TWI331138B - Process for preparing the enantiomeric forms of cis-configured 1,3-cyclohexanediol derivatives - Google Patents

Description

1331138 A7 B7 五、發明說明（i ) 本發明係關於具式(I)之手性，非消旋’順式-構型的經 U-二取代之環己醇的製法 R1 〆 〇、R2 U °) 經各種取代，順式-構型的經1，3-二取代的環己烷衍生 物（式(I)之化合物其中R1关R2)為活性醫藥成份之中心構築 塊狀體或前藥，其係說明於WO 03/020269中且其通常適 於治療脂肪代謝障礙，尤其是II型糖尿病及症候群χ。 炫濟部智慧財彥扃員工诮貲合作社印製 說明於專利申請案03/020269中之非消旋順式_構型的 1，3-環己烷衍生物的合成法不能被認為是工業製法：例 如’與NaH/DMF之烧化作用不能安全地在多-公斤規模上 進行(C&EN，1兆2年9月13日，5)。此外，在工業規模 上以ΒιιΑηΟ法進行烷化作用需要不能接受的高成本且不 方便：將錫化合物從想要的產物中移除是非常困難的且通 常不元全甚至使用色層分離法時亦然。錫化合物之處理是 另外的間題及成本因素。將對映體（光學分辨率)在掌性相 上藉色層分離法分離同樣的不方便且太昂貴。此外，於色 層分離對映體之離析時，消旋化合物必須係出現於良好的 化學純度中，其可於許多情況中藉其他前述的色層分離法 來達成。 已於文獻中說明合成順式_：l，3-環己烷二醇構築的塊狀 體或衍生物之其他方法，例如環氧基環己烧之開環(P克罹 第，V.迪布索洛，L.法維羅，M皮尼奇，F馬里昂努西、 •3- U3H38 A7 B7 五、發明說明（2) G-嵐西’ G_阿米西，G.羅塞爾’四面體2000，56，7513-7524及引用的文獻）或環己稀衍生物之鑛金屬-催化性氫棚 化反應(J.A.布林克曼’ Τ·Τ_納古彥，J.R.蘇瓦，有機文獻 期刊20⑽’ 2 ’ 981-983 ; C.E.加略特’ G.C.傅，有機化學 期刊1998 ’ 63，1370-1371)在位置選擇性及立體選擇性方 面顯著地不滿足。作業階段之總量明顯地較高。其等不能 被認為是工業製法。 顺式-1,3-環己烷二醇衍生物之合成係由順式，順式_13 5_ 環己烷三醇或順式，順式-1,3,5-環己烷三醇衍生物起始(L. 枉摩提爾，Μ.卡大，J.梵德艾肯，G.史納梓，Μ_凡德瓦， 四面體：不對稱1991，2，789-792 ; Η.須江宗，Κ.松野， 内田，Κ.坂井，四面體：不對稱1992，3，297-306)同 樣的非常複雜且不經濟，由於多作業階段的結果而不適於 工業使用。1,3-環己烷二醇與S-硫代辛醇酸乙酯之順式/反 式混合物之酶催反應不能被認為是工業製法。除了當與硫 化物作用時有不可避免的臭味困擾之外，事實上為了達到 所需要的轉化作用必須不斷地將所釋放出來的乙硫醇移 除，所述之反應會導致環己烷二醇之9種異構型式或衍生 經濟部智慧財產局員工消货合作社印製 物之混合物，亦即未轉化的異構物（S，S)_二醇，（R，R)-二醇 及(R,S)-二醇’以及單醯化產物（S，S)-單辛醇酸醋’（R，R)- 單辛醇酸酯及(R,S)-單辛醇酸酯’及第三’二醯化產物之 群組（s,s)-二辛醇酸酯’（R，R)-二辛醇酸醋及(R，s)-二辛醇 酸酯。旋光活性，單醆化’順式-構蜜的（R，s)-單辛醇酸酯 於單醯化環己烷二醇之部份中提取之比例僅為約12%。該 -4- 1331138 A7 B7 五、發明說明（3) 產物之製備與單離於製備性規模上已不說明，但就數量之 比率與所列舉之分離問題來看是不經濟的β此外部分酿 化的二-或多羥基化合物有醢基移位的傾向係為已知。當 此發生時，例如，於(R，S)·單辛醇酸酯之純化過程中（例如 在梦膠上色層分離或於水提取中）或於接著反應之過程中 (例如於游離_之統作用時）’此會導致旋光純度顯著 地降低或導致消旋作用。 順式·構型離’s)，二醇及二酸化的(Rs)化合物不是 旋光活性的因此沒有意義。 因此本發明的目的係開發一不具所提及之缺點的方 法。 本發明係提供製備具式！之手性，非消旋化合物的方 法 R1

'R2 (0 其中： R1為 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 其中：

環A為苯基，5，12員雜料環其 N，〇及S基團之雜屌工 《 !主4個選目 環烷基； ’、子，8至14員芳族環，（C3-C8)- -5- 1331138 A7 A7 B7 五、發明說明（4) R3 為 Η，F，a，Br , OH，N02，CF3，OCF3，（CVC6)-烷基，（c3-c8)-環烷基，苯基； R4，R5 為 Η，F，α，Br，OH，N〇2，CF3，OCF3， OCF2H，OCF2_OCF3，OCF2-CHF2，scf3，o-苯基， (CVC6)-烷基，0-(Ci-C6)-烷基，o-(crc6)-烷基-〇-(〇 C3)-燒基； II 為由1至3 ; 且 經濟部智慧財產局貝工消黄合作社印製 R2為(CrC8)_烷基其中烷基基團之一個或多個CH2基可被 Ο，C0，S，SO或S〇2所替代，且烷基可被F，C1， Br，CF3，CN，N〇2，NHAc，NHBoc，NH-CO-C(CH3)3，羥基，〇CF3，〇-(CrC6)-烷基，COOH，CO-苯睡氧基，C0-0(C丨-Ce)-烧基，四嗓，嗔嗅娱》-2,4-二 鲷，吲哚及(C6-Ci〇)-芳基所一至三元取代，其中噻唑烷-2,4-二麪及芳基依序地可被f，Cl，Br，CF3，CN， N02，NHAc，NHTs，NHBoc，NHCbz，NH-CO· C(CH3)3，羥基，〇CF3，CKCrQ)-烷基，COOH，CO-苯醯氧基，C0-0(CrC6)-烷基，（CrC6)·烷基，0·((：!-C6)-炫基或四吐所取代，或； R 為〇H保護基(PG)，例如节基氧基甲基，乎基，對-甲 氧基苄基或第三-丁基二甲基矽烷基； 其包括 A) a)烷化作用（alk-R2/a丨k-P(T) -6- 138 A75-- 五、發明說明（5 ) 將具式(II)之順式·1，3·環已胃 ΗΟ.

0Η 00 與式(ΙΠ)之化合物

Xl-R2 (ΙΠ) 其中R2係定義如前且 X1 為 a，Br , I，〇Ms(〇f 靖斑）’ 〇Ts(01 苯罐酿）， 0Tf(0-三氟乙酸酯）； 在給存在之下於射的關巾進行反應而_具式(IV)之消 旋化合物 HO,

0、 •R2 (IV) 其中R2係定義如前； bl)醢傕的醋形成祚用（EFH分離(3) 將產生的式(IV)化合物進行立體有擇酶催的酯形成作用 (EF)，其中醇類係與醢基給予體，例如乙烯基酯R6-0-CH=CH2或酸酐R6-0-R6，其中R6係定義如前，及於有機溶 劑，例如二氣甲烷中之酵素摻合且產生的混合物在-20°C至 80°C下攪拌且’反應终了後出現一種具式（V)之酯的立體 異構物 R6-

Ot

R2 (V) -7- 1331138 A7 B7 五、發明說明（6 ) 其中 R6 為 c(=0)-(crc16)-烧基 ’ C(=〇)-(c2-Q6)-稀基，C(=〇)-(C3-C16)-块基’ C(=0)-(C3-Ci6)-環烧基，其中一個或多 個碟原子可被氧原子替代且可被1-3個來自F，C1， Br ’ CF3，CN，N〇2，羥基，甲氧基，乙氧基，苯基 及C0-0(CrC4)-烷基，C0-0(C2-C4)-烯基基團之取代基 所取代，其可依序地被1-3個來自F，cn，Br，CF3基 團之取代基所取代，且 R2係定義如前， 且其他的立體異構物係如式(IV)之醇呈現未變，且因此係 可藉著利用彼等不同的化學或物理化學性質(例如Rf值或於 水或其他溶劑中之溶解度差異)將彼此分開（分離S)，例如在 矽膠上藉簡單的色層分離，藉由萃取(例如，己烷/甲醇或有 機溶劑/水)或者藉進一步接著，例如醇之化學反應，其中酶 不會參與， 或者 b2)座進致塵水解作甩學酯化作用+醢催的太_ ϋ3ΙΒΗ)1+ 分錐 fSj 將產生的式(IV)化合物進行立體有擇酶催的酯水解作 用’其6中消旋醇係藉著化學的醋化作用（CE)，例如藉由酸 基氣R -C1或酸軒r6_〇 r6，在驗例如三乙胺存在之下轉化 成具式(V)之消旋酯而起始 A7

R6- ,'、〇、

1331138 -Ο, R2 (V) 其中R6與R2各自定義如前， 為了進行立體有擇酶催的酯水解作用（EH),其然 性或異質性’水性，水性·有機或有機的介質中提取且:質 存在之下與水進行水解之情形時及與醇，例如正丁醇進酶 醇解之情料，於㈣代之溫度進行反應，且反應终$ 出現-種具式（IV)之料立趙異構物且其_係如式⑺之 酯呈現未變且因此可如bl)中所述者將彼此分開，且 將生成為醇之式(IV)的對映體如d)中所述者進一步處理，或 c) 化學的水解作用 藉已知的方法將生成為酯之式(V)的對映體水解成化學 對映的醇且 d) 烷化作用（alk-Rh 進一步與式(VI)之化合物 R3 (VI) (CH2)n-X2 其中 環A，R3，R4，尺5及|1各自定義如前且 X2 為 a，Br，I，OTs，OMs，OTf; 在鹼存在之下於適當的溶劑中進行反應而得到式⑺之化合

經濟部智慧財轰局貝工滴费合泎出中就 -9- v1331138 A7 B7 五、發明說明U) 物，且 e)兔護基PG之務除(detPG) 若R為OH保護基(PG)疋義如前文中之r2，則將式(ia) 之化合物U (⑻ 其中R1與PG各自定義如前， 藉由已知的方法除去保護基’例如藉著在Pd/C上進行氫化 作用去除PG=苄基氧基甲基或pg=苄基，或與例如， 〇〇()(2,3-二氣-5,6-二氰基苯醌)去除？〇=對-甲氧基节基，或 例如與BU4NF去除PG=第三-丁基二甲基矽烷基， 而轉化成式(VII)之化合物

裝 訂

其中R1係定義如前， f)炫化作用（alk-R2) 然後將其與式(III)之化合物 X'-R2 (III) 其中X1與R2各自定義如前， 在鹼存在之下於適當的溶劑中進行反應而得到式(1)之化合 物，產物或對映型， 亦可能如前文A)中所述者將個別的反應步驟順序改變： -10- 1331138 A7 B7 五、發明說明（〇 A) alk-R2-^EF + S/CE + EH + S[->CH] ->aik-R! [->DetPG ->alk-R2]->產物/對映型 成為： B) alk-R^EF + S/CE + EH +S [->CH]-^alk-R2 [->DetPG —>alk-R2】—>產物/對映型 或者 C) alk-PG->EF + S/CE + EH + S->CH->alk-R2 -^DetPG -^alk-R1 ->產物/對映型 或者 D) alk-PG->EF + S/CE + EH + S-^alk-R1 -^DetPG->alk-R2—產物/對映型。 可能的方法變化例係闡明如下之圖示I至IV中： -11- 1331138 A7 B7 五、發明說明（10) 示圖 ->) cis· fac· cis- roc. HO,},omF + s :0

、..Q cis- me. s

Xo0o,2b 2,00, mH + s -- + s 經濟卸智慧犲t-npnrr.有費^-^i.p4 ^#/凉果暗 g/^0.-.AV..b,2 s ΙΟ...Λ7...0-2 >- 2V0..3...0-5o=u I c — c —— p Nil + 工尸 >'/2 A-k R1>}b,s ο.

,Q 2 1331138 ΑΊ Β7 五、發明說明（Η) Π示圖

Ho, b) HP. 己 -ox >-_- ^^0.. ):-ox om R· ΛΕ r< sis ^^ο/Λ7\οκ§0Ι 2xo/}\ox— 5X0VSVT\0^2 0 b(^0 EH + Sγ - + o 5 f. Rl'ov^vo工 Aik R1、ov^v/2 -'OHAIk 5、ov^...'smF + s +

,Q 3 i^^/^f-a 5、p:QYil">Q§p\‘.o',/ri^# -13- 1331138 A7B7 五、發明說明（12)

圖示III 画 I—< >

Ci-5C. xo^· \/ vb. CH Aik 2

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,Q b/s/.b, 2soy}\o,s sis o/^w\o/s σξ.Ώ Ξ、 0,

Aik PG 3- R'

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Aik p'pv^v'b, •o R2 -14- 1331138 A7 B7 五、發明說明（13 ) 圖示III t 〇 陲

I cl-fac. -·-3C.

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,PG cmSVP..^Yb,3 EH + S +

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CH δ R2. 經濟部智慧財產局員工消货合作社印製 O/QO;— 'o/\y\ovn σ^ΐο s R1 b- Q -ox 2'0..^w..b/s xoc-\/.^b. PG Aik 5 '尸^J_b,p。〇etR3 1331138 A7B7

五、發明說明（14) 圖示IV

Ci-3C· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 g/^0/^ww\0/3 ox xo/^w^\ovo >-^^ΝΟ/^^\ο/5σωΐο δ /^w\ >-_- 3S /\/\ χο...λ7.-ο/5 m^ + ω a)

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Q >oAik s 14 A^ - 6 1331138 A7 B7 五、發明說明（15)

圖示IV 囫 b X > ό

,PG cis-rac. ίΓΠτ 〇 m xor\/v 1 0

CH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 '〇，，/\^o'PGDetpG R1、 0 PG A- R1、 A-k b^\/co. s

PG s ..0.. Ο...Λν...ονοσωΐ.ωδ Ό A-k 1331138 A7 B7 五、發明說明Ο) 根據本發明的方法係經濟，簡單又快速。該方法完全 消除醯基移位之風險’不需要等莫耳數之旋光純性起動物 質或輔助劑，任何昂貴的試劑，任何在掌性相上藉色層分 離之光學分辨率’任何不相稱性大量的溶劑或任何成本密 集的作業步驟。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 於光學分辨率時典型的50%損失可藉由使用對映體及 改變烷化作用之順序兩者而避免。較好者伴已知之對映會 聚法（見圖示IV或方法c及D)其中步麻為例如，如下： 式(II)之順式-U·環己烷二醇與式(in)之化合物與選擇為 R2之PG的烷化作用使得PG可於另外的合成過程中再次 被簡單且選擇地去除，且PG為如此，例如苄基或對-甲氧 基苄基或第三-丁基二甲基矽烷基，將產生的式(IV)化合物 進行立體有擇酶催的酯形成作用或酯水解作用（見前文)且， 未轉化的醇與酯分離完全後，分開地將其等轉化且藉不同的 途徑轉化成相同旋光純的產物藉著將醇(如第一部份中所述 者）例如，與式(VI)之化合物進行反應而得到式(ia)之化合 物’然後藉著去除PG基困將其轉化而得到式(VII)之化合 物’且然後將其與式(III)之化合物其中R2係產物中所想要的 進行反應而得到式⑴之化合物，且藉著簡單的酯水解作用 將異構酯轉化成式(IV)之化合物，且然後與式(III)之化合物 其中R2係產物中所想要的進行反應而得到式(VIII)之化合物

-18- 1331138 A7 B7 五、發明說明（17) 然後藉著去除PG基將其轉化成式(IV)之化合物 R2*

，〇vCX〇H HO,

R2 (IV) 且然後將其與式(VI)之化合物進行反應而得到式(I)之化合 物。

RT ·〇' R1 R1*

R2 (0 較好使用式(III)之化合物 XJ-R2 (III) 其中 X1 為 C卜 Br，I，OMs 或 OTs， 特別隹係使用彼等其中 X1 為 a，Br 或 I。 較好之式(I)之化合物的製法 烴濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R1

中為其R1 9- 1331138

ο

經濟部智慧財產曷貝X消费合作it中K A7 B7 五、發明說明（18) R3 (CH>· 其中 環A為苯基’5-12員雜芳族環其可包含一個或多個選自 N，0及S基團之雜原子，稠合/雙環的8至14員芳 族環’（eve»)-環炫基； R3為Η，CF3 ’（QO烧基，（C3-C8)-環烷基，苯基； R4，R5 為 Η，F，Br，CF3，OCF3，（Q-Q)-烷基，（MQ-C6)-炫基； n 為由1至2; 且 R2為(CrC8)-烷基其中烷基基團之一個或多個CH2基可 被0，CO，S，SO或S〇2所替代，且烷基可被F， C卜 Br，CF3，CN，N〇2，NHAc，NHBoc，NH-CO-C(CH3)3，羥基，OCF3，〇-(Ci-C6)-烷基，COOH， CO-笨醯氧基，co-o(c丨-C6)-烷基，四唑，嘍唑烷-2,4·二鲷，吲哚及(C6-C丨〇)-芳基所一至三元取代，其 中噻唑烷-2,4-二酮及芳基依序地可被1?’<^’81·’ CF3 , CN，N〇2 , NHAc，NHTs，NHBoc，NHCbz， NH-CO-C(CH3)3，羥基，〇CF3，CHCVQ)-烷基， COOH，CO苯醯氧基，co-o(crc6)-烷基，（Ci-c6)·烷基，ckCkQ)-烷基或四唑所取代e -20-

1331138 A7

、發明說明（19) B7 特別佳之式⑴化合物的製法 其中 R1為

其中 環A為笨基； R 為(C1-C4)·炫基； R4 ’ R5 為 Η，（CrC4)-烷基，〇-(CrC4)-烷基； η 為1且 緩濟部智慧財產局R工消费合泎社印製 R2為(CrCO-烷基其中烷基基困之一個或多個CH2基可被 〇 ’ co，s，so或so2所替代，且烷基可被f，α， Br，CF3，CN，Ν〇2，NHAc，NHBoc，NH-CO-C(CH3)3，羥基，〇CF3，CKQ-Ce)-烷基，COOH，CO-苯醢氧基’ C0-0(CrC6)-烷基，四唑，噻唑烷-2,4-二 酮，吲哚及(C6-C10)-芳基所一至三元取代，其中噻唑烷-2,4-二鲷及芳基依序地可被F，Cl，Br，CF3，CN， N〇2，NHAc，NHTs，NHBoc，NHCbz，NH-CO-C(CH3)3，羥基，OCF3，CKCVCe)-烷基，COOH，CO-苯醮氧基，C0-0(CrC6)-烷基，（〇C6)-烷基，0-(Cr C6)-烷基或四唑所取代。 -21- 1331138 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 取代基R2 ’ R3，R4及R5中之烷基基團可為直_鏈或 分支的。 本文中，雜芳族環係指單-或雙環兩者，其具有最多4 個雜原子，特別是彼等其包含多至4個氮原子及/或1個 氧或1個硫原子’例如咬脅，喧吩，嗔吐，_吐，嗔二 唑，三唑，吡啶，三畊，喳唯，異喳唯，吲哚，笨並噻 吩，苯並呋喃，笨並三唾》 芳族環可為單-或雙且亦可為稠合的，例如萘基，苯並 Π，3]二呤茂，二氫苯並[1，4]戴奥辛。 式(IV)與式(VII)之消旋，順式_構型的環己烷二醇 衍生物係藉著將順式-環己烷二醇（式II之化合物)單烷化， 但亦可藉著將適當的縮醛還原性開環(R.杭特等，有機化學 期刊1993，85，6756)，且亦可藉還原性醚形成作用由甲 矽烷醚及醛或酮起始而製備（J.S.巴傑洼，X.江，j.史拉 德’K.普拉薩，（λ雷畢克，T.J.布拉克洛，四面體手札 2002，43，6709-6713)。 經濟部智慧財產局貝工消t合作it印« 式III之烷化劑係市售可得或可以文獻方法，例如藉由 游離基側鏈齒化作用（參閱R.C.拉洛克之文獻回顧，综合有 機轉換作用，313頁’ 1989 VCH出版公司）或從醇或由其可 製備的衍生物中（參閲R.C.拉洛克之文獻回顧，综合有機轉 換作用，353-363頁，1989 VCH出版公司）製備。 亦已知者（參閱化學期刊，192S，127，2275-2297 ;化 學期刊1922，121，2202-2215)為藉由游離基溴化作用製備- -22- 1138 A7 B7 五、發明說明（21) 各種2-溴甲基苄醯基溴化物，其可然後藉著與醇類進一步反 應而轉化成屬於式III之烷化劑群組之溴甲基苯甲酯。 可作為先質之式(VI)之烷化劑或醇類x2=oh係市售可 得者或可藉由文獻方法製備[a].雜環化合物之化學（編輯者： A.衛司保，RC.桊勒）：噚唑類(編輯者：I.J·特奇）；b]現代有 機化學’豪本-威爾，第4版，Hetarene III，次卷1 ; c] I史 密特 ’ E.秦迪司，Arch· Pharm. 1971，304，425 ; d】Y·郭 突，Μ·山崎’ Μ.濱名，化學醫藥學報1971，19(10)，2050-2057]〇 式III與VI之炫化劑係與ι，3·環己烧二醇或ι，3·環己烧 二醇衍生物在鹼存在之下進行反應。適當的鹼為例如，氫 氧化物類例如ΚΟΗ，碳酸鹽類例如Cs2c〇3，醇鹽類例如 KOtBu 以及化合物例如 ’ LDA，BuLi，LiHMDS，KH，NaH 及NaHMDS。適當的溶劑為例如THF，ΜγβΕ，DM£ , NMP，DMF及氣苯。 於醇類之光學分辨率時’其等係在有機溶劑中提取例 如二甲氧基己烧(DME)，甲基第三丁謎(MTBE) ,二異丙 謎(DIPE)，THF ’正·己燒’環己燒，甲笨，氣苯，丙明， 二甲基甲酿胺(岡’二氣甲烷，12•二氣乙炫及第三丁 醇，加入酿基給予體類例如糾㈣酿，丙酸乙烯酿，丁 酸乙稀輯’2,2,2-三氟乙基2H，2H過氣癸醇酸醋，乙氧基 乙稀基醋㈣，對·确基·或對·氣苯基醋錢，㈣，醋酸 奸，两酸針，_輯，戊二酸軒，異戊酸針’ 2,2,2-三 氯6基丁賴，2,2,2·三氟己基2H 2h•過·醇酸醋且隨. '23- -------- !· 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1331138 A7 B7 五、發明說明（22) ------- 即將反應混合物與適當的雜合且於由·Μ至 溶液令濟溶劑之比例宜為1〇_9〇%，但於某些情 潛溶劑亦有利在純醒基給傾，例如醋酸乙⑽進行酶催 的反應。 於醋衍生物之光學分辨率時’例如乙酿基…丙婦基_ ’ 丁酿基m其等於同f性或異質性，水性，水 性·有機或有機的介質中之立趙有擇的水解作用或醇解作 用（例如與正-丁醇)係在適當的酶存在之下於1〇8〇艺之溫 度，選擇地在潛溶劑（參閱前文)及懸浮劑存在之下，反應 混合物宜含有2-50重量％之酯而進行。 前文所提之酯衍生物可藉由文獻方法，例如藉著將醇 與醯基氣例如乙醯氣或酸酐例如醋酸酐，在胺例如三乙胺 或吡啶(參閱R.C.拉洛克之文獻回顧，綜合有機轉換作用， 978頁’ 1989 VCH出版公司)存在之下進行反應而製備。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 當反應終了時，產物或對映體可以簡單的方式分開， 例如藉萃取法藉文獻方法[a】.T.山野，F.菊元，S.山本，K. 三和，M.河田，T.伊戸，T.池本，K.富松，Y.水野，化學 文獻2000，448 ; b] B.宏吉贺夫，H.桑南憲，F.赛耳， 有機化學期刊2002，67，1781]或藉著用色層分離法。 另外的方法為，於酶催的反應完成時’為了顯著地增 加剩餘的醇之水溶性而藉著衍生作用，例如藉著與環狀酸 酐，例如與戊二酸酐之醯化作用，或藉由轉化作用而成膽 鹼酯昆茲，M.布希賀茲 ’ Chem. Ber. 1979, 112， 2145 ; b】· Μ·席哈斯，S.葛姆斯達，Μ.漢斯勒，H.-D·# -24- 1331138 A7 B7 五、發明說明（23 ) 古克，H.華德曼，Angew. Chem. 1996，108，82 ]且如此 可藉萃取從水-不溶性或水-微溶性酯中分離而達成。分離 後’醇類之衍生作用可藉化學或是酶催的水解作用反轉β 於酶催醯化作用之情形時用於分離對映體特別有興趣 的方法係以如此的方式選擇酸基給予體使得醢化的對映體 比未轉化的醇更具有顯著的水-可溶性。適當的醯基給予 體為例如，環狀酸酐例如琥珀酸酐。於酶催的醯化作用完 成時，醢化作用產物帶有游離的羧基其可在鹼性狀況下藉 由水提取例如，用飽和含水NaHC〇3溶液使產物快速地移 除。 於藉酯水解作用之酶催的光學分辨率時，步驟較佳係 將式(I)之酯，例如其中Ri=C0CH3，C〇CH2CH3或coch2 CHaCHaCOOH於水性或醇性溶液中與酯酶或脂肪酶摻合且 攪拌。將所提的溶液緩衝，例如與磷酸鹽或TRIS【=三(羥基 甲基）甲基胺]緩衝可能係有利的。添加劑可例如為0 ^4 〇 莫耳《有利的緩衝範圍為pH5-10。 經濟部智慧財產局員工消费合作钍印製 所用的酶宜為來自於哺乳動物肝臟的水解酶，例如來 自於豬胰臟之脂肪酶(福祿卡公司），或來自於微生物例如 來自於南極念珠菌（Candida Antarctica)之脂肪酶b(羅氏診 斷法）’來自於敗相念珠菌（Candida rugosa)之脂肪酶〇F(名 糖產業），來自於蔥頭假單胞菌之脂肪酶SL(名糖產業）， 來自於產鹼桿菌屬種之脂肪酶L-10(羅氏診斷法），及來自 於產驗桿菌屬種之脂肪酶qL(名糖產業）。當所用的酷類為 戊二酸衍生物時例如，單-(3·苄基氧基環己基)戊二 - -25· 1331138 A7 B7 五、發明說明（24) 使用戊二醢-7-ACA醢酶(羅氏診斷法)來替代前文所提之脂 肪酶是有利的。 特別隹係用來自南極念珠菌之脂肪酶B(羅氏診斷 法），且使用游離的酶或是酶之固定型式，例如目前市售 可得到之三種產品之一種係有利的。 所提之每一種酶可以游離的或以固定的型式使用（固定 的生物催化劑’ W.哈特梅爾，史維氏柏林出版，1988)。 酶之數量係依反應速率或依想要的反應時間及依酶的種類 (例如游離的或固定的）而任意選擇且可容易地藉簡單的初 步實驗來決定。酶可藉凍乾回收《可藉固定作用容易地將 酶移除(且選擇性鞘後再利用）。 經濟部智慧財產局員Η消費合阼•达午敦 適當的反應控制總是成功的獲得至少一種對映體為旋 光純的型式。當旋光純的酯係所想要的時，於酶催的酯形 成作用之情形時轉化作用應小於（或等於)50%，於酶催的 水解或醇解作用之情形時應大於（或等於)50%。當想要旋 光純的醇時，於酶-催化的酯形成作用之情形中轉化作用 應大於（或等於)50%，或於水解或醇解之情形中應小於（或 等於)50%。 酶催反應之轉化作用可藉HPLC直接從反應混合物或 藉計算從反應產物（酯與酸）之旋光純度來測定，其同樣的 可直接從反應混合物在掌性相上藉HPLC測定。 下列實例係為了詳細闡明本發明。 實例： 所有單離的產物及粗產物混合物係以NMR及質譜 -26- 1331138 A7 B7 五、發明說明（25) 法或藉HPLC確認。 酯類與醇類之旋光純度係藉HPLC，例如在Chiralpak AD 250 x4.6 (達塞爾）或 Chiracel OD 250 X 4.6 上測定。 圈示la : 實例1 消旋順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基笨甲酸甲酯之 合成法

rac. c〇2^e 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將500克(4.3莫耳)之順式-1，3-環己烷二醇溶解於5公 升NMP中且與336克(3.0莫耳）第三-丁醇鉀(KOtBu)摻 合。内溫上升至28°C。將混合物攪拌30分鐘，然後冷卻 至-5°C且與370克(約94%，約1.4莫耳)2-溴甲基-6-甲基 苯甲酸甲酯逐滴摻合其可例如藉著將2-溴甲基-6-甲基苯甲 醯溴化物甲醇化或藉著將2,6·二甲基笨甲酸甲酯溴化而製 備。將混合物攪拌30分鐘然後用5公升水稀釋。用正-己 烷每次3公升清洗三次後將正_己烷溶液棄置，剩餘的含 水相用MTBE每次2.5公升萃取四次《將合併的MTBE相 用5公升水清洗一次，於Na2S〇4上乾燥且隨即於減壓下 藉蒸發而濃縮。獲得234克想要的化合物如微黃色油且未 經進一步純化即使用於下一個反應中（例如光學分辨率）； lH NMR (CDC13) » 6=1.27 (m, 1H) » 1.45 (m, 1H) » 1.55 (m, 1H)，1.74 (m，1H)，1.83 (m，1H)，2.05 (m，1H)，2.34 (s，' -27- 1331138 A7 B7 五、發明說明（26) 3H)，3.47 (m，1H) ’ 3,72 (m，1H)，3.91 (s，3H)，4.58 (dd， 2H)，7· 15 (d，1H)，7.20 (d，2H)，7.27 (m，1H)。 實例2 順式-2-(3-經基環己基氧基甲基甲基苯甲酸甲酯之光學 分辨率

經濟部智慧財產局貝工消费合作•社印製 將490克粗消旋順式_2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲 基笨甲酸甲酯（見實例1)溶解於3.1公升二氣甲烷及850毫 升醋酸乙烯酯中，與18克Novozym 435摻合且於21-24°C 授拌。28小時後，將另外的2克Novozym 435加入。共 計44小時後，反應藉著將酶過濾出來而终止並於減壓下 藉由蒸發將濾液濃縮而獲得540克》殘質於約6公斤矽膠 上（1 : 1醋酸乙酯/正-己烷）色層分離獲得184克(lR，3S)-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基笨甲酸甲酯；>98% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，己 烷/EtOH/CH3CN 25 : 1 : 0.5 + 0.1%TFA);虫 NMR (CDC13)，δ=1.27 (m, 1H)，1.45 (m，1H)，1.55 (m，1H)， 1.74 (m，1H)，1.83 (m，1H)，2.05 (m，1H)，2.34 (s，3H)， 3.47 (m，1H)，3.72 (m，1H)，3.91 (s，3H)，4_58 (dd，2H)， 7.15 (d，1H) ’ 7.20 (d，2H) ’ 7.27 (m, 1H)及 239 克（iS,.3R)- 醋酸酯（93% ee，HPLC 在 Chiralcel OD/20 250 x 4.6 上；1 毫升/分鐘，100 : 1 : 〇·5 己烷/EtOH/CH3CN) » -28- 1331138 A7 B7 五、發明說明（27) 實例 4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基哼唑之合成法

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CO〇Me

MeO 將150.0克(0_63莫耳)4-氣甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲 基呤唑溶解於2.7公升THF中且與106克(0.71莫耳)Nal 摻合。將混合物攪拌4小時且予以靜置過夜，以空吸法將 鹽過過濾出來來且將濾液於減壓下濃縮。約1-2小時後， 想要的碘化物經固化，產量：216克，熔點58-59°C。iH NMR (CDC13) : 6=2.30 (s，3H)，3.88 (s, 3H)，4.34 (s, 2Η)，6·97 (dd, 1Η)，7.34 (t，1Η)，7.52 (d，1Η)，7.58 (d， 1H)。 實例4 (lR,3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基畤唑-4-基甲氧基]環 己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯之合成法

將184克(0.66莫耳)(lR,3S)-2-(3-羥基環己基氧基甲 基)-6-甲基苯甲酸甲酯（見實例2)溶解於2.2公升第三-BuOMe中。將88.0克（约55%，1.8毫莫耳)NaH加入且將 -29- 1331138 A7 B7 五、發明說明（28) 混合物於20-22°C攪拌45分鐘。將282克(83.8毫莫耳)4-碘甲基·2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基哼唑（見實例3)加入，且 將混合物於22°C授拌8小時且予以靜置過夜。將混合物再 搜拌4小時並冷卻然後小心加入200毫升水，且其後典加 入1.5公升。將有機相移除，乾燥(Na2S04)且於減壓下濃 縮。獲得383克粗產物且在約6公斤矽膠上(19 : 1二氯 甲烷/丙酿I)色層分離，產量：1外克微黃色油；lH NMR (CDC13)，6=1.15-1.32 (m, 4H)，1.81 (m, 1H)，2.00 (m， 1H) ’ 2.07 (m，1H)，2.34 (s，3H)，2.40 (s，3H)，2.51 (m， 1H)，3.27 (m，1H)，3.37 (m，1H)，3.87 (s, 3H)，3.90 (m， 3H)，4.48 (s，2H)，4.60 (s，2H)，6.96 (m，1H)，7.12-7.35 (m，4H)，7.53 (s，1H)，7.58 (d，1H)。 實例5 (lR，3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基笨基)_5•甲基呤唑_4_基甲氧基】環 己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸之合成法

MeO

經濟部智慧財表局員工消貲合作社印製 將199克(〇·41莫耳贼叫冲识3-甲氧基苯基)-甲基《^唑4基甲氧基】環己基小氧基甲基卜卜甲基笨甲丨 甲醋(見實例4)溶解於2公升乙醇中。將25〇毫升33 Na〇H加人且將混合物加熱至回流15小時。將乙醇於: 壓下蒸德出來，且將殘質溶解於約2 且用^ -30- 1331138 A7 B7 五、發明說明（29) 鍵每次500毫升清洗四次。將含水相用濃氫氣酸酸化至 pH 1並冷卻，且將油樣產物用1 5公升醋酸乙酯萃取。將 醋酸乙酯溶液乾燥並於減壓下濃缩。於約4〇乞將殘質溶解 於1·21公升DIPE中。於60。(：時於減壓下結晶且乾燥產生 132.5 克想要的羧酸，·熔點 103_i〇5ec ; >98% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升，分鐘，90 : 7 : 1 己 烷/EtOH/CH3CN + 0.1%TFA);1HNMR(CDCl3)，δ=l·14- 1.38 (m，4H)，1.80 (m，1H)，1‘93 (m，2H) ’ 2.41 (s, 3H)， 2.44 (s, 3H) > 2.61 (m, 1H) » 3.40 (m, 2H) » 3.86 (s, 3H) » 4.53 (s, 2H) » 4.68 (dd, 2H) » 6.98 (dd, 1H) > 7.17-7.36 (m, 4H)，7.55 (s，1H)，7.61 (d, 1H)。 實例6 4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5 -甲基畤唑之合成法

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印毅 將6.0克4-氣甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5·甲基崎唑溶解 於120毫升THF中且與4.18克(27_9毫莫耳)NaI摻合。將 混合物攪拌3.5小時，加入另外的1.5克Nal且將混合物 加熱至35°C » 30分鐘後以空吸法將鹽過濾出來且將濾液 於減壓下濃縮；產量：10.1克，熔點104-105X ; 4 ΝΜϋ (CDC13) : δ=2.29 (s，3Η)，2.39 (s，3Η)，4.34 (s，2Η)，7.24 (d，2Η)，7.88 (d，2Η)。 -31-

1331138 A7 B7 五、發明說明（3〇) 實例7 (lR，3S)-2-{3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噚唑-4-基甲氧基]環己 基-1-氧基甲基卜6-甲基苯甲酸甲酯之合成法

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將36.0克(0.129莫耳)(lR，3S)-2-(3-羥基環己基氧基甲 基)-6-甲基苯甲酸甲酯（見實例2)溶解於430毫升tBuOMe 中。將17.2克（約55%，0.35莫耳)NaH加入且將混合物於 23°C攪拌30分鐘。將55.1克(0.166莫耳)4-碘甲基-2-(4-甲 基苯基)-5-甲基呤唑(實例6)加入。攪拌6小時後予以靜置 超過2天後，將400毫升水加入且將有機相移除。乾燥 (Na2S04)及濃縮後，將粗產物（75克）在矽膠上（約1公 斤）(19 : 1二氮甲炫/丙酮）色層分離，產量：42克經二烷 化之1，3-環己烷二醇衍生物如微黃色油；1H NMR (CDC13)，δ=1.16-1.31 (m，4Η)，1·80 (m，1Η)，1.97-2.1 (m， 2H)，2.34 (s, 3H)，2.39 (s, 3H)，2.40 (s, 3H)，2.52 (m, 1H)，3.27 (m，1H)，3.37 (m, 1H)，3.89 (s，3H)，4.47 (s， 2H)，4.59 (s，2H)，7.13 (d，1H)，7.20-7.28 (m，4H)，7.88 (d，1H)。 實例8 (lR，3S)-2-{3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基呤唑-4-基-甲氧基]環 己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲睃之合成法 -32- A7 B7 ΡΓ331138 五、發明說明（31)

經濟部智慧財產局員工消費合作it印製 將 42_0 克(0.09 莫耳)(lR,3S)_2-{3-[2-(4-甲基苯基)·5-甲基呤唑-4-基甲氧基]環己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸 甲酯（見實例7)溶解於420毫升乙醇中。將45毫升33% NaOH加入且將混合物加熱至迴流約20小時。將乙醇於 減壓下蒸餾出來，殘質溶解於500毫升水中且將溶液用 MTB醚每次100毫升清洗四次。含水相用濃氫氯睃酸化 (pH 1)並冷卻且油樣產物用醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯於 減壓下乾燥並濃縮。將殘質加熱溶解於250毫升DIPE 中。於冷卻時開始結晶。當結晶作用終止時，且於60°C減 壓下乾燥後得到28.4克想要的羧酸：熔點117-119°C; >98% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分 鐘，90 : 7 : 1 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1%TFA) ; 4 NMR (CDC13)，5=1.14-1.36 (m，4H)，1.80 (m，1H)，1.91 (m， 2H)，2.39 (s，3H)，2·40 (s，3H)，2.46 (s，3H)，2.64 (m， 1H)，3.40 (m，2H)，4.54 (s，2H)，4.68 (dd，2H)，7·17_7·30 (m，5H)，7.91 (d，2H)。 實例9 4-碘甲基-2-(3-甲基苯基)-5-甲基崎唑之合成法 Ο

N

•33- 1331138 A7 B7 1、發明說明（32 ) 將6.0克4-氯甲基-2-(4-甲基笨基)_5-甲基呤唑溶解於 120毫升THF t且與4 5克(30毫莫耳)NaI摻合。將混合 物攪拌5小時然後予以靜置過夜。將固體移除且將濾液於 減壓下濃缩而得到1〇·2克想要的碘化物；熔點〜32t ; 4 NMR (CDC13) : δ=2.30 (s，3H)，2.40 (s, 3H)，4.34 (s， 2H)，7.24 (d，1H)，7.32 (t，1H) ’ 7.77 (d，1H)，7.83 (d， 1H)。 實例10 (lR，3S)-2-{3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基畤唑-4-基甲氧基】環己 基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲醋之合成法

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將36·0克(0.129莫耳)(lR,3S)-2-(3-經基環己基氧基甲 基)-6-甲基苯甲酸甲酯（見實例2)溶解於430毫升tBuOMe 中。將17.19克（約55%，0.35莫耳)NaH加入且將混合物 於20-22°C攪拌30分鐘。將55.1克(0.166莫耳)4-碘甲基-2-(3-甲基苯基)-5-甲基夸峻（見實例9)加入。搜掉6小時後 予以靜置超過2天，將400毫升水加入並冷卻且將有機相 移除’乾燥(NaiSO4)且濃縮後將粗產物（75克）在矽膠上 (1.2公斤）(19 ·· i二氣甲烷/丙酮）色層分離，產量：49克 (lR，3S)-2_{H2-(3-甲基苯基甲基4唑·4基甲氧基】環己 基-1-氧基甲基}-6·甲基苯甲酸甲酯；iH nMR (CDC13)， -34- 1331138 A7 B7 五、發明說明（33) 6=1.13-1.31 (m，4H)，1.80 (m，1H) * 1.97-2.1 (m，2H)，2.34 (s，3H)，2.40 (s, 3H)，2.41 (s, 3H)，2.52 (m, 1H)，3.27 (m, 1H)，3.37 (m，1H)，3·90 (s, 3H)，4.48 (s, 2H)，4.59 (s， 2H)，7.12-7.33 (m，4H)，7.78 (d, 1H)，7.84 (s, 1H)。 實例Π (lR，3S)-2-{3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基啐唑-4-基甲氧基]環己 基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸之合成法

經濟部智慧財產局員工消费合作；ii印製 將 49.0 克(0.09 莫耳)(lR,3S)-2-{3-[2_(3-甲基苯基)-5-甲基4唑-4基甲氧基]環己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸 甲酯（見實例10)溶解於500毫升乙醇中。將50毫升33% NaOH加入且將混合物加熱至迴流約14小時。將乙醇於 減壓下蒸餾出來，殘質溶解於500毫升水中且將溶液用 MTB醚每次150毫升清洗三次。含水相用濃氫氣酸酸化 (pH 1)並冷卻且將油樣產物用醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯 溶液於減壓下乾燥並濃縮《將殘質加熱溶解於250毫升 DIPE中。於冷卻時開始結晶。當結晶作用终止時，且於 60°C減壓下乾燥後得到29.9克想要的羧酸：熔點109-111 °C ; >98% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫 升/分鐘，90 : 7 : 1 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1%TFA) ; 4 NMR (CDC13)，δ=1.14-1.36 (m，4H)，1.80 (m, 1H)，1·93 -35- 1331138 經濟部智慧財產局貝工消费合泎：ii印较 Α7 Β7 五、發明說明（34) (m，2H)，2.40 (s，2 X 3H)，2.45 (s，3H)，2.64 (m，1H)， 3.40 (m, 2H)，4.53 (s, 2H)，4.68 (dd，2H)，7.17-7.34 (m， 5H)，7.81 (d，1H)，7_85 (s，1H)。 圖示Ila 實例12 順式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基畤唑-4-基甲氧基]環己烷-1-醇之光學分辨率

將24.9克消旋順式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基哼唑-4-基甲氧基]環己烷-1-醇(藉著將順式-1，3-環己烷二醇與4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基哼唑進行烷化而製備)溶解 於100毫升醋酸乙稀醋中，與1.0克Chirazyme L-2，丨yo. 摻合且於20-23°C攪拌。大約30分鐘後將酶過濾出來且將 溶液於減壓下濃縮，粗產物：25.8克於矽膠上（10 : ΙΟ: 1 正-己烷 / 醋酸乙酯） 經色層分離後獲得 13.7 克（1R，3S)-3-0-(3-甲氧基笨基)-5·甲基畤唑-4-基甲氧基】環己烷-1-醇 及11.3克（1R,3S)-乙醯基化合物。 實例13 (lR,3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)·5-甲基啐唑-4-基-甲氧基]環己 院-1-醇之製備

-36- 1331138 A7 B7 五、發明說明（35)

將11.2克得自於實例12之(1R,3S)-醋酸酯溶解於約 100毫升MeOH中，與0.5毫升NaOMe(30%)摻合且於20-23°C攪拌。3.5小時後將混合物用濃醋酸中和，以醋酸乙 酯提取，用10% NaHC03清洗，於Na2S04上乾燥且於減 壓下濃縮。經由矽膠（10 : 1-0 : 1正-己烷/醋酸乙酯）過濾 後獲得 8.8 克具有 92% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，90 : 7 : 1 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)之(lR,3S)-3-[2-(3•甲氡基笨基)-5-甲基呤唑-4-基甲氧 基]環己烷-1-醇。 實例14 (lR,3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基笨基)-5-甲基畤唑-4-基甲氧基]環 己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯之合成法

I C〇2Me 〇 將1.4克(4.4毫莫耳)(lR，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲 基呤唑-4-基甲氧基】環己醇（見實例13)於15毫升tBuOMe 中提取，於24-27°C時與1.20克（10.7毫莫耳)KOtBu摻合- -37- 1331138 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 發明說明（36) 且攪拌約30分鐘◊將混合物冷卻至0-5eC，將1.89克（約 94%，約7.4毫莫耳)2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯逐滴加入 且將混合物於0-5°C起始攪拌30分鐘。無需進一步冷卻， 1.5小時後反應混合物之溫度為約20°C»攪拌過夜後且加 入約200毫克KOtBu，反應於22°C下再攪拌1小時後完 成。將溶劑於減壓下蒸镏出來，殘質分隔於水及tBuOMe 之間且將所產生含產物之有機相乾燥’於滅壓下濃縮後’ 獲得1.6克(lR,3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基笨基)-5-甲基4唑-4-基甲氧基】環己基-1-氧基甲基}-6_甲基苯甲酸甲酯如微黃色 油；1H NMR (CDC13)，5=1.15-1.32 (m，4H) ’ 1.81 (m， 1H)，2.00 (m，1H)，2.07 (m, 1H)，2.34 (s，3H)，2.40 (s, 3H)，2.51 (m，1H)，3.27 (m, 1H) ’ 3.37 (m，1H) ’ 3.87 (s， 3H)，3.90 (s，3H)，4.48 (s, 2H)，4.60 (s，2H)，6.96 (m， 1H)，7.12-7.35 (m，4H)，7.53-7.60 (m，2H)。 實例15 (lS，3R)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基4唑-4-基甲氧基】環 己基-1-氡基甲基}-6-甲基笨甲酸甲酯之合成法

MeO

C〇2Me 由得自於實例12之(lS，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲 基4唑-4-基·甲氧基]環己基-1-醇起始以類似於實例14之 方法進行烷化作用而得到（lS,3R)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)二 -38- 1331138 A7 B7 五、發明說明（3〇 5-甲基唑-4-基甲氧基】環己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲酸 甲酯；1HNMR數據與實例14中者一致。 實例16 順式·3-[2-(4-氟苯基)哼唑-4-基甲氧基]-環己烷-1-醇之光學 分辨率，（lS，3R)-3-[2-(4-氟笨基)呤唑-4-基甲氧基】環己烷-1-醇之製備

經濟部智慧財表局貝工消费合作ft印敦 將30克消旋順式-3-[2-(4·氣苯基)n夸嗅-4-基甲氧基]環 己烷-1-醇於約3毫升二氯甲烷中提取，與60毫克正-硝基 苯基醋酸酯摻合且與10毫克Novozyme 435於20-23°C授 拌》70小時後將固定的酶過濾出來。旋光純度係直接從已 經藉由蒸發而濃縮之反應混合物中測定而得到（lS，3R)-3-[2-(4-氟苯基）哼唑-4-基甲氧基I環己烷-1-醇為>95% ee (HPLC 在 Chiralpak AD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，乙腈) 及（1R,3S)-醋酸酯為>95% ee (HPLC 在 Chiralpak AD 250 X 4.6上；1毫升/分鐘，乙腈）。將粗產物在矽膠上(醋酸乙酯 /正-己烷）色唐分離使(ls，3R)-3-i2-(4-氧苯基)今唑-4-基甲氧 基]環己烷小醇單離出來；產量12毫克，96% ee。 實例Π (lS,3R)-2-{3-【2_(4-氟苯基)今唑-4-基甲氧基]環己基小氧基 甲基卜6-甲基苯甲酸甲酯之合成法 -39- 1331138' A7 B7 五、發明說明（38 )

由得自於實例16之（lS,3R)-3-[2-(4-氟苯基)啐唑-4-基 甲氧基】環己烷-1-醇起始與2·溴甲基-6-甲基笨甲酸甲酯進 行烷化而得到（lS,3R)-2-{3-[2-(4-氟苯基)4唑-4-基-甲氧基] 環己基-1-氧基甲基卜6-甲基苯甲酸甲酯（見實例35)。 實例18 342-(4-甲基苯基)-5·甲基畤唑-4-基-甲氡基】環己烷-1醇之 光學分辨率

.0H 訂 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 其中 R4=p-Me-，R5=H 且 R3=Me) 將16.3克消旋3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基噚唑-4-基-甲 氧基]環己烷-1-醇溶解於100毫升醋酸乙烯酯中，與1.9 克 Chirazyme L-2，lyo.掺合，且於 20-23°C授拌。約 30 分 鐘後將酶過濾出來且將溶液於減壓下濃縮，粗產物：16.6 克。於矽膠上（10 : 1-0 : 1正-己烷/醋酸乙酯）色層分離後 獲得8.6克(lS，3R)-3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基哼唑-4-基甲氧 基]環己烷-1-醇及6.8克（1R,3S)-醋酸酯。 實例19 (lR，3S)-3-[2-(4-甲基苯基)-5-甲基呤唑-4-基甲氧基]環己烷： -40- 1331138 A7 B7 五、發明說明（39) 1·醇之製備

將6.8克得自於實例18之(1R，3S)-乙醯基化合物溶解 於約65毫升MeOH中，與0.32毫升NaOMe (30%)摻合且 於20-23°C攪拌。4小時後將混合物用醋酸中和，於減壓 下濃縮，以醋酸乙酯提取，用NaHC03清洗，乾燥 (Na2S04)且於減壓下濃缩。經由矽膠(10 : 1-0 : 1正-己烷/ 醋酸乙酯）過濾後獲得8.8克具有95% ee (HPLC在 Chiralpak AD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，90 : 7 : 1 己烷 /EtOH/CH3CN + 0.1%TFA)之想要的（lR，3S)-3-[2-(4-甲基苯 基)-5-甲基嘮唑-4-基甲氧基]-環己烷-l-醇。 實例20 順式-3-[2-苯基-5-甲基噚唑-4-基甲氧基]環己烷-1-醇之光學 分辨率 經濟部智慧財產局員工消费合作it印t

°Ό

.OH 將2.0克消旋順式-3-[2-笨基-5-甲基呤唑-4-基甲氧基]-環己烷-1-醇溶解於50毫升醋酸乙烯酯中，與0.1克 -41- 1331138 A7

五 enzyme L-2 ’ lyo·摻合且於2〇_23,c攪掉約5小時後將 酶過濾出來且將溶液於減壓下濃縮。在矽膠上(2 .卜i : 2 正-己炫/醋酸乙醋）色層分離後獲得1.0克(1S，3R)-M2-苯 基-5-甲基十圭-4-基甲氧基】環已院」·醇如亮黃色固體及 0.96克乙醯化的（1R，3S)化合物如無色油。 實例21 (lR’3S)-3-[2-苯基-5-甲基今K基甲氧基】.環己烧小醇之 製備

.OH 裝 訂 烴濟部智慧財產局貝工消费合作达印敦 將〇,96克得自於實例20之(ir,3S)-己醯基化合物溶解 於約5-10毫升MeOH中，與0.1毫升NaOMe(30%)摻合且 於20-23°C攪拌。3小時後將混合物用醋睃中和且於減壓 下濃縮，以醋酸乙酯提取，用飽和的NaHC03清洗，乾燥 (MgS04)且於減壓下濃缩。經由矽膠(1〇 : 1-0 : 1正-己烷/ 醋酸乙酯）過濾後獲得0.84克具有95% ee (HPLC在 Chiralpak AD 250 X 4.6 上：1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0,5 己烷 /EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)想要的（lR，3S)-3-[2-苯基-5-甲 基啐唑-4-基甲氧基]-環己烷-1-醇。 實例22 順式-3·[2-(4·甲氧基苯基)-5-甲基呤唑-4-基-甲氧基]環己 烷-1-醇之光學分辨率 -42- 1331138 Α7 Β7 五、發明說明（41)

經濟部智慧財產局貝工消費合作：iL印较 將2.0克消旋順式-3-[2-(4-甲氧基笨基)_5_甲基呤唑_4_ 基-甲氧基]環己烷-1-醇溶解於50毫升醋酸乙烯酯中，與 0.1 克 Chirazyme L-2, lyo.摻合且於 2〇·23°(：攪拌。約 5 小 時後將酶過濾出來且將溶液於減壓下濃縮。在矽膠上(2 : Μ . 2正-己烷/醋酸乙酯）色層分離後獲得丨16克（1S 3R)_ 3-[2-(‘甲氧基苯基)-5_甲基嘮唑_4•基甲氧基】環己烷小醇 及0·79克（1R，3S)-醋酸酯。 實例23 (lR’3S)-3-[2-(4-甲氡基笨基)_5_甲基n夸唾基甲氧基】環己 貌-1-醇之製備

MeO 將〇刀9克得自於實例22之醋酸酯溶解於約51〇毫升 Me〇H中，與0.1亳升NaOMe(30%)摻合且於况-巧艽攪 拌。3小時後將混合物用稀醋酸中和且於減壓下濃缩以 醋酸乙醋提取，_和的麵⑽清洗，賴(MgS〇4)且 於減壓下濃縮。經由矽膠(1〇 : : i正·己烷/醋酸乙酯) 過液後獲得0.84克(1R，3S)_3_[2_(4_甲氧基苯基)·5甲基 -43- 1331138 A7 B7 五、發明說明（42 唑-4-基甲氧基】環己烷-1-醇如黃色油具有92% ee (HPLC 在 Chiralpak AD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，90 : 7 : 1 己 烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA) » 實例24 順式-3-[2-(4·氟苯基)-5-甲基呤唑-4-基-甲氧基]環己烷-1-醇 之光學分辨率

,.ΟΗ 經濟部智慧財產局W工消費合作社印製

將1.70克消旋順式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基哼唑-4-基-甲氧基]環己烷-1-醇溶解於50毫升醋酸乙烯酯中，與0.1 克Chirazyme L-2，lyo.摻合且於20-23°C攪拌。約1.5小時 後將酶過濾出來且將溶液於減壓下濃縮。在矽膠上(5 : 1-1 : 1正-己烷/醋酸乙酯）色層分離後獲得1.0克（lS，3R)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基畤唑-4-基-甲氧基]環己烷-1-醇及0.75 克（1R，3S)-醋酸酯。 實例25 (lR，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基哼唑-4-基甲氧基】-環己烷-1-醇之製備

..OH •44- 1331138 A7 B7 五、發明說明（4〇 將0.75克得自於實例24之醋酸醋溶解於約3〇毫升

MeOH中，與0.2毫升NaOMe(30%)摻合且於2〇-23°C攪 拌。1小時後將混合物用豨醋酸中和且於減壓下濃縮，以 醋酸乙酯提取’用飽和的NaHC03清洗，乾燥(MgS〇4)a 於減壓下濃縮’產量：0.59克（〗R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基畤唑-4-基甲氧基]環己烷—μ醇如白色固體具有94〇/〇 ee (HPLC 在 Chiralpak OD/19 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘， 110 : 2 : 1 己烷/EtOH/CH3CN + 0.05% TFA)。 朗示lib 實例26 3-[2·(4-氟苯基）呤唑-4基甲氧基]-環己基醋酸酯之立體有 擇的水解作用，（lR，3S)-3-[2-(4·氟苯基)噚唑-4-基·甲氧基】 環己烷-1-醇之製備

經 濟 部 智 慧 財 產 庙 貝 工 消 费 合 作 社 將約1〇毫克3-[2-(4-1苯基)4唑-4-基甲氧基】環己基 醋酸酯（以類似於合成單(3_午基氧基環己基)戊二酸酯的方 式，見實例39藉著將3·+基氧基環己烷-1-醇與醋酸酐進 行反應而製備)於2毫升磷酸酯緩衝(〇·1Μ，ρΗ=7·0)與2毫 升DME中提取且與約5毫克chirazyme L-2，lyo.於20-23 °C攪拌約20-24小時。反應混合物用二氣甲烷萃取。將有 機相與甲苯#合且於減壓下藉蒸發而濃縮。測定（1R，3S)-- -45- 1331138 A7 B7 五、發明說明（44) 3-[2-(4-氟苯基)哼唑-4-基甲氧基]環己烷-1-醇之旋光純度得 到 99.4% ee (HPLC 在 Chiralpak AD 250 X 4.6 上；1 毫升/ 分鐘，乙腈）及（1S，3R)-醋酸酯者為98.9% ee (HPLC在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，11〇 : 5 :’ 1 己烷 /EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)； 圖示Ilia 實例27 消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之合成法 ΗΌ .0〇) rac· 1.5 經濟部暫慧財產局貝工洧费合作it印製 將150.0克(1.29莫耳)順式_ι，3_環己燒二醇溶解於… 公升NMP中，與UL6克(0.99莫耳）第三_丁醇卸(K〇tBu) 推合且於25-抓搜拌。大約30分鐘後，將混合物冷卻至 代且與78,!克(0.46莫耳)节基演化物逐滴摻合。將混合 物於約(TC擾拌分鐘然後加入〇公升水。肖7〇〇毫升 正-己燒清洗三次後並將正-己燒溶液棄置，含水溶液用 咖毫升MTBE萃取四次。將合併的Mtm相每次用ι公 =水清洗二次，㈣(Na2so4)且隨即於減打藉蒸發而濃 =獲得⑽克想要的化合物如透明黃色油；士麵 (m， 4.55 ⑽ 1H)，W ㈨ 6H)，施 !H) * 2.55 (s (b,), 1H)，3.56 (m, 1H) , 3.74 (5r> 1H) (dd，2H)，7.25-7.36 (m，5H)。 ’ -46- 1331138 A7 B7 五、發明說明（45) 實例28 3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局員工消费合作：si印製 將20.3克順式-3-苄基氧基環己炫小醇溶解於35毫升 酷酸乙稀酷與125毫升》-氣甲炫中，與2·0克Novozym 435掺合丘於20-231攪拌6小時《予以靜置過夜後，將 酶過濾出來。抽出樣品並於減壓下藉蒸發而濃縮》(1S,3R) -3-苄基氧基環己烷-1-醇之對映超過量為>99% (HPLC在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己 烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，及（1R，3S>醋酸酯之對映超 過量為 78% (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/ 分鐘，100 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN)。 實例29 3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

將100.0克順式-3-+基氧基環己烷-1-醇溶解於17〇毫 升醋酸乙烯酯與630毫升二氣甲烷中，與5.0克Novozym 435換合且於20-23°C搜拌26小時。將酶過濾出來且抽取- -47- 1331138 A7 B7 五、發明說明（46) 樣品並於減壓下藉蒸發而濃缩。（lS，3R)-3-苄基氧基環己 烷小醇之對映超過量為>99% (HPLC在Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA) ’及（1R，3S)-醋酸酯之對映超過量為90% (HPLC 在 Chiralcd OD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，1〇〇 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN)。 實例30 (lS，3R)-3-苄基氧基環己烷_丨_醇之單離，醋酸酯與醇之混 合物與吡啶-so3之分離 將19克得自於3·节基氧基環己烧-1-醇(來自於實例 29)立體酶催乙醯化作用之粗醋酸酯/醇混合物與2克吡啶_ SO3於20-22°C攪拌於10毫升吡啶及2毫升DMF中。4小 時後’苄基氧基環己醇轉化成硫酸酯之吡啶鹽實際上是定 量的。將反應混合物以40毫升水豨釋並用約2〇毫升 MTBE萃取二次。MTBE相定量地含有未改變的（iR，3外 醋酸酯。將剩餘無-醋酸酯之含水相於減壓下藉蒸發而濃 經濟部智慧財產局員工消»合作社印製 缩。將殘質與MTBE摻合且硫酸鹽化作用產物固化；產 量·· 2.7克。 將2.7克（1S，3R)-苄基環己烷醇之硫酸酯的吡啶鹽 於45毫升THF，4毫升水及丨毫升濃硫酸中於55〇c攪拌 2小時。將混合物與40毫升水摻合，加入約1〇毫升 MTBE,將各相分離且將含水相用1^丁8£萃取一次。將合 併的有機相乾燥(NhSO4)且藉蒸發而濃缩；產量：6仙^ 克焭黃色油。NMR數據與實例16中所引述之數據一- -48- 1331138 A7 B7 五、發明說明（47 ) 旋光純度之測試得到>99% ee。 實例31 (lS，3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之單離作用， 醋酸酯與醇之混合物藉萃取之分離作用 將10克得自於實例29之粗醋酸酯/醇混合物於約90 毫升甲醇及約70毫升水中提取並用正-己烷每次約50毫 升清洗三次。將合併的己烷相（主要含有醋皞酯）用50毫升 1:1甲醇/水萃取。將合併的含水相再用正·己烷清洗。將 含水相濃縮後獲得3.6克想要的（lS，3R)-3-苄基氧基環己 烷-1-醇，及將合併的己烷相濃縮獲得5.5克（1R,3S)-醋酸 醋。 實例32

4-碘甲基-2-(4-氟苯基)呤唑之合成法 F 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將4.0克(18.9毫莫耳)4-氣甲基-2-(4-氟苯基)畤唑溶解 於80毫升THF中且與3.18克(21.2毫莫耳)NaI摻合。將 混合物於20-23°C攪拌3小時且於50°C攪拌約12小時， 以空吸法將鹽過濾出來且將濾液於減壓下濃縮，產量：6.1 克。產物成結晶；熔點l〇〇-l〇2°C ; 4 NMR (CDC13): δ=4.34 (s，2H)，6.97 (dd，1H)，7.14 (m, 2H)，7.68 (s， 1H)，8.03 (m，2H” -49- 1331138 經濟部智慧財產局貝工消費合泎社印製

A7 B7 五、發明說明（48) 實例33 (lS，3R)-4-(3-苄基氧基環己烷小氧基甲基)-2-(4-氟苯基)今 嗤之合成法

F 將2.0克(9.7毫莫耳)(lS，3R)-3-苄基氧基環己烷小醇 溶解於35毫升tBuOMe中。將1.3克(約55%，43.7毫莫 耳)NaH掺合且將混合物於22°C攪拌60分鐘。將3.9克 (12.9毫莫耳)4-碘甲基-2-(4-氟苯基)呤唑(實例32)加入且將 混合物於22-23°C攪拌大約3小時。予以靜置過夜後，將 混合物於22-236C再攪拌11小時。將水(約30毫升)加入並 冷卻且將有機相移除。經乾燥(Na2S04)，濃縮（粗產量： 4.5克)且於矽膠上（19 : 1二氛甲烷/丙酮）色層分離獲得2.4 克想要的，順式-構型的，旋光純的，二烷化之1，3-環己烷 二醇衍生物如白色固體；熔點61-62 °C ;七NMR (CDC13)，δ=1.11-1.39 (m，4H)，1.82 (m, 1H)，2.07 (m， 2H)，2.55 (m，1H)，3.38 (m，2H)，4.55 (s，2H)，4.57 (s, 2H)，7.13 (m，2H)，7.25-7.35 (m，5H)，7.63 (s，1H)，8.02 (m，2H)。 實例34 藉由氫化作用之（lR，3S)-3-[2-(4-氟苯基）崎唑-4-基甲氧基] 環己醇合成法

-50- 1331138 A7 B7 五、發明說明（49)

,〇H 裝 訂 將2.4克(lS，3R)-4-(3-苄基氧基環己烷-1-氧基甲基)-2-(4-氟苯基)-哼唑溶解於約40毫升甲醇中，與一刮勺尖量 之Pd/C(10%，包含50%水)[凹勺]摻合於20-23°C大氣壓 下氫化約8小時。將催化劑過濾出來且將剩餘的溶液濃縮 而獲得1.8克想要的，順式-構型的，單烷化之1,3-環己烷 二醇衍生物，其係如油於DIPE加入時結晶；產量：1.6 克；熔點 81-82°C ; NMR (CDC13)，δ=1,25-2·14 (m， 9Η)，3.63 (m，1Η)，3.75 (m，1Η)，4.55 (dd，2Η)，7.13 (m， 2H)，7.64(s，1H)，8.02(s，2H) ; MS(DCI) : 292.3 (100%)。 實例35 (lR，3S)-2-{3-[2-(4-氟苯基)嘮唑-4-基甲氧基]環己基-1-氧基 甲基}-6-甲基笨甲酸甲酯之合成法

經濟部智慧財產局員工消费合作it=p«. 將 0.8 克(2.75 毫莫耳)(lR，3S)-3-[2-(4-氟苯基)4 唑-4-基甲氧基]環己醇（見實例34)於10毫升tBuOMe中提取， 與0.78克(6.95毫莫耳)KOtBu摻合且於22-27¾攪拌約30 分鐘。將混合物冷卻至0-5°C，逐滴加入1.24克（約94%， 約4.8毫莫耳)2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯，將混合物於3 -51 1331138 A7 B7 五、發明說明（50) C初步攪拌2小時並於扣它時再攪拌1小時。將混合物於 18-21eC下予以攪拌過夜，然後將溶劑蒸餾出來。殘質係 分隔於水與tBuOMe之間。將有機相乾燥(Na2S04)且於減 壓下濃縮；產量：1.04克（1r,3S)-2-{3-[2-(4-氟苯基)噚唑-4_基甲氧基】環己基-1-氧基甲基卜6-甲基-苯甲酸甲酯如微 黃色油：咕 NMR (CDC13)，δ=1.15-1·32 (m，4H)，1·82 (m， 1Η) » 1.98-2.1 (m, 2H) > 2.34 (s, 3H) * 2.50 (m, 1H) > 3.27 (m，1H)，3.39 (m, 1H)，3.90 (s，3H)，4.54 (s，2H)，4.60 (s， 2H) ’ 7.11-7.30 (m，5H)，7.63 (s，1H)，8.02 (m，2H)。 實例36 (lS，3R)-4-(3-午基氧基-環己基·卜氧基甲基)^2-(3-甲氧基笨 基)-5-甲基喝吐之合成法

0,

經濟部智慧財產局貝工消费合作拉印较 將4.6克(22.3毫莫耳)(lS，3R)-3-苄基氧基環己烷·丨_醇 溶解於70毫升氣苯中。將6.6克(58.8毫莫耳)K〇tBu加 入，將混合物於22°C攪拌約30分鐘然後加入10 3克(31 3 毫莫耳)4-碘甲基-2-(3·甲氧基苯基)-5-甲基呤唑。溫度上升 至35°C。將反應緩緩的冷卻且於22-23°C再授拌2小時。 氣苯於減屋下蒸镏出來後，殘質分隔於水與tBu〇Me之 間。將有機相乾燥（NaAO4)且於減壓下濃縮；粗產量 -52- 1331138 A7 B7 五、發明說明（η) 10.6克。該物質未經進一步純化即使用於下—個反應中 (氫化作用，見實例37)。 實例37 藉申氫化作用之(lR，3S)-3-[2-(3-甲氧基笨基唑_4•基甲氣 基】-環己醇合成法

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將10.5克（lS，3R)_4-(3- +基氧基環己基+氧基甲基 2-(3-甲氧基·苯基)哼唑溶解於約120毫升甲醇中，與2克 Pd/C(10%，具有50%水)摻合且於20-23<><：大氣壓下氫化過 夜。將催化劑過濾出來且將剩餘的溶液濃縮，分隔於 MTB醚與水之間並將有機相乾燥(NhSCXO而得到64克邦 要的順式·構型的’經烷化之1，3-環己烷二醇衍生物如黃色 油。將1克物質於矽膠上（醋酸乙酯）色層分離：獲得〇8 克無色油；1H NMR (CDC13)，δ=1.25-1·90 (m, 7H)，2 12 (m，1H) ’ 2.41 (s，3H) ’ 3.61 (m，1H)，3·75 (m，1H)，3.87 (s, 3H) ’ 4.48 (dd，2H)，6.96 (d，1H)，7.33 (t，1H)，7.53 (s， 1H) » 7.58 (d, 1H) ； MS(ES+) ： 318.27(83%) » 243.18(100%) 〇 實例38 (lR，3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吟唾基甲氧基】環 己基-1-氧基甲基}-6-甲基苯甲後甲醋之合成法 - -53- 1331138

MeO

將W毫先(〇4毫莫耳)(1R3S) 3仰甲乾基 5·甲基4K基·甲敦基]環己醇與(得自於實例37，t ' 作用）者溶解於1毫升氣苯中，於24-27°C與120毫克(1 〇7 毫莫耳)KOtBu #合且授拌肖3〇分鐘。將混合物冷卻至〜 5C，逐滴加入1的毫克(约94%，約0_78毫莫耳)2-溴甲 基-6-甲基笨甲酸甲酯且將混合物於〇·Γ(：初步攪拌分 鐘。1.5小時後無需進一步冷卻，反應混合物之溫度為約 2〇eC。予以靜置過夜後加入約20毫克KOtBu，反應於22 °(：時再攪拌1小時後完成。將氣苯於減壓下蒸餾出來’殘 質分隔於水與tBuOMe之間且將包含產物之有機相乾燥’ 於減壓下濃縮後獲得160克（lR，3S)-2-{3-[2-(3-甲氧基苯 基)-5-甲基《I唑冬基甲氡基]環己基-1-氧基甲基}冬甲基笨 經濟部智慧財產局貝工消费合作杜印製 甲酸甲酯如微黃色油；1H NMR (CDC13)，δ=1.15-1.32 (m’ 4H)，1.81 (m，1H) ’ 2,00 (m，1H)，2.06 (m, 1H) ’ 2.34 (s， 3H)，2.40 (s，3H)，2.51 (m, 1H)，3.27 (m，1H) ’ 3.36 (m， 1H) ’ 3.87 (s，3H)，3.90 (m，3H)，4.48 (s，2H)，4.60 (s， 2H)，6.96 (m，1H)，7.12-7.35 (m, 4H)，7.53-7,60 (m， 2H)。 圖示Illb 實例39 -54- 1331138 A7 B7 五、發明說明（53) 單(3-苄基氧基環己基)戊二酸酯之合成法

0 0 rac. 將3.0克3-苄基氧基環己烷-1-醇，2.15克戊二酸酐與 3.03克三乙胺於25毫升二氣甲烷中於21-23°C攪拌。完全 轉化後，將水加入混合物中，萃取，且於MgS04上乾 燥。於減壓下濃縮後得到4.3克想要的化合物；1H NMR (CDC13)，δ=1.20-1.28 (m，4Η)，1.82 (m, 1Η)，1.90-1.97 (m， 3H)，2.05 (m，1H)，2.32-2.42 (m，5H)，3.39 (m, 1H)，4.55 (dd，2H)，4.69 (m，1H)，7.25-7.33 (m，5H)，8.7 (br·，1H)。 實例40 單(3-苄基氧基環己基）戊二酸酯之立體有擇的水解作用， (lR,3S)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之製備 經濟部智慧財產局致工消费合作社印製

將20毫克消旋單(3-苄基氧基環己基)戊二酸酯（得自 於實例39)分隔於2毫升磷酸鹽緩衝液，pH 8及3-5滴 DME，與3-5毫克Novozyme 435摻合且於21-23°C授拌。 約50%轉化後，反應溶液分隔於飽和的含水NaHC03水溶_ -55-

1331138 A7 B7 五、發明說明（54) 液及醋酸乙酯之間。將醋酸乙酯相乾燥且濃縮，產量：5 毫克（lR，3S)-3-苄基氧基環己烷-1-醇，且對映超過量為 >95% (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分 鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1%TFA)。 實例41 (lR，3S)-4-(3-苄基氧基環己基-1-氧基甲基)-2-(4-氟-笨基)今 唾之合成法

XT 〇X) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 由（lR,3S)-3-苄基氧基環己烷-1·醇起始由（見實例40， 與4-碘甲基-2-(4-氟苯基)哼唑（見實例32)進行烷化而產生 (lR,3S)-4-(3-苄基氧基環己基-1-氧基甲基)-2-(4-氟-苯基户等 唑，參閱實例33。 項式-1,3-環己烷二酵烷化作用之其他實例 實例42 消旋順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6·甲基苯甲酸甲酯之 合成法

-56- 1331138 A7 B7 ·_ 一 五、發明說明（55) 將5克(42.8毫莫耳)順式十3_環己炫二醇溶解於50毫 升二甲氧基乙烷(DME)中，與3 36克(30毫莫耳)第三-丁 醇奸(KOtBu)於20-23^#合且搜拌。大約30分鐘後，將 混合物冷卻至5°C且逐滴加入3 7克（約50%)之2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯其係可例如藉著將醢基溴(2·溴甲基-甲 基笨甲醯溴化物）甲醇化或藉著將2 6_二甲基笨甲酸甲酯溴 化而製備。將混合物於5-l〇t攪拌〗小時然後於2〇_23«>c 攪拌過夜。加入水與甲基第三-丁基醚（MTBE),將混合物 劇烈攪拌，各相分開，將含水相用MTBE再清洗一次且將 有機相於減壓下漠缩。將殘質於碎膝上(1 : j錯酸乙醋/正_ 己炫）色層分離。獲得6〇〇克想要的化合物如 4 NMR (CDa3) ’ S=L27 (m，1H)，145 (m，1H)，1 % ㈣ 1H)，1.74 (m，1H)，1.83 (m，1H)，2·05 (m，1H) , 2 34 (s， 3H) * 3.47 (m, 1H) · 3.72 (m, 1H) , 3.91 (s> 3H) . 4.58 (dd, 2H) ’ 7.15 (d，1H)，7.20 (d，2H) ’ 7.27 (m，1H)。 實例43

經濟部智慧財產局貝工消費合作钍印W 消旋順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)_6_甲基笨甲酸甲酯之 合成法

將10.0克(86毫莫耳)順式_1，3_環己烷二醇於15〇毫升 甲基第三-丁基醚(MTBE)中提取，與6 72克(59 9毫莫耳 -57- 1331138 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（56) 第三-丁醇鉀(KOtBu)於20°C摻合並攪拌。大約30分鐘後 將懸浮液冷卻至5°C且與7.4克(約50%)2-溴甲基-6-甲基 笨甲酸甲酯逐滴摻合，其可藉著例如將醯基溴（2-溴甲基-6-甲基笨甲醯溴化物甲醇化或藉著將2,6-二甲基苯甲酸甲 酯溴化而製備。將混合物於0-5°C攪拌1小時，加熱至20-23°C且予以攪拌過夜。加入水，將混合物劇烈攪拌，各相 被分開，將有機相用水再清洗一次然後於绰壓下濃縮。將 殘質（4.6克)於矽膠上（1 : 1醋酸乙酯/正-己烷）色層分離。 獲得1·2克想要的化合物如淡黃色油，1H NMR (CDC13)， 5=1.27 (m, 1H) » 1.45 (m, 1H) » 1.55 (m, 1H) » 1.74 (m, 1H)，1.82 (m，1H)，2.05 (m，1H)，2.34 (s，3H)，3.46 (m， 1H)，3.72 (m, 1H)，3.91 (s, 3H)，4.58 (dd，2H)，7.15 (d， 1H)，7.20 (d，2H)，7.27 (m，1H)。 實例44 消旋順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯之 合成法

C〇2Me rac. 將5克(42.8毫莫耳)順式-1，3-環己烷二醇溶解於40毫 升氣苯與10毫升1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫嘧啶酮 (DMPU，二甲基丙烯脲）中，與3.36克(30毫莫耳）第三-丁· -58-

1331138 A7 B7 五、發明說明（57) 醇鉀(KOtBu)於20-23°C摻合並攪拌。10-15分鐘後將混合 物冷卻至15-2〇t且逐滴加入3.7克（約50%)2-漠甲基-6-甲 基笨甲酸甲酯。將混合物於20°C攪拌I.5小時然後加入 水。將有機相移除且於減壓下濃縮。將殘質於NMP/水中 提取且用正-己烷清洗二次以除去雜質β隨即藉著與MTBE 萃取兩次而將產物單離出來《將合併的ΜΤΒΕ相用水清 洗，乾燥(Na2S04)且於減壓下濃縮。將殘質(1.2克)於矽膠 上（1 : 1醋酸乙酯/正-己烷）色層分離。獲得58〇毫克想要 的化合物如微黃色油；1H NMR (CDC13)，δ=1.27 (m， 1H)，1·45 (m，1H)，1.55 (m，1H)，1.74 (m，1H)，1.83 (m， 1H)，2·05 (m，1H)，2.34 (s, 3H)，3.47 (m, 1H)，3.72 (m， 1H)，3.91 (s，3H)，4.58 (dd，2H)，7.15 (d，1H) ’ 7.20 (d， 2H)，7.27 (m, 1H)。 藉立《有擇的酯形成作用（EF>之光學分辨率的其他實例 實例45 順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基笨甲酸甲酯之光學 分辨率

* rac. C〇2Me 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 將730毫克消旋順式-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解於5毫升二氣f烷與2毫升醋酸乙烯 醋中’加熱至38 C且與100毫克Novozym 435摻合。大' -59- 1331138 A7 B7 五、發明說明（58) 約5小時後，反應藉著將酶過濾出來而终止且所形成之醋 酸醋與未轉化的醇之旋光純度係藉HPLC(HPLC eate :

Chiralcel 〇D 250 X 4.6 ; 1 毫升/分鐘，100 : 1 : 〇·5 己烷 /EtOH/CH3CN ; HPLC # : Chiralpak AD 250 X 4.6 ; 1 毫升/ 分鐘，25 : 1 : 0 5 己烷/Et〇H/ctj3CN 十 0.1% TFA)測定。 (3S，lR)-2-(3-羥基環己基小氧基甲基)_6·甲基笨甲酸甲酯之 旋光純度測定得到98%ee及(3R，1S)-醋酸酯者為86%ee。 實例46 順式-2-(3-羥基環己基-丨-氧基甲基)·6_甲基笨甲酸甲酯之光 學分辨率

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將20毫克消旋順式-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲SI溶解於2毫升氣苯與1毫升醋酸乙烯酯 中，與 8 毫克 Chirazyme L-2，lyo.(羅氏)於 22-25°C#合並 攪拌。大約6小時後，反應藉著將酶過濾出來而終止且所 形成之醋酸酯與未轉化的醇之旋光純度係藉HPLC (HPLC eats : C’hiraicel OD 250 X 4.6 ; 1 毫升/分鐘，100 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN ; HPLC e : Chiralpak AD 250 X 4.6 ; 1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)測 得：（3S，lR)-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲 酯之84% ee及(3R，1S)-醋酸酯之95% ee。 -60- 1331138 A7 B7 五、發明說明（59) 實例47 頻式-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)·6-甲基苯甲酸甲酯之光 學分辨率

經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 將10克順式-2-(3-羥基環己基小氧基甲基)-6-甲基苯 甲酸甲_溶解於10毫升1，2·二氣乙烷與2毫升丙酸乙稀 醋令’與25毫克Chirazyme L-2，lyo.(羅氏>摻合且於21-24°C攪拌40小時。將酶過濾出來，將濾液於減壓下浪縮 且殘質於矽膠上(1:1醋酸乙酯/正-己烷）色層分離而獲得 0 49 克具有 92% ee (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上， 1 毫升/分鐘，100 ·· 1 : 0.5 己貌/_EtOH /CH3CN)之(3R，1S)-丙酸酯，1H NMR (CDCb)，δ=1.13 (t，3H)，1.15-1.36 (m， 4H)，1.79 (m，1H)，1.91 (m，lH)，2.01 (m，1H) , 2 3〇 (q， 2H) ’ 2.34 (s，3H)，2.35 (m，1H)，3.34 (m，1H)，3·90 (s， 3H>，4.58 (dd, 2H) ’ 4.67 (m，1H)，7.14 (d，1H) ’ 7.19 (d, 1H)，7·26 (m，ih)以及0_3克未轉化之(3S，1r) 2 (3經基環 u签-ι·氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯具有98%饮（jjplc 在 Chiralpak AD-H 250 x 4.6 上：毫升/分鐘，25 : i : 〇 5 己炫/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，4 NMR (CDC13)， δ=1·27 (m，1H)，1.45 (m，1H)，！ 55 (m，1H)，i 74 ㈤, 1H) > 1.83 (m, 1H) » 2.05 (m, 1¾) , 2.34 (s, 3H) * 3.47 (m/ -61- 1331138 A7 B7 五、發明說明（) 1H) ’ 3·72 (m，1H) ’ 3.91 (s，3H)，4_58 (dd，2H) ’ 7.15 (d， 1H)，7.20 (d，2H) ’ 7.27 (m，1H)。 實例48 順式-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)_6_甲基笨甲酸甲酯之光 學分辨率 HO,,.

rac. 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將10毫克消旋順式-2·(3-經基環己基-ΐ·氣基甲基 甲基苯甲酸甲酯溶解於1毫升醋酸乙烯酯中，與約4_6毫 克脂肪酶TL(史都哲桿菌’名糖產業)摻合且於22-25。(：搜 拌。>50%轉化後，反應藉著將酶過濾出來而终止且未轉 化的(3S，lR)_2-(3-幾基環己基·i•氧基甲基)冬甲基苯甲酸甲 醋之旋光純度測得為：>98% ee (HPLC在chiralpak AD 250 x 4 6 上；1 亳升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1%TFA) » 實例49 順式-2-(3-經基環己基氧基甲基)_6_甲基苯甲酸甲酯之光學 分辨率 HO,

rac.

-62- B7 五、發明說明（61) 將3.9克消旋順式-2-(3-羥基環己基-1-氡基甲基)_6-甲 基苯甲酸甲酯溶解於25毫升二氣甲烷與10毫升醋酸乙烯 醋中’加熱至45C且與250毫克Novozym 435換合。大 約45%轉化後’反應藉著將酶過濾出來而終止且將反應混 合物濃縮。殘質於矽膠上(1 : 1醋酸乙酯/正_己烷）色層分 離獲得 I.9 克(m，is)-酷酸酷(>95% ee，HPLC 在 Chiralcel OD 250 x 4.6上；1毫升/分鐘’ wo : 1 : 〇5己烧 /EtOH/CH3CN)及1.9克未轉化的(3S，lR)-2-(3-經基環己基_ 1-氧基甲基）-6-甲基笨甲酸甲酯（82〇/〇 ee，hpLc在 Chiralpak AD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 〇 5 己烷 /EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例50 順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基笨甲酸甲酯之光學 分辨率

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將20毫克消旋順式-2-(3-經基環己基小氧基甲基)各 甲基苯甲酸甲酯溶解於2毫升甲苯與〗毫升醋酸乙稀醋 中，與 6-8 毫克 Chirazyme L-2，lyo.(羅氏)於 2〇_23〇c摻合 並攪拌。大約45%轉化後，反應藉著將酶過濾出來而终止 且所形成的（3R，1S)-醋酸酯之旋光純度測得為：94%狀 (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4 6 上；1 毫升/分鐘，1〇〇 : -63- 1331138 A7 B7 五、發明說明（62 ) 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN)。 實例51 順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯之光學 分辨率 HO,

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

將10毫克消旋順式-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解於1毫升醋酸乙烯酯中，與約4-6毫 克脂肪酶QL(產鹼桿菌屬種，名糖產業)摻合且於20-23°C 攪拌。大約52%轉化後，反應藉著將酶過濾出來而終止且 所形成之醋酸酯與未轉化的醇之旋光純度測得為：醋酸酯 之 ee 為：91%(HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4·6 上；1 毫升 /分鐘，100 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN)，（3S，lR)-2-(3-羥 基環己基-1-氧基甲基)-6-甲基-苯甲酸甲酯之ee為：>98% ee (HPLC 在 Chiralpak AD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘， 25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例52 順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯之光學 分辨率 HO. -64- ^31138 A7 B7 1、發明說明（63) 將10毫克消旋順式-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解於1毫升醋酸乙烯酯中，與約4-6毫 克脂肪酶SL(蔥頭假單胞菌，名糖產業）摻合且於20-23°C 攪拌。大約52%轉化後，反應藉著將酶過濾出來而終止且 所形成之醋酸酯與未轉化的醇之旋光純度測得為：醋酸酯 之 ee 為：90%(HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上：1 毫升 /分鐘，100 : 1 ·· 0.5 己烷/EtOH/CH3CN)，（3S，lR)-2-(3-羥 基環己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯之ee為：>95% ee (HPLC 在 Chiralpak AD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘， 25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例53 順式-2-(3_羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯之光學 分辨率

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將39克順式-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)·6-甲基苯 甲酸甲酯溶解於250毫升二氣甲烷與50毫升醋酸乙烯酯 中’加熱至45°C且與1.0克Novozym 435 #合。25小時 後再加入0.5克Novozym 435 β又6.5小時後’將酶過濾 出來且將反應混合物濃缩。殘質於630克矽膠上(1 : 1醋 酸乙酯/正-己烷)經色層分離獲得18.2克(3S，lR)-2-(3-羥基 環己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯（>98% ee，HPLCT -65- 1331138 A7 B7 五、發明說明（64) 在 Cbiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，4 NMR (CDC13)， δ=1·27 (m, 1H)，1.45 (m，1H)，1.55 (m, 1H)，1·74 (m, 1H) ’ 1.83 (m, 1H)，2.05 (m, 1H)，2.34 (s，3H)，3.47 (m， 1H)，3.72 (m，1H)，3.91 (s，3H)，4.58 (dd，2H)，7.15 (d， 1H)，7.20 (d，2H)，7.27 (m，1H)。 實例54 順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯之光學 分辨率

經濟部智慧財產局β：工消费合作社印製 將20毫克消旋順式-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)-6-甲基笨甲酸甲酯溶解於2毫升THF及1毫升醋酸乙烯酯 中，與6-8毫克Chirazyme L-2，丨yo (羅氏)於20-23°C摻合 並攪拌。大約6小時後後，反應藉著將酶過濾出來而終止 且所形成的醋酸酷與未轉化的醇之旋光純度以HPLC (HPLC : Chiralcel OD 250 X 4.6 ; 1 毫升/分鐘，100 : 1 : 〇·5 己烷/EtOH/CH3CN ; HPLC w : Chiralpak AD 250 X 4·6 ; 1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN +0.1% TTA)測得：（3S，1R)-2_(3-羥基環己基小氧基f基)_6_甲基 苯尹酸甲酯之ee為89%及(3R，1S)-醋酸酯之ee為95%且 實例55 -66- 1331138 A7 B7 五、發明說明（65 ) 順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯之光學 分辨率 H0,.

rac. 將約15毫克消旋順式-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)· 6-甲基苯甲酸甲酯溶解於2毫升第三-丁醇鉀及1毫升醋酸 乙稀醋中，與約6毫克Novozym 435於20-23°C掺合並授 拌。大約24小時後，反應藉著將酶過濾出來而終止且所 形成的醋酸酯與未轉化的醇之旋光純度以HPLC測得： (3R，1S)-醋酸酯 91% ee (HPLC : Chiralcel OD 250 X 4.6 ; 1 毫升/分鐘，100 : 1 : 〇_5 己烷/EtOH/CH3CN)，（3S，1R>2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯96% ee (HPLC : Chiralpak AD 250 X 4.6 ; 1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1°/〇 TFA)。 實例56 順式-2·(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯之光學 分辨率 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-67· 1331138 A7 B7 五、發明說明（6〇 將10毫克消旋順式-2-(3-羥基環己基-1-氧基甲基)_6_ 甲基笨甲酸甲酯溶解於1毫升醋酸乙烯酯t，與約4-6毫 克脂肪酶TL(史都哲桿菌，名糖產業）換合且於2〇-23°C挽 拌。>50%轉化後，反應藉著將酶過濾出來而終止且未轉 化的醇之旋光純度測得為：（3S，lR)-2-(3-羥基環己基-1-氧 基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯>98% ee (HPLC在Chira丨pak AD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘 ’ 25 : 1 ·· 0.5 己燒 /EtOH/CH3CN + 0.1 % TFA)。 實例57 順式-3-节基氧基環己貌-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將35-40毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於 0.5-1毫升醋酸乙烯酯及2-3毫升二氯甲烧中，與約6毫克 Novozym 435摻合且於20-23°C授拌。4天後，反應藉著將 酶過濾出來而终止。〇S,3R)-3·苄基氧基環己烷-1-醇，醇 之旋光純度為>98% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 〇·5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，及（1R，3S)-醋酸酯之 ee 為 82% (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，100 : 1 : 0.5 己烷 /EtOH/CH3CN)。 - -68- 1331138 A7 B7 五、發明說明（67) 實例58 順式-3·苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

將1〇毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於1 毫升醋酸乙烯酯及3毫升THF中，與約5毫克脂肪酶L-10摻合且於22-25°C攪拌。250%轉化後，反應藉著將酶過 濾出來而终止》(lS，3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之旋光純 度為 290% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫 升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例59 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 將10毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於1 毫升醋酸乙烯酯及3毫升二氯甲烷中，與10毫克 Novozym 435摻合且於22-25X：搜拌。4小時後，反應藉著 將酶過濾出來而終止。（丨S，3R)-3·苄基氧基環己醇之旋光 純度為 68% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，- -69- 1331138 A7 B7 五、發明說明Ο) 及對映的醋酸酯之ee為95% (HPLC在Chiralcel 0D 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，100 : 1 : 0_5 己烷/EtOH/CH3CN) » 實例60 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將10毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於1 毫升醋酸乙烯酯及3毫升環己烷_，與約5毫克脂肪酶 QL摻合且於22-25°C攪拌。24小時後，反應藉著將酶過 濾出來而終止。（lS，3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之旋光純 度為 94% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫 升分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例61 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

將10毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於1 毫升醋酸乙稀酯及3毫升甲苯中，與10毫克Novozym 435摻合且於22-25°C攪拌。4小時後，反應藉著將酶過濾 出來而終止。（lS,3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之旋光純度_ -70- 1331138 A7 B7 五、發明說明（69) 為 70% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/ 分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，及 (1R，3S)-醋酸酯之 ee 為 95% (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，1〇〇 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN)。 實例62 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局8工消费合作社印製

rac. 將10毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於1 毫升醋酸乙烯酯及3毫升環己烷中，與約10毫克 Novozym 435摻合且於22-25°C攪拌。大約4小時後，反 應藉著將酶過濾出來而终止。（lS，3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之旋光純度為 95% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA) ’ 及（1R，3S)-醋酸酯之 ee 為 90% (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，100 : 1 ·· 0.5 己 烷/EtOH/CH3CN)。 實例63 順式-3-+基氧基環己院醇之光學分辨率 η〇ά..，ο -71- 1331138 A7 B7 五、發明說明（7〇 ) 將10毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於1 毫升醋酸乙烯酯及3毫升環己烷尹，與約5毫克脂肪酶L-10摻合且於22-25t：攪拌。24小時後，反應藉著將酶過 濾出來而終止。（lS，3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之旋光純 度為 >95% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫 升/分鐘，25 : 1 ·· 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例64 順式-3·苄基氧基環己烷_1_醇之光學分辨率

將大约Ϊ0毫克消旋順式-3-午基氧基環己烧-1-醇溶解 於1毫升醋酸乙烯酯及3毫升THF中，與10毫克 Novozym 435摻合且於22-251C攪拌。4小時後，反應藉著 將酶過濾出來而终止。（lS，3R)-3-苄基氧基-環己醇之旋光 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 純度為 73% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘 ’ 25 : 1 : 0.5 已院/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)， 及（1R，3S)-醋酸酯之 ee 為 94% (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；I 毫升/分鐘 ’ 1〇〇 : 1 : 〇 5 己烷/EtOH/CH3CN)。 實例65

順式-3-辛基氧基環己燒-1-醇之光學分辨率 -72- 1331138 A7 B7 五、發明說明（71) 將ίο毫克消旋順式苄基氧基環己烷-I-醇溶解於1 毫升醋酸乙烯酯及3毫升氣苯中，與約5毫克脂肪酶L·10 摻合且於22-25。(：攪拌。轉化後，反應藉著將酶過遽 出來而終止。（lS，3R)-3-苄基氧基環己烷·1·醇之旋光純度 為>92% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/ 分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例66 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將約10毫克消旋順式-3·苄基氧基環己烷-1-醇溶解於 1毫升醋酸乙烯酯及3毫升醋酸乙酯甲，與約10毫克 Novozym 435摻合且於22-25°C攪拌。4小時後，反應藉著 將酶過濾出來而终止。（lS，3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之 旋光純度為 77% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 01〇/〇 TFA)，及（1R，3S)-醋酸酯之 ee 為 93% (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，1〇〇 ·· i : 〇 5 己烷/Et〇H CH3CN) » 實例67 順式-3-千基氧基環己院-ΐ·醇之光學分辨率 -73- 1331138 A7 B7 五、發明說明ο)

將10毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於1 毫升醋酸乙烯酯及3毫升氯苯中，與約5毫克脂肪酶SL 摻合且於22-25°C攪拌。250%轉化後，反應藉著將酶過濾 出來而終止。（lS，3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之旋光純度 為之87% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/ 分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例68 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將10毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於1 毫升醋酸乙烯酯及3毫升二異丙醚中，與約10毫克 Novozym 435摻合且於22-25°C搜拌。4小時後，反應藉著 將酶過濾出來而终止。〇S，3R)-3-苄基氧基-環己烷·1-醇之 旋光純度為 90% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4,6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，及（1R，3S)-醋酸酯之 ee 為 90% (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，100 : 1 ·· 0.5 己炫· •74- 1331138 A7 B7 五、發明說明（73 ) /EtOH/CH3CN)。 實例69 順式-3-苄基氡基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將10毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於1 毫升醋酸乙烯酯及3毫升MTBE中，與約10毫克

Novozym 435摻合且於22-25°C攪拌。4小時後，反應藉著 將酶過濾出來而终止(lS，3R)-3-苄基氧基-環己烷-1_醇之 旋光純度為 93% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘 ’ 25 : 1 : 〇 5 己烷/Et〇H/CH3CN + 〇 1% TFA) ’ 及（1R，3S)-酷酸酯之 ee 為 89〇/〇 (ypLc 在 Chiralcel OD 250 X 4.6上；1毫升/分鐘，1〇〇 : 1 · 〇5己烷 /EtOH/CH3CN)。 實例70 順式-3-苄基氧基環己烧-1_醇之光學分辨率

rac. 將10毫克消旋順式·3_午基氡基環己m容解於！ 毫升醋酸乙_及3毫升環己料，與約5毫克脂 -75- 1331138 A7 B7 五、發明說明（74) SL摻合且於22-25°C攪拌。24小時後’反應藉著將酶過濾 出來而終止。（lS，3R)-3-苄基氧基·環己烷-1-醇之旋光純度 為;>90% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/ 分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例71 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局員工消黌合作社印製 將27毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷醇溶解於3 毫升二氯甲烷中，與65毫克異戊酸酐及11毫克N〇vozym 435糝合且於22-25t攪拌。45-50%轉化後，反應藉著將 酶過濾出來而終止。（lS，3R)-3-苄基氧基環己烷·l醇之旋 光純度為 87% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上； 1 毫升/分鐘 ’ 25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 〇.ι〇/0 TFA)，及（1R，3S)-異戊酸衍生物之對映超過量為95% (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，1〇〇 : 1 : 〇·5 己烷/EtOH/CH3CN)。 實例72 順式-3-节基氧基環己院-1-醇之光學分辨率

-76- 1331138 A7 B7 五、發明說明（75) 將200毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷_1-醇溶解於3 毫升氣苯中，與1〇〇毫克琥珀酸針及10毫克Chirazyme L-2，lyo.摻合且於25-27°C攪拌。29小時後，反應藉著將酶 過濾出來而終止。將已藉由蒸發而濃縮之樣品用來測定未 轉化的基質與所形成之醢化產物二者之旋光纯度。 (1 S，3R)-3·苄基氧基環己烷-1-醇之旋光純度為>98% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘， 25 ·· 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，及琥珀酸衍 生物之旋光純度為94% ee (HPLC在Chiralcel OD 250 X 4·6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA) <* 實例73 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將200毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於3 毫升DME中，與100毫克琥珀酸酐及10毫克Chirazyme L-2 ’ ly〇.摻合且於25-27°C攪拌。29小時後，反應藉著將 酶過濾出來而終止。將已藉由蒸發而濃缩之樣品用來測定 未轉化的基質與所形成之醢化產物二者之旋光純度。 (lS，3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之旋光純度為>95% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，_ -77- 1331138 A7 B7 五、發明說明（76) 25 :〗：0.5己烷/EtOH/CH3CN + 〇.〗％ TFA)，及琥珀酸衍 生物之旋光純度為>97% ee (HPLC在Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例74 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將200毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於3 毫升THF中，與100毫克琥珀酸針及10毫克Chirazyme L-2，lyo.摻合且於25-27°C攪拌。29小時後，反應藉著將 酶過濾出來而终止。將已藉由蒸發而濃缩之樣品用來測定 未轉化的基質與所形成之醢化產物二者之旋光純度。 (lS，3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之旋先純度為84% ee (HPLC 在 Chira丨pak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘， 25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，及琥珀酸衍 生物之旋光純度為>95% ee (HPLC在Chiralcel OD 250 X 4.0 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 01% TFA)» 實例75 順式-3-苄基氧基環己烷醇之光學分辨率 -78- 1331138 A7 B7 五、發明說明（77 )

將200毫克消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於3 毫升二氣甲烷中’與100毫克琥珀酸針及10毫克 Chirazyme L-2，lyo.摻合且於 25-27°C 搜拌。29 小時後’ 反應藉著將酶過濾出來而終止。將已藉由蒸發而濃縮之樣 品用來測定未轉化的基質與所形成之醯化產物二者之旋光 純度。（lS,3R)-3·苄基氧基環己烷-1-醇之旋光纯度為>98% ee (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘， 25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，及琥珀酸衍 生物之旋光純度為88% ee (HPLC在Chiralcel OD 250 x 4.6 上；1 毫升/分鐘 ’ 25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例76 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率

經濟部智慧財慶局貝工消費合作社印製 將200毫克消旋順式苄基氧基環己烷-1-醇溶解於3 毫升氣苯中’與100毫克破珀酸針及10毫克Chirazyme L-2 ’ lyo.摻合且於25-27°C攪拌。29小時後，反應藉著將酶 過濾出來而終止。將已藉由蒸發而濃縮之樣品用來測定未_ -79- 1331138 A7 B7 五、發明說明（78) 轉化的基質與所形成之醯化產物二者之旋光純度》(1S，3R) •3-苄基氧基環己烷·ι_醇之旋光純度為>99% ee (HPLC在 Chiralpak AD-H 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己 烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)，及琥珀酸衍生物之旋光純 度為 78% ee (HPLC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/ 分鐘 ’ 25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 實例77 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率， 醇與琥珀酸衍生物之分離

經濟部智慧財產局貝工消费合作杜印製 將8.15克(39.5毫莫耳）消旋順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇溶解於120毫升THF中，與3,9克(39.0毫莫耳)琥珀 酸酐及 390 毫克 Chirazyme L-2，lyo.#合且於 25-27°C搜 拌》大約40%轉化後，反應藉著將酶過濾出來而终止。將 濾液於減壓下濃缩。將殘質以tBuOMe提取且用飽和的含 水NaHC03溶液每次1〇〇毫升密集地萃取三次》將有機相 乾燥(MgS04)並於減歷下濃縮；產量：4.4克；（lS,3R)-3-苄基氧基環己烷-1-醇之旋光純度為70% ee (HPLC在 Chiralpak AD-H 250 X 4 6 上；1 毫升/分鐘，25 : I : 〇·5 己 烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)〇琥珀酸衍生物溶解於合休 -80- 1331138 A7 B7 五、發明說明（79) 含水相中之旋光純度為>99% ee (HPLC在Chiralcel 0D 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘 ’ 25 : 1 : 0,5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)〇 琥珀酸衍生物之含水溶液係藉著與濃氫氧化鈉溶液進 行處理而化學地水解。將所形成之（lR，3S)-3·辛基氧基環 己烷-1-醇以tBuOMe萃取：產量：2·9克。 實例78 順式-3-苄基氧基環己烷-1-醇之光學分辨率， 醇與琥珀酸衍生物之分離

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將5.06克(24.5毫莫耳)消旋順式苄基氧基環己烧_ 1-醇溶解於75毫升THF中，與2.52克(25.2毫莫耳)琥珀 酸酐及3.1克Novozym 435摻合且於22-25°C攪拌。28 5 小時後’反應藉著將酶過濾出來而終止。將濾液於減麼下 濃缩降至約15毫升。將殘質與30毫升水摻合且將剩餘的 THF於減壓下蒸餾出來。將】5毫升飽和的含水NaHc〇3 溶液，15毫升水及30毫升二氣甲烷加入且將混合物密集 攪拌15-30分鐘。相分離後，將有機相首先以9〇毫升飽 和的含水NaHCO3溶液及15〇毫升水萃取，然後用15毫 升飽和的含水NaHCCh溶液與30毫升水萃取，並用3〇毫 •81 - 1331138 A7 B7 五、發明說明（80 ) 升水清洗二次。將有機相乾燥(MgS〇4)且於減壓下濃縮； 產量· 2.52 克（50%) ’ [a]g +12.10(c=l.〇，MeOH); (lS，3R)-3-苄基氧基環己烷小醇之旋光純度為>99%沉 (HPLC 在 Chiralpak AD-H 250 X 4·6 上；1 毫升/分鐘， 25 : 1 : 0.5 己烷/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA)。 將合併的含水相與20毫升(冰)醋酸摻合且用2〇毫升二氣 甲烷萃取二次。將有機相乾燥（MgS04)且濃縮；產量·· 3.55克(47%)琥泊酸衍生物；旋光純度為>99% ee (hplC 在 Chiralcel OD 250 X 4.6 上；1 毫升/分鐘，25 : 1 : 0.5 己 ^/EtOH/CH3CN + 0.1% TFA) ； lH NMR (CDC13) δ ： 1.2- 1.43 (m，4H) ’ 1.82 (m，1H) ’ 1.93 (m，1H)，2.04 (m，1H)， 2.40 (m，1H)，2.58-2.70 (m，4H) , 3.39 (m，1H)，4.54 (m, 2H) ’ 4.71 (m，1H)，7.23-7.36 (m，5H)。 實例79 消旋順式-3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)環己醇之製備 經濟部智慧財產局員工消黄合作社印製 HO.. ,.OSiMe2tBu rac 將TBDMSCI(28.62克，1.1當量）緩緩加至含ι，3·環己 烷二醇(20.05 克，0.173 莫耳）’ Et3N(28.79 毫升，1.2 當量 及DMAP(0.844克，0.04當量)於CH2a2(600毫升)之溶 液，冷卻至10°〇於20-23°C攪拌18小時後，將反應昆 -82- 五、發明說明（*1) 合物用H20 (2 X 100毫升）;月洗。將有機相用飽和的NH4C1 (2x 100毫升)清洗，於MgS〇4上乾燥且於減壓下濃縮。於 妙膠上(20: 1疋··己炫/醋酸乙酿）經色層分離獲得18.77克 (47%)想要的 f 矽烷單謎；1H NMR (C〇Cl3) δ : 0.0-0.1 (m， 6H) , 0.8-0.9 (〇»，9H)，(m，8H)，3.2 (s，br.，lH)，3,8 (m，1H)，3.95 (m, 1H)。 實例80 順式-(lS，3R)-3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)環己醇之製 備 HO、/\，0SlMe2旧u Ό 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將770毫克消旋順式第三·丁基二甲基矽烷基氧基) 環己醇溶解於10毫升丙醐中，與0.36毫升醋酸乙烯酯及 400毫克Novozym 435摻合且於21-24t攪拌。47小時後 (約50%轉化），反應藉著將酶過濾出來而終止且將溶液於 減壓下藉蒸發而濃缩。一部份於矽膠之(3 : 1正-己烷/醋睃 乙酯）色層分離獲得具有[°〇兰+12.8°(c=1.0，MeOH)之 (lS，3R)-3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)環己醇。 -83-

Claims (1)

1331138 公舌本 A8 B8 C8 D8 專利申請案第93104706號 ROC Patent Appln. No. 93104706 修正之ΐ請專利範ffl中文本-附件(三) Amended Claims in Chinese - ΕηοΙ.ΠΙΠ 六、申請專利範圍 rz月4日修(於正本 種製備具式(I)之手性、非消旋化合物的方法 (民國99年02月26曰送呈） (Submitted on February 06,2010) .α R1 ο. R2 (0 其中： R1為

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： 環A為苯基，5-12員雜芳族環其可包含由1至4個選自 N，Ο及S基團之雜原子，8至14員芳族環，（C3-C8)-環烷基； R3 為 Η，F，Q，Br，OH，N〇2，CF3，OCF3，（CrC6)-烷基，（C3-C8)-環烷基，苯基； R4，R5 為 Η，F，Cl，Br，OH，N〇2，CF3，OCF3， OCF2H，OCF2-OCF3，OCF2-CHF2，SCF3，O-苯基， (CrC6)-烷基，CKCrQ)-烷基，O-CCrQ)-烷基-CKCr c3)-烷基； -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1331138 A8 ' B8 C8 D8 六、申請專利範圍 η 為由1至3 ; 且 R2為(CrC8)·烷基其中烷基基團之一個或多個CH2基可被 Ο，CO，S，SO或S02所替代，且烷基可被F，C卜 Br，CF3，CN，N〇2，NHAc，NHBoc，NH-CO-C(CH3)3，羥基，OCF3，0-(CrC6)-烷基，COOH，CO-苯酿氧基，C0-0(Ci-C6)-烧基，四吐，°塞嗤炫-2,4-二 酮，吲哚及(C6-C1())-芳基所一至三元取代，其中噻唑 烷-2,4-二酮及芳基依序地可被F，Cl，Br，CF3， CN，N〇2，NHAc，NHTs，NHBoc，NHCbz，NH-CO_C(CH3)3，羥基，〇CF3，CKCVQ)-烷基，COOH， co-苯醯氧基，co-o(crc6)-烷基，（crc6)-烷基，o-(CrC6)-烧基或四嗤所取代，或； R2為〇H保護基(PG)，例如苄基氧基甲基，苄基，對-甲 氧基苄基或第三-丁基二曱基矽烷基； 其包括 A) a)烷化作用（alk-R2/alk-PG) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將式(II)之順式-1,3-環己烷二醇

-85 - 本紙張尺度適用中国國家標準(CNS)A4規格⑵Q χ 297公幻 1331138 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 與式(III)之化合物 X'-R2 (III) 其中R2係定義如前且 X1 為 C卜 Br，I，OMs，OTs，OTf ; 在鹼存在之下於適當的溶劑中進行反應而得到式（IV)之消 旋化合物 H〇、八、、Ί 其中R2係定義如前； bl)酶催的酯形成作用（EF)+分離(S) 將產生的式(IV)化合物進行立體有擇酶催的酯形成作 用（EF)，其中醇類係與醯基給予體及酵素於有機溶劑中摻 合且產生的混合物在-20°C至80°C攪拌，反應終了後出現 一種具式（V)之酯的立體異構物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R2 (V) 其中 R6 為 C(=0)-(CrC16)-烷基，c(=o)-(c2-c16)-烯基，c(=o)- (c3-c16)-炔基，c(=o)-(c3-c16)-環烷基，其中一個或多 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1331138 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8________ 六、申請專利範圍 個碳原子可被氧原子所替代且可被1-3個來自F，α， Br ’ CF3，CN，Ν02，羥基，甲氧基，乙氧基，苯基 及CO-0(C丨-〇〇-烷基，CO-〇(CrC4)-烯基基團之取代 基所取代’其可依序地被1-3個來自F，a，Br，CF3 基團之取代基所取代，且 R2係定義如前， 且其他的立體異構物係如式(IV)之醇呈現未變，且因此可 藉著利用彼等不同的化學或物理化學性質而將彼此分開（分 離S) 或者 b2)酶催的酯水解作用[=化學鲳化作用（CE)+酶催的水解 作用（EH)]+分離(S) 將產生的式(IV)化合物進行立體有擇酶催的醋水解作 用，其中消旋醇係藉化學醋化作用(CE)，在鹼存在之下轉 化成式(V)之消旋酯而起始 u R2 (V) 其中R與R2各自定義如前， 立體有擇酶催的醋水解作用(EH) 水性，水性-有機或有機 存在之下與水進行水狀㈣以㈣進行 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297 JjT" 1331138 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 時，於10-80°C之溫度進行反應，且反應終了後出現一種 具式（IV)之醇的立體異構物且其他的係如式（V)之酯呈現 未變且因此可如bl)中所述者將彼此分開，且 將生成為醇之式(IV)的對映體如d)中所述者進一步處理， 或 c) 化學水解作用（CH) 1 藉已知的方法將生成為酯之式(V)的對映體水解成化學 對映的醇且 d) 烷化作用（alk-R1) 進一步與式(VI)之化合物

(VI) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 環A，R3，R4，R5及η各自定義如前且 X2 為 C卜 Br，I，OTs，OMs，OTf ; 在鹼存在之下於適當的溶劑中進行反應而得到式(I)之化合 物，且 e)保護基PG之移除(detPG) 若R2為OH保護基(PG)定義如前文中之R2，則將式(la) 之化合物 -88 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1334138 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1' 0, PG (la) 其中R1與PG各自定義如前， 藉已知的方法將保護基移除而轉化成式(VII)之化合物 .〇 R1 Ό：' 0H (VII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1係定義如前， f)烷化作用（alk-R2) 然後將其與式(ΙΠ)之化合物 X]-R2 (III) 其中X1與R2各自定義如前， 在鹼存在之下於適當的溶劑中進行反應而得到式(I)之化合 物，產物或對映型， 亦可能如前文A)中所述者將個別的反應步驟順序改變： A) alk-R2^EF + S/CE + EH + S[-^CH] ^alk-R1 [^DetPG ->alk-R2]—產物/對映型 成為· B) alk-R'^EF + S/CE + EH +S [^CH]^-alk-R2 [->DetPG ->alk-R2]—產物/對映型 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ι33Ί138 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或者 C) alk-PG->EF + S/CE + EH + S^CH^alk-R2 ->DetPG yalk-R1—產物/對映型 或者 D) alk-PG^EF + S/CE + EH + S^-alk-R1 ^DetPG^alk-R2—產物/對映型。 2 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中係採用方法C)及 D)。 3 ·如申請專利範圍第1或2項中的方法，其中係用具式 (III)之化合物 X^R2 (III) 其中 X1為 a，Br，I，OMs 或 OTs。 4 ·如申請專利範圍第1或2項中的方法，其中係用具 式(III)之化合物 X'-R2 (III) 其中 X1 為 Cl，Br 或 I。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ·如申請專利範圍第1或2項中的方法，其中係製備 具式(I)之化合物

-90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 133.1138 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其申： R1為

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 環A為苯基，5-12員雜芳族環其可包含由一或多個選自 N，Ο及S基團之雜原子，祠合/雙環的8至14員芳 族環，（C3-C8)-環烷基； R3 為 Η，CF3 ’（CrC6)-烷基 ’（c3_c8)_環烷基，苯基； R4 ’ R5 為 Η，F ’ Br，CF3 ’ 〇Cf3，（CrC6)·烷基，〇 (c广 C6)-烷基； n 為由1至2且 R2為(Ci-Cs)-烷基其中烷基基團之—個或多個CH2基可被 0 ’ C0 ’ S ’ SO或S〇2所替代，且烷基可被ρ，c卜 Br，CF3，CN，N〇2，NHAc，NHBoc，NH-CO-C(CH3)3，羥基，〇CF3 ’ 〇-(CrC6)-烷基，COOH，CO-苯醯氧基，C0-0(CrC6)-燒基，四α坐，噻唑烧-2,4-二 酮，吲哚及(C6-Ch))-芳基所一至三元取代，其中噻唑 -91 -

ιΑ4 規格（210x297公釐） I3M138 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烷-2,4-二酮及芳基依序地可被F，Cl，Br，CF3， CN，N〇2，NHAc，NHTs，NHBoc，NHCbz，NH-CO-C(CH3)3，羥基，OCF3，0-(CrC6)-烷基，COOH， CO-苯醯氧基，co-o(crc6)_烷基，（crc6)_烷基，o-(CVC6)-烷基或四唑所取代。 6.如申請專利範圍第1或2項中的方法，其中係製備式(I) 之化合物

其中： R1為

其中 環A為苯基； R3 為(Ci-C4)_ 院基， R4，R5 為 Η，（CrC4)-烷基，0-(CrC4)-烷基； -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1331138 A8 • B8 C8 !_______D8___ 六、申請專利範圍 η 為1且 R2為(CrC8)-烷基其中烷基基團之一個或多個CH2基可被 〇，co，s，so或so2所替代，且烷基可被f，α， Br，CF3，CN，Ν〇2，NHAc，NHBoc，NH-CO-C(CH3)3，羥基，〇CF3，CKCrCfi)-烷基，COOH，C0-苯醯氧基，C0-0(C丨-C6)-烷基，四唑，噻唑烷-2,4-二 酮，吲哚及(C6-Cl())-芳基所一至三元取代，其中噻唑 院-2,4-二酮及芳基依序地可被F，Cl，Br，CF3， CN，N〇2，NHAc，NHTs，NHBoc，NHCbz，NH-CO-C(CH3)3，羥基，〇CF3，0-(C丨-C6)-烷基，COOH， CO-苯醯氧基，C0-0(CrC6)-烷基，（CrC6)-烷基，0-(C1-C6)-院基或四嗤所取代。 7·如申請專利範圍第1或2項中的方法，其中b2)之化學 酯化作用係藉由酸氣化物R6-C1或酸酐R6-0-R6而進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 9 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）