y se agitaron a 20-23ºC. Después de 3 h, se
neutralizó con ácido acético y se concentró en vacío, se recogió
con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Después de la
filtración a través de gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo
10:1-0:1), se obtuvieron 0,84 g del
(1R,3S)-3-[2-fenil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
deseado que tenía 95% ee (HPLC en Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,0 g del
cis-3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metoxi]-ciclohexan-1-ol
racémico en 50 mL de acetato de vinilo, se mezclaron con 0,1 g de
Chirazyme L-2, lyo., y se agitaron a
20-23ºC. Después de aproximadamente 5 h, la enzima
se retiró por filtración y la solución se concentró en vacío.
Después de la cromatografía en gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo 2:1-1:2)
se obtuvieron 1,16 g de
(1S,3R)-3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexano-1-ol
y 0,79 g del (1R, 3S)-acetato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,79 g de acetato del Ejemplo 22
en aprox. 5-10 mL de MeOH, se mezclaron con 0,1 mL
de NaOMe (al 30%) y se agitaron a 20-23ºC. Después
de 3 h, se neutralizó con ácido acético diluido y se concentró en
vacío, se recogió con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3}
saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. Después de
la filtración a través de gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo
10:1-0:1), se obtuvieron 0,84 g de
(1R,3S)-3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
en forma de un aceite amarillo que tenía 92% ee (HPLC en Chiralpak
AD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 90:7:1 + TFA al
0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,70 g de
cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
racémico en 50 mL de acetato de vinilo, se mezclaron con 0,1 g de
Chirazyme L-2, lyo. y se agitaron a
20-23ºC. Después de aproximadamente 1,5 h, la
enzima se retiró por filtración y la solución se concentró en vacío.
Después de la cromatografía en gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo
5:1-1:1), se obtuvieron 1,0 g de
(1S,3R)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metoxi]-ciclohexan-1-ol
y 0,75 g del (1R,3S)-acetato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,75 g del acetato del Ejemplo 24
en aprox. 30 mL de MeOH, se mezclaron con 0,2 mL de NaOMe (al 30%)
y se agitaron a 20-23ºC. Después de 1 h, se
neutralizó con ácido acético diluido y se concentró en vacío, se
recogió con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, rendimiento: 0,59 g de
(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
en forma de un sólido blanco que tenía 94% ee (HPLC en Chiralpak
OD/19 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 110:2:1 + TFA
al
0,05%).
0,05%).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IIb
\vskip1.000000\baselineskip
Aprox. 10 mg de éster
3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico
de ácido acético (preparado por reacción de
3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
con anhídrido de ácido acético, de una forma similar a la síntesis
de éster mono-(3-benciloxiciclohexílico) de ácido
glutárico, véase el Ejemplo 39) se recogieron en 2 mL de tampón
fosfato (0,1 M, pH = 7,0) y 2 mL de DME y se agitó con aprox. 5 mg
de Chirazyme L-2, lyo., a 20-23ºC
durante aprox. 20-24 h. La mezcla de reacción se
extrajo con diclorometano. La fase orgánica se mezcló con tolueno y
se concentró por evaporación en vacío. La determinación de la pureza
óptica para
(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexan-1-ol
dio 99,4% ee (HPLC en Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min,
acetonitrilo) y 98,9% ee para el (1S,3R)-acetato
(HPLC en Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN
110:5:1 + TFA al 0,1%).
Esquema
IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 150,0 g (1,29 mol) de
cis-1,3-ciclohexanodiol en 1,5 L de
NMP, se mezcló con 111,6 g (0,99 mol) de terc-butilato
potásico (KOtBu) y se agitó a 25-27ºC. Después de
aproximadamente 30 minutos, se enfrió a 0ºC y se mezcló gota a gota
con 78,1 g (0,46 mol) de bromuro de bencilo. Se agitó a aprox. 0ºC
durante 15 minutos y después se añadieron 1,5 L de agua. Después de
lavar tres veces con 700 mL de n-heptano y de
desechar las soluciones de n-heptano, la solución
acuosa se extrajo cuatro veces con 500 mL de MTBE. Las fases de
MTBE combinadas se lavaron dos veces con 1 L de agua cada vez, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y, a continuación, se concentraron por
evaporación a presión reducida. Se obtuvieron 48,0 g del compuesto
deseado en forma de un aceite amarillo claro;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta = 1,29 (m, 1H),
1,43-1,93 (m, 6H), 2,06 (m, 1H), 2,55 (s (a), 1H),
3,56 (m, 1H), 3,74 (a, 1H), 4,55 (dd, 2H), 7,25-7,36
(m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 20,3 g de
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
en 35 mL de acetato de vinilo y 125 mL de cloruro de metileno, se
mezclaron con 2,0 g de Novozym 435 y se agitaron a
20-23ºC durante 6 h. Después de dejar en reposo
durante una noche, la enzima se retiró por filtración. Se extrajo
una muestra y se concentró por evaporación en vacío. El exceso
enantiomérico de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue >99% (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el exceso
enantiomérico del (1R,3S)-acetato fue 78% (HPLC en
Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN
100:1:0,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 100,0 g de
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
en 170 mL de acetato de vinilo y 630 mL de cloruro de metileno, se
mezclaron con 5,0 g de Novozym 435 y se agitaron a
20-23ºC durante 26 h. La enzima se retiró por
filtración, se extrajo una muestra y se concentró por evaporación en
vacío. El exceso enantiomérico de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue >99% (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el exceso
enantiomérico del (1R,3S)-acetato fue 90% (HPLC en
Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN
100:1:0,5).
Se agitaron 1,9 g de la mezcla acetato/alcohol
bruta de la acetilación enzimática estereoselectiva de
3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
(del Ejemplo 29) con 2 g de piridina-SO_{3} a
20-22ºC en 10 mL de piridina y 2 mL de DMF. Después
de 4 h, la reacción del bencilciclohexanol para dar la sal de
piridina del éster sulfúrico fue virtualmente cuantitativa. La
mezcla de reacción se diluyó con 40 mL de agua y se extrajo dos
veces con aprox. 20 mL de MTBE. Las fases de MTBE contienen
cuantitativamente el (1R,3S)-acetato sin cambiar. La
fase acuosa restante, sin acetato, se concentró por evaporación en
vacío. El residuo se mezcló con MTBE y el producto de sulfatación se
solidificó; rendimiento:
2,7 g.
2,7 g.
Se agitaron 2,7 g de sal de piridina del éster
de ácido sulfúrico de
(1S,3R)-bencilciclohexan-1-ol
a 55ºC en 45 mL de THF, 4 mL de agua y 1 mL de ácido sulfúrico
concentrado durante 2 h. Se diluyó con 40 mL de agua, se añadieron
aprox. 10 mL de MTBE, las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo una vez con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron por evaporación; rendimiento:
640 mg de un aceite amarillo brillante. Los datos de RMN coinciden
con los datos citados en el Ejemplo 16; la verificación de la
pureza óptica dio >99% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
10 g de la mezcla acetato/alcohol bruta del
Ejemplo 29 se recogieron en aprox. 90 mL de metanol y aprox. 70 mL
de agua y la solución se lavó tres veces con 50 mL de
n-heptano cada vez. Las fases de heptano combinadas
(que contienen predominantemente el acetato) se extraen con 50 mL de
metanol/agua 1:1. Las fases acuosas combinadas se lavaron de nuevo
con n-heptano. Después de la concentración de la
fase acuosa, se obtuvieron 3,6 g del
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
deseado y la concentración de las fases de heptano combinadas dio
5,5 g del (1R,3S)-acetato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 4,0 g (18,9 mmol) de
4-clorometil-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol
en 80 mL de THF y se mezclaron con 3,18 g (21,2 mmol) de NaI. Se
agitó a 20-23ºC durante 3 h y a 50ºC durante
aproximadamente 12 h, las sales se retiraron por filtración con
succión y el filtrado se concentró en vacío, rendimiento: 6,1 g. El
producto se cristalizó; p.f. 100-102ºC;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 4,34 (s, 2H),
6,97 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,03 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,0 g (9,7 mmol) de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
en 35 mL de tBuOMe. Se añadieron 1,3 g (aprox. 55%, 43,7 mmol) de
NaH y se agitó a 22ºC durante 60 minutos. Se añadieron 3,9 g (12,9
mmol) de
4-yodometil-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol
(Ejemplo 32) y se agitaron a 22-23ºC durante
aproximadamente 3 horas. Después de dejar en reposo durante una
noche, se agitó a 22-23ºC durante 11 h más. Se
añadió agua (aprox. 30 mL) con refrigeración y la fase orgánica se
retiró. El secado (Na_{2}SO_{4}), la concentración (rendimiento
bruto: 4,5 g) y la cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/acetona 19:1) dieron 2,4 g del derivado de
1,3-ciclohexanodiol dialquilado, ópticamente puro y
en configuración cis deseado en forma de un sólido blanco; p.f.
61-62ºC, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta = 1,11-1,39 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 2,07 (m,
2H), 2,55 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,13
(m, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 8,02 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,4 g de
(1S,3R)-4-(3-benciloxi-ciclohexil-1-oximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol
en aprox. 40 mL de metanol, se mezclaron con una pizca de Pd/C
(10%, acuoso al 50%) y se hidrogenó a 20-23ºC a
presión atmosférica durante aprox. 8 horas. La retirada por
filtración del catalizador y la concentración de la solución
restante dio 1,8 g del derivado de
1,3-ciclohexanodiol monoalquilado en configuración
cis deseado en forma de un aceite que se cristalizó cuando se
añadió DIPE; rendimiento 1,6 g; p.f. 81-82ºC;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta =
1,25-2,14 (m, 9H), 3,63 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,55
(dd, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,02 (m, 2H); MS (DCI): 292,3
(100%).
\vskip1.000000\baselineskip
0,8 g (2,75 mmol) de
(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol
(del Ejemplo 34) se recogieron en 10 mL de tBuOMe, se mezclaron con
0,78 g (6,95 mmol) de KOtBu y se agitaron a 22-27ºC
durante aprox. 30 minutos. Se enfrió a 0-5ºC, se
añadieron gota a gota 1,24 g (aprox. al 94%, aprox. 4,8 mmol) de
éster metílico de ácido
2-bromometil-6-metilbenzoico,
se agitó inicialmente a 3ºC durante 2 horas y a 20ºC durante una
hora más. Se deja en agitación durante una noche a
18-21ºC y después el disolvente se retira por
destilación. El residuo se reparte entre agua y tBuOMe. La fase
orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra en vacío;
rendimiento: 1,04 g de éster metílico de ácido
(1R,3S)-2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil-1-oximetil}-6-metil-benzoico
en forma de un aceite amarillento; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta = 1,15-1,32 (m, 4H), 1,82
(m,1H), 1,98-2,1 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,50 (m,
1H), 3,27 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,60
(s, 2H), 7,11-7,30 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 8,02 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 4,6 g (22,3 mmol) de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
en 70 mL de clorobenceno. Se añadieron 6,6 g (58,8 mmol) de KOtBu,
se agitó a 22ºC durante 30 minutos y después se añadieron 10,3 g
(31,3 mmol) de
4-yodometil-2-(3-metoxi-fenil)-5-metiloxazol.
La temperatura se elevó a 35ºC. La reacción se enfrió ligeramente y
se agitó a 22-23ºC durante 2 horas más. Después de
que el clorobenceno se hubiera retirado por destilación en vacío,
el residuo se repartió entre tBuOMe y agua. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío; rendimiento bruto: 10,6
g. La sustancia se usó en la siguiente reacción (hidrogenación,
véase el Ejemplo 37) sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,5 g
(1S,3R)-4-(3-benciloxi-ciclohexil-1-oximetil)-2-(3-metoxi-fenil)oxazol
en aprox. 120 mL de metanol, se mezcló con 2 g de Pd/C (al 10%,
acuoso al 50%) y se hidrogenó a 20-23ºC a presión
atmosférica durante una noche. La retirada por filtración del
catalizador y la concentración de la solución restante, el reparto
entre MTB éter y agua y el secado de la fase orgánica dieron 6,4 g
del derivado de 1,3-ciclohexanodiol monoalquilado
en configuración cis deseado en forma de un aceite amarillo. 1 g de
la sustancia se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de
etilo): se obtuvieron 0,8 g de un aceite incoloro;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta =
1,25-1,90 (m, 7H), 2,12 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,61
(m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,48 (dd, 2H), 6,96 (d, 1H),
7,33 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, 1H); MS (ES+): 318,27 (83%),
243,18 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 136 mg(0,4 mmol) de
(1R,3S)-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metoxi]-ciclohexanol
(del Ejemplo 37, hidrogenación) en 1 mL de clorobenceno, se
mezclaron a 24-27ºC con 120 mg (1,07 mmol) de KOtBu
y se agitaron durante aprox. 30 minutos. Se enfrió a
0-5ºC, se añadieron gota a gota 189 mg (aprox. al
94%, aprox. 0,78 mmol) de éster metílico de ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico
y se agitó a 0-5ºC durante un periodo inicial de 30
minutos. Sin refrigeración adicional, la mezcla de reacción tenía
una temperatura de aprox. 20ºC después de 1,5 horas. Después de
dejar en reposo durante una noche y de añadir aprox. 20 mg de
KOtBu, la reacción se completó después de una hora más de agitación
a 22ºC. La retirada por destilación del clorobenceno en vacío, el
reparto del residuo entre agua y tBuOMe y el secado de la fase
orgánica que contenía el producto dio, después de la concentración
a presión reducida, 160 mg de éster metílico de ácido
(1R,3S)-2-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil-1-oximetil}-6-metilbenzoico
en forma de un aceite amarillento; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta = 1,15-1,32 (m, 4H), 1,81 (m,
1H), 2,00 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,51
(m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (m, 3H),
4,48 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,12-7,35
(m, 4H), 7,53-7,60 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IIIb
Ejemplo
39
Se agitaron 3,0 g de
3-benciloxi-ciclohexan-1-ol,
2,15 g de anhídrido glutárico y 3,03 g de trietilamina a
21-23ºC en 25 mL de cloruro de metileno. Después de
completarse la conversión, la mezcla se añadió a agua, se extrajo
con sacudimiento y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la
concentración en vacío, se obtuvieron 4,3 g del compuesto deseado;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta =
1,20-1,28 (m, 4H), 1,82 (m, 1H),
1,90-1,97 (m, 3H), 2,05 (m, 1H),
2,32-2,42 (m, 5H), 3,39 (m, 1H), 4,55 (dd, 2H), 4,69
(m, 1H), 7,35-7,33 (m, 5H), 8,7 (a., 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se repartieron 20 mg de éster
mono-(3-benciloxi-ciclohexílico) de
ácido glutárico racémico (del Ejemplo 39) en 2 mL de tampón
fosfato, pH 8, y 3-5 gotas de DME, se mezcló con
3-5 mg de Novozym 435 y se agitó a
21-23ºC. Después de una conversión de aprox. 50%,
la solución de reacción se repartió entre una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo. La fase de acetato de
etilo se secó y se concentró, rendimiento: 5 mg de
(1R,3S)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol,
y el exceso enantiomérico fue >95% (HPLC en Chiralpak
AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN
25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
(1R,3S)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
(véase el Ejemplo 40), la alquilación con
4-yodometil-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol
(véase el Ejemplo 32) da como resultado
(1R,3S)-4-(3-benciloxi-ciclohexil-1-oximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol,
véase el Ejemplo 33.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5 g (42,8 mmol) de
cis-1,3-ciclohexanodiol en 50 mL de
dimetoxietano (DME), se mezclan a 20-23ºC con 3,36
g (30 mmol) de terc-butilato potásico (KOtBu) y se agita.
Después de aproximadamente 30 minutos, se enfría a 5ºC y se añaden
gota a gota 3,7 g (aprox. al 50%) de éster metílico de ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico,
que puede prepararse, por ejemplo, por metanolisis del bromuro de
ácido (bromuro de ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico)
o por bromación de éster metílico de ácido
2,6-dimetilbenzoico. Se agita a
5-10ºC durante 1 h y después a
20-23ºC durante una noche. Se añaden agua y metil
terc-butil éter (MTBE), la mezcla se agita vigorosamente, la
fases se separan, la fase acuosa se lava una vez más con MTBE y las
fases orgánicas combinadas se concentran en vacío. El residuo se
cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo/n-heptano 1:1). Se obtienen 600 mg del
compuesto deseado en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,27 (m, 1H),
1,45 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (m,
1H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,58
(dd, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,27 (m, 1H).
10,0 g (86 mmol) de
cis-1,3-ciclohexanodiol se
recogieron en 150 mL de metil terc-butil éter (MTBE), se
mezclaron a aprox. 20ºC con 6,72 g (59,9 mmol) de
terc-butilato potásico (KOtBu) y se agitó. Después de
aproximadamente 30 minutos, la suspensión se enfrió a 5ºC y se
mezcló gota a gota con 7,4 g (aprox. al 50%) de éster metílico de
ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico,
que puede prepararse, por ejemplo, por metanolisis del bromuro de
ácido (bromuro de ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico)
o por bromación de éster metílico de ácido
2,6-dimetilbenzoico. Se agitó a
0-5ºC durante 1 h, se calentó a
20-23ºC y se dejó en reposo durante una noche. Se
añadió agua, la mezcla se agitó vigorosamente, las fases se
separaron, la fase orgánica se lavó una vez más con agua y después
la fase orgánica se concentró en vacío. El residuo (4,6 g) se
cromatografió en gel de sílice (acetato de
etilo/n-heptano 1:1). Se obtuvieron 1,2 g del
compuesto deseado en forma de un aceite amarillo,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,27 (m, 1H),
1,45 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,05 (m,
1H), 2,34 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,58
(dd, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,27 (m, 1H).
Se disolvieron 5 g (42,8 mmol) de
cis-1,3-ciclohexanodiol en 40 mL de
clorobenceno y 10 mL de
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU, dimetilpropilen-urea), se mezclaron a
20-23ºC con 3,36 g (30 mmol) de terc-butilato
potásico (KOtBu) y se agitaron. Después de 10-15
minutos, se enfrió a 15-20ºC y se añadieron gota a
gota 3,7 g (aprox. al 50%) de éster metílico de ácido
2-bromometil-6-metil-benzoico.
Se agitó a 20ºC durante 1,5 h y después se añadió a agua. La fase
orgánica se retiró y se concentró a presión reducida. El residuo se
recogió en NMP/agua y, para retirar las impurezas, se lavó dos
veces con n-heptano. A continuación, el producto se
aisló por extracción dos veces con MTBE. Las fases de MTBE
combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron en vacío. El residuo (1,2 g) se cromatografió en gel
de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:1). Se
obtuvieron 580 g del compuesto deseado en forma de un aceite
ligeramente amarillo; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,27 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,74 (m, 1H),
1,83 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,72 (m,
1H), 3,91 (s, 3H), 4,58 (dd, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,27
(m, 1H).
Ejemplo
45
Se disuelven 730 mg del éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
racémico en 5 mL de cloruro de metileno y 2 mL de acetato de
vinilo, se calientan a 38ºC y se mezclan con 100 mg de Novozym 435.
Después de aprox. 5 h, la reacción se termina mediante la retirada
por filtración de la enzima y la pureza óptica del acetato formado
y del alcohol que no ha reaccionado se determinó por HPLC
(HPLC_{acetal}: Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5; HPLC_{alcohol}:Chiralpak AD 250
x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
La determinación de la pureza óptica para éster metílico de ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxiciclohexil-1-oximetil)-6-metilbenzoico
dio 98% ee y 86% ee para el (3R,1S)-acetato.
Se disolvieron 20 mg del éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
racémico en 2 mL de clorobenceno y 1 mL de acetato de vinilo, se
mezclaron a 22-25ºC con 8 mg de Chirazyme
L-2, lyo. (Roche) y se agitaron. Después de
aproximadamente 6 h, la reacción se terminó mediante la retirada
por filtración de la enzima y la pureza óptica del acetato formado y
del alcohol sin convertir se determinaron por HPLC
(HPLC_{acetato}: Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5; HPLC_{alcohol}: Chiralpak AD
250 x 4,6; 1 mL/min heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%):
88% ee de éster metílico de ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
y 95% ee del (3R,1S)-acetato.
Se disolvieron 1,0 g de éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metilbenzoico
en 10 mL de 1,2-dicloroetano y en 2 mL de
propionato de vinilo, se mezclaron con 25 mg de Chirazyme
L-2, lyo. (Roche) y se agitó a
21-24ºC durante 40 h. La retirada por filtración de
la enzima, la concentración del filtrado en vacío y la
cromatografía del residuo en gel de sílice (acetato de
etilo/n-heptano 1:1) dieron 0,49 g del
(3R,1S)-propionato que tenía 92% ee (HPLC en
Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min, heptano/-EtOH/CH_{3}CN
100:1:0,5). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta =
1,13 (t, 3H), 1,15-1,36 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 1,91
(m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,30 (c, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,35 (m, 1H),
3,34 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,58 (dd, 2H), 4,67 (m, 1H), 7,14 (d,
1H), 7,19 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), así como 0,3 g del éster metílico
de ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
que no ha reaccionado que tenía 98% ee (HPLC en Chiralpak
AD-H 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN
25:1:0,5 + TFA al 0,1%), ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,27 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,74 (m, 1H),
1,83 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,72 (m,
1H), 3,91 (s, 3H), 4,58 (dd, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,27
(m, 1H).
\newpage
Se disolvieron 10 mg del éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
racémico en 1 mL de acetato de vinilo, se mezclaron con aprox.
4-6 mg de Lipasa TL (Pseud. stutzeri, Meito Sangyo)
y se agitó a 22-25ºC. Después de una conversión
>50%, la reacción se terminó mediante la retirada por filtración
de la enzima y se determinó la pureza óptica del éster metílico de
ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
que no ha reaccionado: >98% ee (HPLC en Chiralpak AD 250 x 4,6;
1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
Se disolvieron 3,9 g del éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
racémico en 25 mL de cloruro de metileno y 10 mL de acetato de
vinilo, se calentaron a 45ºC y se mezclaron con 250 mg de Novozym
435. Después de una conversión de aprox. 45%, la reacción se terminó
mediante la retirada por filtración de la enzima y la mezcla de
reacción se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice
(acetato de etilo/n-heptano 1:1) dio 1,9 g del
(3R,1S)-acetato (>95% ee, HPLC en Chiralcel OD
250 x 4,6, 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5) y 1,9 g del
éster metílico de ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
que no ha reaccionado (82% ee, HPLC en Chiralpak AD 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
Se disolvieron 20 mg del éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
racémico en 2 mL de tolueno y en 1 mL de acetato de vinilo, se
mezclaron a 20-23ºC con 6-8 mg de
Chirazyme L-2, lyo. (Roche) y se agitó. Después de
una conversión de aprox. 45%, la reacción se terminó mediante la
retirada por filtración de la enzima y se determinó la pureza óptica
del (3R,1S)-acetato formado: 94% ee (HPLC en
Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN
100:1:0,5).
Se disolvieron 10 mg del éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
racémico en 1 mL de acetato de vinilo, se mezclaron con aprox.
4-6 mg de Lipasa QL (Alcaligenes spec., Meito
Sangyo) y se agitó a 20-23ºC. Después de una
conversión de aprox. 52%, la reacción se terminó mediante la
retirada por filtración de la enzima y se determinaron la pureza
óptica del acetato formado y del alcohol que no ha reaccionado, ee
del acetato: 91% (HPLC en Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5), ee del éster metílico de ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico:
>98% ee (HPLC en Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10 mg del éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
racémico en 1 mL de acetato de vinilo, se mezclaron con aprox.
4-6 mg de Lipasa SL (Pseud. cepacia, Meito Sangyo)
y se agitó a 20-23ºC. Después de una conversión de
aprox. 52%, la reacción se terminó mediante la retirada por
filtración de la enzima y se determinaron la pureza óptica del
acetato formado y del alcohol que no ha reaccionado, ee del
acetato: 90% (HPLC en Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5), ee del éster metílico de ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico:
>95% ee (HPLC en Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 39 g de éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
en 250 mL de cloruro de metileno y 50 mL de acetato de vinilo, se
calentaron a 45ºC y se mezclaron con 1,0 g de Novozym 435. Después
de 25 h, se añadieron 0,5 g más de Novozym 435. Después de 6,5 h, la
enzima se retiró por filtración y la mezcla de reacción se
concentró. La cromatografía del residuo en 630 g de gel de sílice
(acetato de etilo/n-heptano 1:1) dio 18,2 g de éster
metílico de ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
(>98% ee, HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,27 (m, 1H),
1,45 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,83 (m,1H), 2,05 (m,
1H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,58
(dd, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,27 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 20 mg del éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
racémico en 2 mL de THF y 1 mL de acetato de vinilo, se mezclaron a
20-23ºC con 6-8 mg de Chirazyme
L-2, lyo. (Roche) y se agitó. Después de aprox. 6
h, la reacción se terminó mediante la retirada por filtración de la
enzima y la pureza óptica del acetato formado y del alcohol que no
ha reaccionado se determinaron por HPLC (HPLC_{acetato}:
Chiralcel OD 250 x 4,6, 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5:
HPLC_{alcohol}: Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%): 89% ee del éster
metílico de ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metilbenzoico
y 95% ee del (3R,1S)-acetato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron aprox. 15 mg del éster metílico
de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
racémico en 2 mL de terc-butanol y 1 mL de acetato de
vinilo, se mezclaron a 20-23ºC con aprox. 6 mg de
Novozym 435 y se agitó. Después de aprox. 24 h, la reacción se
terminó mediante la retirada por filtración de la enzima y la
pureza óptica del acetato formado y del alcohol que no ha
reaccionado se determinaron por HPLC:
(3R,1S)-acetato 91% ee (HPLC: Chiralcel OD 250 x
4,6, 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5), éster metílico
de ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
96% ee (HPLC: Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10 mg del éster metílico de ácido
cis-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
racémico en 1 mL de acetato de vinilo, se mezclaron con aprox.
4-6 mg de Lipasa TL (Pseud. stutzeri, Meito Sangyo)
y se agitó a 20-23ºC. Después de una conversión
>50%, la reacción se terminó mediante la retirada por filtración
de la enzima y se determinó la pureza óptica del alcohol que no ha
reaccionado: éster metílico de ácido
(3S,1R)-2-(3-hidroxi-ciclohexil-1-oximetil)-6-metil-benzoico
>98% ee (HPLC en Chiralpak AD 250 x 4,6; 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 35-40 mg de
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 0,5-1 mL de acetato de vinilo y
2-3 mL de cloruro de metileno, se mezclaron con
aprox. 8-10 mg de Novozym 435 y se agitó a
22-25ºC. Después de 4 días, la reacción se terminó
mediante la retirada por filtración de la enzima. La pureza óptica
del alcohol, (1S,
3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue >98% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el ee del
(1R,3S)-acetato fue 82% (HPLC en Chiralcel OD 250 x
4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5).
Se disolvieron 10 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de THF, se mezclaron
con aprox. 5 mg de Lipasa L-10 y se agitó a
22-25ºC. Después de una conversión \geq50%, la
reacción se terminó mediante la retirada por filtración de la
enzima. La pureza óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue \geq90% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6;
1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al
0,1%).
0,1%).
Se disolvieron 10 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de clorobenceno, se
mezclaron con 10 mg de Novozym 435 y se agitó a
22-25ºC. Después de 4 horas, la reacción se terminó
mediante la retirada por filtración de la enzima. La pureza óptica
de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexanol
fue 68% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el ee del
acetato enantiomérico fue 95% (HPLC en Chiralcel OD 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:
0,5).
0,5).
Se disolvieron 10 mg de
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de ciclohexano, se
mezclaron con aprox. 5 mg de Lipasa QL y se agitó a
22-25ºC. Después de 24 horas, la reacción se terminó
mediante la retirada por filtración de la enzima. La pureza óptica
de
(1S,3R)-3-benciloxiciclohexan-1-ol
fue 94% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
Se disolvieron 10 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de tolueno, se
mezclaron con 10 mg de Novozym 435 y se agitó a
22-25ºC. Después de 4 horas, la reacción se terminó
mediante la retirada por filtración de la enzima. La pureza óptica
de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue 70% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el ee del
(1R,3S)-acetato fue 95% (HPLC en Chiralcel OD 250 x
4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de ciclohexano, se
mezclaron con aprox. 10 mg de Novozym 435 y se agitó a
22-25ºC. Después de aprox. 4 horas, la reacción se
terminó mediante la retirada por filtración de la enzima. La pureza
óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue 95% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el ee del
(1R,3S)-acetato fue 90% (HPLC en Chiralcel OD 250 x
4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de ciclohexano, se
mezclaron con aprox. 5 mg de Lipasa L-10 y se agitó
a 22-25ºC. Después de 24 horas, la reacción se
terminó mediante la retirada por filtración de la enzima. La pureza
óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue 95% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron aprox. 10 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de THF, se mezclaron
con aprox. 10 mg de Novozym 435 y se agitó a
22-25ºC. Después de 4 horas, la reacción se terminó
mediante la retirada por filtración de la enzima. La pureza óptica
de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue 73% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el ee del
(1R,3S)-acetato fue 94% (HPLC en Chiralcel OD 250 x
4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5).
Se disolvieron 10 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de clorobenceno, se
mezclaron con aprox. 5 mg de Lipasa L-10 y se agitó
a 22-25ºC. Después de una conversión \geq50%, la
reacción se terminó mediante la retirada por filtración de la
enzima. La pureza óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue \geq92% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6;
1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
Se disolvieron aprox. 10 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de éster etílico de
ácido acético, se mezclaron con aprox. 10 mg de Novozym 435 y se
agitó a 22-25ºC. Después de 4 horas, la reacción se
terminó mediante la retirada por filtración de la enzima. La pureza
óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue 77% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el ee del
(1R,3S)-acetato fue 93% (HPLC en Chiralcel OD 250 x
4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5).
Se disolvieron 10 mg de
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de clorobenceno, se
mezclaron con aprox. 5 mg de Lipasa SL y se agitó a
22-25ºC. Después de una conversión \geq50%, la
reacción se terminó mediante la retirada por filtración de la
enzima. La pureza óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue \geq87% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6;
1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
Se disolvieron 10 mg de
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de éter
diisopropílico, se mezclaron con 10 mg de Novozym 435 y se agitó a
22-25ºC. Después de 4 horas, la reacción se terminó
mediante la retirada por filtración de la enzima. La pureza óptica
de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue 90% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el ee del
(1R,3S)-acetato fue 90% (HPLC en Chiralcel OD 250 x
4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de MTBE, se mezclaron
con 10 mg de Novozym 435 y se agitó a 22-25ºC.
Después de 4 horas, la reacción se terminó mediante la retirada por
filtración de la enzima. La pureza óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue 93% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el ee del
(1R,3S)-acetato fue 89% (HPLC en Chiralcel OD 250 x
4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 100:1:0,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 1 mL de acetato de vinilo y 3 mL de ciclohexano, se
mezclaron con aprox. 5 mg de Lipasa SL y se agitó a
22-25ºC. Después de 24 horas, la reacción se terminó
mediante la retirada por filtración de la enzima. La pureza óptica
de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue >90% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 27 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 3 mL de cloruro de metileno, se mezclaron con 65 mg de
anhídrido isovalérico y con 11 mg de Novozyme 435 y se agitó a
22-25ºC. Después de una conversión de
45-50%, la reacción se terminó mediante la retirada
por filtración de la enzima. La pureza óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue 87% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y el exceso
de enantiómeros del derivado de ácido
(1R,3S)-iso-valérico fue >95%
(HPLC en Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN
100:1:0,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 3 mL de clorobenceno, se mezclaron con 100 mg de
anhídrido de ácido succínico y 10 mg de Chirazyme
L-2, lyo. y se agito a 25-27ºC.
Después de 29 horas, la reacción se terminó mediante la retirada
por filtración de la enzima. Se usó una muestra que se había
concentrado por evaporación para determinar la pureza óptica tanto
del sustrato que no había reaccionado como del producto de
acilación formado. La pureza óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue >98% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y la pureza
óptica del derivado de ácido succínico fue 94% ee (HPLC en Chiralcel
OD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA
al
0,1%).
0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 3 mL de DME, se mezclaron con 100 mg de anhídrido de
ácido succínico y 10 mg de Chirazyme L-2, lyo., y se
agitó a 25-27ºC. Después de 29 horas, la reacción
se terminó por la retirada mediante filtrado de la enzima. Se usó
una muestra que se había concentrado por evaporación para
determinar la pureza óptica tanto del sustrato que no había
reaccionado como del producto de acilación formado. La pureza
óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue >95% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y la pureza
óptica del derivado de ácido succínico fue de >97% (HPLC en
Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5
+ TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 3 mL de THF, se mezclaron con 100 mg de anhídrido de
ácido succínico y 10 mg de Chirazyme L-2, lyo., y se
agitó a 25-27ºC. Después de 29 h, la reacción se
terminó por retirada mediante filtrado de la enzima. Se usó una
muestra que se había concentrado por evaporación para determinar la
pureza óptica tanto del sustrato que no había reaccionado como del
producto de acilación formado. La pureza óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue >84% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y la pureza
óptica del derivado de ácido succínico fue de >95% (HPLC en
Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5
+ TFA al 0,1%).
Se disolvieron 200 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 3 mL de cloruro de metileno, se mezclaron con 100 mg de
anhídrido de ácido succínico y 10 mg de Chirazyme
L-2, lyo., y se agitó a 25-27ºC.
Después de 29 h, la reacción se terminó por la retirada mediante
filtrado de la enzima. Se usó una muestra que se había concentrado
por evaporación para determinar la pureza óptica tanto del sustrato
que no había reaccionado como del producto de acilación formado. La
pureza óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue >98% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y la pureza
óptica del derivado de ácido succínico fue de >88% (HPLC en
Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5
+ TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 3 mL de acetona, se mezclaron con 100 mg de anhídrido
succínico y 10 mg de Chirazyme L-2, lyo., y se agitó
a 25-27ºC. Después de 29 h, la reacción se terminó
por retirada mediante filtrado de la enzima. Se usó una muestra que
se había concentrado por evaporación para determinar la pureza
óptica tanto del sustrato que no había reaccionado como del producto
de acilación formado. La pureza óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue >99% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%) y la pureza
óptica del derivado de ácido succínico fue de >78% (HPLC en
Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 +
TFA al 0,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 8,15 g (39,5 mmol) del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 120 mL de THF, se mezclaron con 3,9 g (39,0 mmol) de
anhídrido de ácido succínico y 390 mg de Chirazyme
L-2, lyo., y se agitó a 22-25ºC.
Después de una conversión de aproximadamente 40%, la reacción se
terminó por la retirada mediante filtrado de la enzima. El filtrado
se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con tBuOMe y
se extrajo intensamente tres veces con 100 ml de una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} cada vez. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró en vacío; rendimiento: 4,4 g; la pureza
óptica de
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue 70% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%). La pureza
óptica del derivado de ácido succínico disuelto en las fases acuosas
combinadas fue de >99% (HPLC en Chiralcel OD 250 x 4,6; 1
mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
Se hidrolizó químicamente la solución acuosa del
derivado de ácido succínico con lejía de sosa concentrada. El
(1R,3S)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
formado se extrajo con tBuOMe; rendimiento: 2,9 g.
Se disolvieron 5,06 g (24,5 mmol) del
cis-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
racémico en 75 mL de THF, se mezclaron con 2,52 g (25,2 mmol) de
anhídrido de ácido succínico y 3,1 g de Novozym 435 y se agitó a
22-25ºC. Después de 28,5 h, la reacción se terminó
por la retirada mediante la filtración de la enzima. El filtrado se
concentró hasta aproximadamente 15 mL en vacío. El residuo se
mezcló con 30 mL de agua y el THF restante se retiró por
destilación a presión reducida. Se añadieron 15 mL de una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, 15 mL de agua y 30 mL de cloruro de
metileno y la mezcla se agitó intensamente durante
15-30 min. Después de la separación de las fases,
la fase orgánica se extrajo en primer lugar con 90 mL de una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y 150 mL de agua y
posteriormente con 15 mL de una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y 30 mL de agua, y se lavó dos veces con 30 mL de agua.
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío;
rendimiento: 2,52 g (50%), [\alpha]^{20}_{D} +12,1º (c
= 1,0, MeOH); la pureza óptica del
(1S,3R)-3-benciloxi-ciclohexan-1-ol
fue de >99% (HPLC en Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min,
heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5 + TFA al 0,1%).
Las fases acuosas combinadas se mezclaron con 20
mL de ácido acético (ácido acético glacial) y se extrajeron dos
veces con 20 mL de cloruro de metileno. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró; rendimiento: 3,55 g (47%) del derivado
de ácido succínico; la pureza óptica fue de >99% (HPLC en
Chiralcel OD 250 x 4,6; 1 mL/min, heptano/EtOH/CH_{3}CN 25:1:0,5
+ TFA al 0,1%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,2-1,43 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,04
(m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 2H), 3,39 (m,
1H), 4,54 (m, 2H), 4,71 (m, 1H); 7,23-7,36 (m,
5H).
Se añadió lentamente TBDMSCI (28,62 g, 1,1
equiv.) a una solución enfriada a 10ºC de
1,3-ciclohexanodiol (20,05 g, 0,173 mol), Et_{3}N
(28,79 ml, 1,2 equiv.) y DMAP (0,844 g, 0,04 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} (600 ml). Después de agitar a
20-23ºC durante 18 horas, la mezcla de reacción se
lavó con H_{2}O (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con
NH_{4}Cl saturado (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice
(n-heptano/EE 20:1) dio 18,77 g (47%) del
monsilil-éter deseado; ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,0-0,1 (m, 6H), 0,8-0,9
(m, 9H), 1,2-2,0 (m, 8H), 3,2 (s a, 1H), 3,8 (m,
1H), 3,95 (m, 1H).
Se disolvieron 770 mg de
cis-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanol
racémico en 10 mL de acetona, se mezclaron con 0,36 mL de acetato
de vinilo y 400 mg de Novozym 435 y se agitó a
21-24ºC. Después de 47 h (conversión de
aproximadamente 50%), la reacción se terminó por la retirada
mediante la filtración de la enzima y la solución se concentró por
evaporación en vacío. La cromatografía de una porción de gel de
sílice (n-heptano/EE 3:1) dio
(1S,3R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanol
que tenía [\alpha]^{20}_{D} +12,8º (c = 1,0,
MeOH).
Claims (6)
1. Proceso para preparar un compuesto no
racémico, quiral, de la fórmula I
en donde
significan:
anillo A fenilo, un anillo
heteroaromático de 5-12 miembros que puede contener
de uno a cuatro heteroátomos del grupo N, O o S, un anillo
aromático de 8 a 14 miembros, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8});
- R^{3}
- H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo;
R^{4}, R^{5}
H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H,
OCF_{2}-CF_{3},
OCF_{2}-CHF_{2}, SCF_{3},
O-fenilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquil
(C_{1}-C_{6})-O-alquilo
(C_{1}-C_{3});
- n
- 1 a 3;
y
- R^{2}
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno o más grupos CH_{2} en los grupos alquilo pueden estar reemplazados por O, CO, S, SO o SO_{2}, y alquilo que puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), tetrazol, tiazolidin-2,4-diona, indol y arilo (C_{1}-C_{6}), donde tiazolidin-2,4-diona y arilo, a su vez, pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o tetrazol; o
- R^{2}
- un grupo protector de OH (GP) tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo o terc-butil-dimetilsililo;
caracterizado
porque
A)
- a)
- alquilación (alk-R^{2}/alk-GP)
se hace reaccionar
cis-1,3-ciclohexanodiol de la
fórmula
(II)
con un compuesto de la fórmula
(III)
(III)X^{1}-R^{2}
en la que R^{2} es como se ha
definido anteriormente,
y
- X^{1}
- representa Cl, Br, I, OMs (O-mesilo), OTs (O-tosilo), OTf (O-triflato);
en presencia de bases en un
disolvente adecuado para dar un compuesto racémico de la fórmula
(IV)
en la que R^{2} es como se ha
definido
anteriormente:
- b1)
- formación enzimática de éster (FE) + separación (S)
se somete el compuesto obtenido de
la fórmula (IV) a una formación enzimática de éster (FE)
estereoselectiva, donde los alcoholes se mezclan con un donador de
acilo y con la enzima en un disolvente orgánico, y la mezcla
resultante se agita a una temperatura de -20 a 80ºC y, después de
finalizar la reacción, está presente un estereoisómero en forma de
un éster de la fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{6}
- es C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{16}), C(=O)-alquenilo (C_{2}-C_{16}), C(=O)-alquinilo (C_{3}-C_{16}), C(=O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{16}), donde uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno y pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupo F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) y CO-O-alquenilo (C_{2}-C_{4}), que a su vez pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupo F, Cl, Br, CF_{3}, y
- R^{2}
- es como se ha definido anteriormente,
y el otro estereoisómero está
presente sin cambios como alcohol de la fórmula (IV) y, por lo
tanto, se pueden separar entre sí utilizando sus diferentes
propiedades químicas y físico-químicas (separación
S),
o
- b2)
- hidrólisis enzimática de éster [=esterificación química (EQ) + hidrólisis enzimática (EH)] + separación (S)
se somete el compuesto obtenido de
la fórmula (IV) a una separación enzimática del éster
estereoselectiva, en la que el alcohol racémico se convierte
inicialmente por esterificación química (EQ), por ejemplo por medio
de cloruros de ácido R^{6}-Cl o anhídridos de
ácido R^{6}-O-R^{6}, en
presencia de bases, en el éster racémico de la fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} y R^{2} es como
se ha definido
anteriormente,
que posteriormente, para realizar
la separación enzimática del éster (SE) estereoselectiva, se recoge
en un medio acuoso, acuoso-orgánico u orgánico,
homogéneo o heterogéneo, y se hace reaccionar en presencia de una
enzima en el caso de hidrólisis con agua y en el caso de alcohólisis
con un alcohol, a una temperatura de 10-80ºC, y
después de finalizar la reacción, un estereoisómero está presente en
forma del alcohol de la fórmula (IV) y el otro está presente sin
cambios en forma del éster de la fórmula (V) y, de esta manera,
puede separarse entre sí como se ha descrito en el punto b1),
y
el enantiómero de la fórmula (IV)
que resulta como un alcohol se procesa adicionalmente como se
describe en el punto d),
o
- c)
- hidrólisis química (HQ)
se saponifica el enantiómero de la
fórmula (V) que resulta en forma de un éster para dar un alcohol
químicamente enantiomérico por procedimientos conocidos
y
- d)
- alquilación (alk-R^{1})
\newpage
se hace reaccionar adicionalmente
con un compuesto de fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
anillo A, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y n son cada uno como se han definido anteriormente
y
- X^{2}
- significa Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf;
en presencia de bases en un
disolvente adecuado para dar el compuesto de la fórmula (I),
y
- e)
- separación del grupo protector PG (sepPG)
si R^{2} representa un grupo
protector de OH (PG) como se ha definido anteriormente para R^{2},
se convierte el compuesto de la fórmula
(Ia)
en la que R^{1} y PG son como se
han definido
anteriormente,
separando el grupo protector por
procedimientos conocidos en un compuesto de la fórmula
(VII)
en la que R^{1} es como se ha
definido
anteriormente,
- f)
- alquilación (alk-R^{2})
que, después, se hace reaccionar
con compuestos de la fórmula
(III)
(III)X^{1}-R^{2}
en la que X^{1} y R^{2} son
como se ha definido
anteriormente,
en presencia de bases en un
disolvente adecuado para dar un compuesto de la fórmula (I), el
producto o la forma
enantiomérica,
siendo también posible cambiar la
secuencia de las distintas etapas de reacción como se ha descrito
anteriormente en el apartado
A):
- A)
- alk-R^{2} \rightarrow EF + S/CE + EH + S [\rightarrow CH] \rightarrow alk-R^{1} [\rightarrow DetPG \rightarrow alk-R^{2}] \rightarrow producto/forma enantiomérica
a:
- B)
- alk-R^{1} \rightarrow EF + S/CE + EH + S [\rightarrow CH] \rightarrow alk-R^{2} [\rightarrow DetPG \rightarrow alk-R^{2}] \rightarrow producto/forma enantiomérica
o
- C)
- alk-PG \rightarrow EF + S/CE + EH + S \rightarrow CH \rightarrow alk-R^{2} \rightarrow DetPG \rightarrow alk-R^{1} \rightarrow producto/forma enantiomérica
o
- D)
- alk-PG \rightarrow EF + S/CE + EH + S \rightarrow alk-R^{1} \rightarrow DetPG \rightarrow alk-R^{2} \rightarrow producto/forma enantiomérica.
2. Proceso de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque se emplean los
procesos C) y D).
3. Proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se usan
compuestos de la fórmula (III)
(III)X^{1}-R^{2}
en la
que
- X^{1}
- significa Cl, Br, I, OMs o OTs.
4. Proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se usan
compuestos de la fórmula (III)
(III)X^{1}-R^{2}
en la
que
- X^{1}
- significa Cl, Br o I.
5. Proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se prepara un
compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
representan:
R^{1}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
anillo A fenilo, un anillo
heteroaromático de 5-12 miembros que puede contener
uno o más heteroátomos del grupo N, O o S, anillo aromático de 8 a
14 miembros bicíclico/condensado, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8});
- R^{3}
- H, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo;
R^{4}, R^{5} H, F,
Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo
(C_{1}-C_{6});
- n
- 1 a 2; y
- R^{2}
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno o más grupos CH_{2} de los grupos alquilo pueden estar reemplazados por O, CO, S, SO o SO_{2}, y el alquilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), tetrazol, tiazolidin-2,4-diona, indol y arilo (C_{6}-C_{10}), donde la tiazolidin-2,4-diona y el arilo, a su vez, pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o tetrazol.
6. Proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se prepara un
compuesto de la fórmula (I)
en la que
representan:
R^{1}
con
anillo A
fenilo;
- R^{3}
- alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{4}, R^{5} H,
alquilo (C_{1}-C_{4}), O-alquilo
(C_{1}-C_{4});
- n
- 1 y
- R^{2}
- alquilo (C_{1}-C_{8}), donde uno o más grupos CH_{2} de los grupos alquilo pueden estar reemplazados por O, CO, S, SO o SO_{2}, y el alquilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), tetrazol, tiazolidin-2,4-diona, indol y arilo (C_{6}-C_{10}), donde la tiazolidin-2,4-diona y el arilo, a su vez, pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH_{3})_{3}, hidroxilo, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, CO-benzoxi, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o tetrazol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10308350 | 2003-02-27 | ||
| DE10308350A DE10308350B4 (de) | 2003-02-27 | 2003-02-27 | Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 1,3-Cyclohexandiol-Derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2278305T3 true ES2278305T3 (es) | 2007-08-01 |
Family
ID=32863920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04712518T Expired - Lifetime ES2278305T3 (es) | 2003-02-27 | 2004-02-19 | Proceso para preparar las formas enantiomeras de derivados de 1,3-ciclohexanodiol en configuracion cis. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1599433B1 (es) |
| JP (1) | JP2006519001A (es) |
| KR (1) | KR20050107469A (es) |
| CN (1) | CN100572348C (es) |
| AR (1) | AR044501A1 (es) |
| AT (1) | ATE347543T1 (es) |
| AU (1) | AU2004215674B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0407844A (es) |
| CA (1) | CA2516623A1 (es) |
| CO (1) | CO5690547A2 (es) |
| CY (1) | CY1106454T1 (es) |
| DE (2) | DE10308350B4 (es) |
| DK (1) | DK1599433T3 (es) |
| ES (1) | ES2278305T3 (es) |
| HK (1) | HK1088889A1 (es) |
| IL (1) | IL170310A (es) |
| MX (1) | MXPA05009053A (es) |
| NO (1) | NO20054456L (es) |
| NZ (1) | NZ542025A (es) |
| PL (1) | PL377812A1 (es) |
| PT (1) | PT1599433E (es) |
| RU (1) | RU2372319C2 (es) |
| TW (1) | TWI331138B (es) |
| WO (1) | WO2004076390A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200505760B (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004038403B4 (de) * | 2004-08-07 | 2006-08-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-Derivaten |
| DE102004040736B4 (de) * | 2004-08-23 | 2007-01-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Diarylcycloalkylderivaten |
| CN101381302B (zh) * | 2007-09-07 | 2013-04-03 | 上海睿智化学研究有限公司 | 2-溴甲基-6-甲基苯甲酰氯/溴的制备方法 |
| EP2679570A3 (en) | 2008-05-21 | 2014-07-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing bicyclo[3.1.0]hexane derivative |
| BR112019016775A2 (pt) | 2017-02-17 | 2020-03-31 | Trevena, Inc. | Compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 7 membros, métodos de uso e produção dos mesmos |
| WO2023070605A1 (en) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Trevena, Inc. | Methods of preparing 6-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds |
| CN114891838B (zh) * | 2022-04-29 | 2023-09-08 | 株洲壹诺生物技术有限公司 | 盐酸多佐胺中间体(s)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064876A1 (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands |
| DE10004926A1 (de) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten |
| CA2458210C (en) * | 2001-08-31 | 2011-09-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as ppar-activators |
-
2003
- 2003-02-27 DE DE10308350A patent/DE10308350B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-19 AU AU2004215674A patent/AU2004215674B2/en not_active Ceased
- 2004-02-19 BR BRPI0407844-6A patent/BRPI0407844A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-19 PT PT04712518T patent/PT1599433E/pt unknown
- 2004-02-19 DE DE502004002234T patent/DE502004002234D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-19 KR KR1020057016034A patent/KR20050107469A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-02-19 CN CNB2004800054415A patent/CN100572348C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-19 JP JP2006501887A patent/JP2006519001A/ja active Pending
- 2004-02-19 EP EP04712518A patent/EP1599433B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-19 NZ NZ542025A patent/NZ542025A/en unknown
- 2004-02-19 MX MXPA05009053A patent/MXPA05009053A/es active IP Right Grant
- 2004-02-19 AT AT04712518T patent/ATE347543T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-02-19 RU RU2005129993/04A patent/RU2372319C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-19 ES ES04712518T patent/ES2278305T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-19 PL PL377812A patent/PL377812A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2004-02-19 WO PCT/EP2004/001580 patent/WO2004076390A1/de active IP Right Grant
- 2004-02-19 CA CA002516623A patent/CA2516623A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-19 DK DK04712518T patent/DK1599433T3/da active
- 2004-02-25 TW TW093104706A patent/TWI331138B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 AR ARP040100630A patent/AR044501A1/es unknown
-
2005
- 2005-07-19 ZA ZA200505760A patent/ZA200505760B/en unknown
- 2005-08-16 IL IL170310A patent/IL170310A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-26 CO CO05085518A patent/CO5690547A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-26 NO NO20054456A patent/NO20054456L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-21 HK HK06109224.3A patent/HK1088889A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-05 CY CY20071100303T patent/CY1106454T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0407844A (pt) | 2006-02-14 |
| DE10308350B4 (de) | 2006-06-01 |
| EP1599433A1 (de) | 2005-11-30 |
| RU2372319C2 (ru) | 2009-11-10 |
| DK1599433T3 (da) | 2007-04-16 |
| DE10308350A1 (de) | 2004-09-16 |
| ATE347543T1 (de) | 2006-12-15 |
| CN1753855A (zh) | 2006-03-29 |
| DE502004002234D1 (de) | 2007-01-18 |
| NZ542025A (en) | 2009-03-31 |
| TW200508392A (en) | 2005-03-01 |
| IL170310A (en) | 2010-06-16 |
| RU2005129993A (ru) | 2006-01-27 |
| CN100572348C (zh) | 2009-12-23 |
| NO20054456L (no) | 2005-09-26 |
| TWI331138B (en) | 2010-10-01 |
| EP1599433B1 (de) | 2006-12-06 |
| PL377812A1 (pl) | 2006-02-20 |
| HK1088889A1 (en) | 2006-11-17 |
| CO5690547A2 (es) | 2006-10-31 |
| CY1106454T1 (el) | 2011-10-12 |
| AU2004215674A1 (en) | 2004-09-10 |
| AR044501A1 (es) | 2005-09-14 |
| AU2004215674B2 (en) | 2010-02-04 |
| JP2006519001A (ja) | 2006-08-24 |
| MXPA05009053A (es) | 2005-10-19 |
| KR20050107469A (ko) | 2005-11-11 |
| CA2516623A1 (en) | 2004-09-10 |
| PT1599433E (pt) | 2007-02-28 |
| WO2004076390A1 (de) | 2004-09-10 |
| ZA200505760B (en) | 2006-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2324945T3 (es) | Proceso para la preparacion de formas enantiomericas de derivados del acido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxilico mediante la utilizacion de hidrolasas. | |
| IL170310A (en) | Method for producing the enantiomeric forms of cis 1,3-cyclohexanediol | |
| KR100654587B1 (ko) | 효소를 이용한 (ｒ)- 또는(ｓ)-ｎ-(2,6-디메틸페닐)알라닌과 그것의 대응 에스테르화합물의 입체이성질체의 제조방법 | |
| US7094795B2 (en) | Process for preparing the enantiomeric forms of cis-configured 1,3-cyclohexanediol derivatives | |
| WO1993006236A1 (en) | Enzymatic production of optical isomers of tetrahydropyran-2-ones | |
| ES2371762T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de diarilcicloalquilo. | |
| EP0556909B1 (en) | Process for separating 1,2-isopropylideneglycerol benzoyl ester enantiomers | |
| US5514589A (en) | Chiral resolution of an intermediate in diltiazem synthesis using lipase PS immobilized with sucrose | |
| JPH08242872A (ja) | エステル交換によるアルコキシビニルアセテートを用いたアルコールの酵素的アシル化法 | |
| CA2209228A1 (en) | Novel carbamate compounds containing thiocarbamoyl group and process forpreparing the same | |
| US7326559B2 (en) | Process for preparation of optically active allenes | |
| WO2006009338A1 (en) | Process for preparing chiral substituted carboxylic acid | |
| KR20020087500A (ko) | 3-치환 아제티디논의 제조방법 |