JP2001169798A - リパーゼを利用した光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】安全で、高収率、高純度の光学活性アズレント
リフルオロエタノール誘導体の（＋）、（−）両鏡像体
の製造方法を提供する。 【解決手段】ラセミのアズレントリフルオロエタノール
誘導体をリパーゼを用い有機溶媒の存在下アシル化剤で
一方の鏡像体のみを選択的にエステル化後、（ｉ）精製
した光学活性エステル化合物をリパーゼで加水分解する
か、（ii）エステル化されずに残ったアズレントリフル
オロエタノール誘導体をリパーゼにより更にアシル化剤
でエステル化する二段階法を適用する光学活性アズレン
トリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、リパーゼを利用し
て医薬品、農薬あるいは機能性材料の分野で必要とされ
る高い鏡像体純度を有するアズレントリフルオロエタノ
ール誘導体の（＋）、（−）両鏡像体の製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】高い鏡像体純度を有するアズレントリフ
ルオロエタノール誘導体の（＋）、（−）両鏡像体の製
造はこれまでなされたことがなかった。ラセミの１−
（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチル）
アズレンの合成については、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，２７，３５７８（１９６２）に報告があるが光
学活性体への誘導は行なっていない。。また本発明者等
は、現在までにトリフルオロメチル基を有する脂肪族お
よびベンゼン環を有する芳香族のラセミ２−アルカーノ
類に対してキャンジダ属のリパーゼ ノボザイム４３５
（ノボノルディスク社製）、キラザイムＬ−２およびア
シル化剤として酢酸ビニルを使用することによりエナン
チオ選択的にエステル化し、高い鏡像純度を有する光学
活性アルカノールの（＋）、（−）両鏡像体の製造方法
を報告してきた〔Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．，Ｂ：Ｅｎ
ｚｙｍａｔｉｃ，４，５３（１９９８）。第４３回香料
・テンペルおよび精油化学に関する討論会講演要旨集ｐ
３８１（１９９９）〕。さらに加藤等によりアズレンの
異性体であるナフタレンのトリフルオロエタノール誘導
体のラセミ２−アルカーノ類に対してシュードモナス属
のリパーゼ ＬＩＰ（東洋紡績社製）および酢酸ビニル
を使用することによりエナンチオ選択的にエステル化
し、高い鏡像体純度を有する光学活性アルカノールの
（＋）、（−）両鏡像体の製造方法が報告がある〔Ｂｉ
ｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５８，
１３５３（１９９４）〕。しかしアズレントリフルオロ
エタノール誘導体の場合、これまで検討してきた手法で
は満足できるような高い鏡像体純度を有する光学活性体
を製造するには至らなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来、高い鏡像体純度
を有するアズレントリフルオロエタノール誘導体の
（＋）、（−）両鏡像体の製造に関しては知られていな
い。また有機化学的方法を検討したとしても、高価な触
媒を必要とし、廃液処理などにも問題があり実用性に乏
しい。したがって、安全な操作によりかつ環境に悪影響
を及ぼす廃棄物も出ず、しかも高収率で高い鏡像体純度
を有するアズレントリフルオロエタノール誘導体の
（＋）、（−）両鏡像体を製造する方法の開発が望まれ
るところである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討の結果、ラセミのアズレント
リフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中リパーゼの存
在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル
化し、精製の後得られた光学活性エステル化合物を加水
分解後、その際鏡像体純度を上げるためにリパーゼで加
水分解するという二段反応、あるいはラセミのアズレン
トリフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中リパーゼの
存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステ
ル化してエステル化合物を精製分離し、残留しているエ
ステル化されなかったアズレントリフルオロエタノール
化合物についてさらに（鏡像体純度を上げるために）リ
パーゼによりアシル化剤でエステル化して、エステル化
されていない他方の光学活性アズレントリフルオロエタ
ノール誘導体を単離するという二段反応により光学活性
アズレントリフルオロエタノール誘導体の（＋）、
（−）両鏡像体を、安全な操作によりかつ環境に悪影響
を及ぼす廃棄物も出ず、しかも高収率で高い両鏡像体純
度を有する光学活性アズレントリフルオロエタノール誘
導体の（＋）、（−）両鏡像体として製造する方法を見
い出し本発明に到達したものである。

【０００５】即ち、本発明は（１）ラセミのアズレント
リフルオロエタノール誘導体をリパーゼを利用して光学
分割することを特徴とする光学活性アズレントリフルオ
ロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法、（２）ラセ
ミのアズレントリフルオロエタノール誘導体を有機溶媒
中リパーゼの存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選
択的にエステル化し、精製の後得られた光学活性エステ
ル化合物を加水分解する、二段反応からなる（１）の光
学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像
体の製造方法、（３）光学活性エステル化合物をリパー
ゼで加水分解する請求項２記載の光学活性アズレントリ
フルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法、
（４）ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体
を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤で一方の鏡像
体のみを選択的にエステル化し、エステル化合物を分離
精製した後、残留化合物をリパーゼの存在下さらにアシ
ル化剤でエステル化し、エステル化されなかった他方の
光学活性アルコール化合物を回収する、二段反応からな
る（１）の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘
導体の両鏡像体の製造方法、（５）ラセミのアズレント
リフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中リパーゼの存
在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル
化し、精製の後（ｉ）得られた光学活性エステル化合物
をリパーゼで加水分解し、（ii）前記精製後の残留化合
物をさらにリパーゼの存在下さらにアシル化剤でエステ
ル化し、エステル化されなかった光学活性アルコールを
回収する、二段反応からなる（１）の光学活性アズレン
トリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法、
（６）アズレントリフルオロエタノール誘導体が

【化２】 で表せるものであり、アシル化剤がＲ₈ＣＯＯＣＨ＝Ｃ
Ｈ₂で示されるものである（１）、（２）、（３）、
（４）又は（５）記載の光学活性アズレントリフルオロ
エタノール誘導体の両鏡像体の製造方法〔式中、Ｒ₁〜
Ｒ₇は、水素、炭素数が１以上１２で置換基を有しても
良いアルキル基およびハロゲン基を示し、Ｒ₈は、炭素
数が１以上１８で置換基を有してもよいアルキル基を示
す。〕、（６）アズレントリフルオロエタノール誘導体
が以下の（１）ないし（７）の化合物の群から選択され
ることからなる（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）又は（６）記載の光学活性アズレントリフルオロ
エタノール誘導体の両鏡像体の製造方法：

【化３】 （１）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
ロエチル）アズレン （２）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
ロエチル）−５−メチルアズレン （３）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
ロエチル）−３−クロルアズレン （４）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
ロエチル）−４，６，８−トリメチルアズレン （５）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
ロエチル）−６−ｎ−ブチルアズレン （６）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
ロエチル）−６−ｔ−ブチルアズレン （７）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
ロエチル）−３，８−ジメチル−５−イソプロピルアズ
レン、および（８）使用するリパーゼがキャンジダ（Ｃ
ａｎｄｉｄａ）属などの微生物起源であることを特徴と
する（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）
又は（７）記載の光学活性アズレントリフルオロエタノ
ール誘導体の両鏡像体の製造方法、に関するものであ
る。

【０００６】本発明について詳細に説明する。本発明の
光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡
像体の製造方法において、第１の方法では、以下の反応
式に示すように、（１）アズレントリフルオロエタノー
ル誘導体のラセミ体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシ
ル化剤、例えばＲ₈ＣＯＯＣＨ＝ＣＨ₂で一方の鏡像体の
み選択的にエステル化し、（２）精製の後得られた光学
活性エステル化合物をさらに鏡像体純度を上げるために
リパーゼの存在下で加水分解するという、二段反応を採
る。最初にエステル化されなかった他方の鏡像体につい
ては、後述の第２の方法の〔化５〕式（２）の原料とな
る。また、〔化４〕式（２）で得られる鏡像体純度の低
いエステル化合物は、カセイソーダ水溶液で加水分解し
た後、ラセミ体のアズレントリフルオロエタノール誘導
体と同様の扱いに再使用できる。

【化４】 式中、Ｒ₁〜Ｒ₇は、水素、炭素数が１以上１２で置換基
を有しても良いアルキル基およびハロゲン基を示し、Ｒ
₈は、炭素数が１以上１８で置換基を有してもよいアル
キル基を示し、具体的にはＲ₁〜Ｒ₈の置換基は、メチル
基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基あるい
は、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基、クロ
ル、ブロム、のようなハロゲン基などが挙げられる。

【０００７】本発明の光学活性アズレントリフルオロエ
タノール誘導体の両鏡像体の製造方法において、第２の
方法では、以下の反応式に示すように、（１）アズレン
トリフルオロエタノール化合物のラセミ体を有機溶媒中
リパーゼの存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみ選択的
にエステル化してエステル化合物を分離した後、（２）
残留物をリパーゼの存在下、アシル化剤で更にアシル化
し、エステル化されていない他方の光学活性アズレント
リフルオロエタノール誘導体を純度高く単離するとい
う、二段反応を採る。最初にエステル化された一方の鏡
像体については、前述の通り第１の方法の〔化４〕式
（２）の原料となる。また、第２の方法における（２）
で得られる鏡像体純度の低いエステル化合物は、カセイ
ソーダ水溶液で加水分解した後、ラセミ体のアズレント
リフルオロエタノール誘導体と同様に扱い再使用でき
る。

【化５】 式中、Ｒ₁〜Ｒ₇およびＲ₈については、上記と同様であ
る。

【０００８】本発明のアズレントリフルオロエタノール
誘導体は、アズレン誘導体の１位にα−ヒドロキシ−
β，β，β−トリフルオロエチル基を有し、その位置に
おいて光学活性を有する化合物であればどのようなもの
も含むが、具体的な例として以下の（１）から（７）の
化合物が挙げられるが、本発明はこれらの化合物に限定
されるものではない。

【化６】

【０００９】本発明で用いられるアシル化剤は、Ｒ₈Ｃ
ＯＯＣＨ＝ＣＨ₂で表わされ、Ｒ₈は炭素数が１以上１８
の置換基および二重結合、ｔｈｉｒｔｙ結合を有しても
良いアルキル基を示し、具体的には、プロピオン酸ビニ
ル、ブタン酸ビニル、カプロン酸ビニル、カプリル酸ビ
ニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ミリスチ
ン酸ビニル、パルミチン酸ビニル、ステアリン酸ビニ
ル、ピバリン酸ビニル、オクチル酸ビニル、クロル酸ビ
ニル、ブロム酸ビニル等が挙げられる。なお、本発明は
これらの化合物に限定されるものではない。本発明で使
用するリパーゼは、どのようなものを用いても良いが、
（＋）、（−）両鏡像体の内一方のみを選択的にエステ
ル化する必要がある点で、キャンジダ（Ｃａｎｄｉｄ
ａ）属の微生物起源であり、具体的には、キラザイムＬ
−５（ロシュ・ダイアグノスティックス（株）製）が挙
げられる。なお、本発明はこのリパーゼに限定されるも
のではない。本発明の製造方法で用いられる溶媒はエス
テル化の場合、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
オクタン等の炭化水素系、ジエチルエーテル、メチル−
ｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル系、トルエン、キシレン、ベンゼン
等の芳香族系、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン系のいずれかないしは混合系であることができる。
また加水分解の場合基本的には水であるが、例えばペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素系、
ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジブ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族系、ジクロルメ
タン、クロロホルム等のハロゲン系、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコー
ル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等のケトン系のいずれかないしは複数の溶媒と
の混合系であることができる。これらの溶媒の使用量
は、エステル化の場合少なくとも原料のラセミのアズレ
ントリフルオロエタノール誘導体を完全に溶解させる量
が必要であり、例えば、ラセミのアズレントリフルオロ
エタノール誘導体の３〜５０重量倍、好ましくは５〜３
０重量倍である。また加水分解の場合、反応に必要な水
の量はラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体
の１〜５０重量倍、溶媒全体量としては、ラセミのアズ
レントリフルオロエタノール誘導体の１〜１００重量
倍、好ましくは５〜３０重量倍である。エステル化の場
合、ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体お
よびアシル化剤の混合溶媒系にリパーゼを懸濁して、ゆ
るく振盪あるいは撹拌することにより行なわれる。この
とき（＋）、（−）いずれか一方の鏡像体のみが選択的
にエステル化される。この際エステル化の交換率は、鏡
像体純度を高くするために４０〜５０％にとどめてお
く。（＋）、（−）のどちらかが選択されるかは、用い
たアズレントリフルオロエタノール誘導体の構造によ
る。エステル化合物は、分別抽出、分別蒸留、カラムク
ロマト等により分離し、このものを更にリパーゼで加水
分解する。この加水分解は３−ハロゲンアズレン誘導体
等の場合はリパーゼを用いないで通常の水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の水溶液で加水分解することも
可能である。リパーゼを用いるこの加水分解の場合、光
学活性アズレントリフルオロエタノールのエステル化合
物および水の混合溶媒系にリパーゼを懸濁して、ゆるく
振盪あるいは撹拌することにより行なわれる。鏡像体純
度を１００％ｅｅ近くにするために加水分解の変換率
は、７０〜８０％にとどめる。加水分解された光学活性
アズレントリフルオロエタノール化合物を前述と同様に
分離する。これにより光学活性アズレントリフルオロエ
タノール誘導体の一方の鏡像体が高純度で得られる。

【００１０】本発明の第２の方法は、上記の第１の方法
におけるエステル化の際エステル化されずに残った他方
の鏡像体のアズレントリフルオロエタノール化合物につ
いて、これを分離した後このものを更にアシル化剤との
混合溶媒系にリパーゼを懸濁して、ゆるく振盪あるいは
撹拌することによりエステル化反応処理する。この際エ
ステル化の変換率は、鏡像体純度を１００％ｅｅ近くに
するために３０〜４０％にとどめる。エステル化されな
かったアズレントリフルオロエタノール化合物を前述と
同様に分離する。得られたエステル化されなかった化合
物がもう一方の鏡像体である光学活性アズレントリフル
オロエタノール誘導体であり、高純度で得られる。上記
光学分割時の温度は、リパーゼの作用温度であれば良い
が、好ましくは１５〜４０℃である。反応の進行は、反
応液の一部について、ガスクロマトグラフィーあるいは
高速液体クロマトグラフィーによる分析を行なって追跡
することができる。反応終了後、反応液からの光学活性
アズレントリフルオロエタノールと光学活性アズレント
リフルオロエタノールのエステルとの分離は、分別抽
出、分別蒸留、カラムクロマト等のいずれかないしは組
み合わせることにより行なう。製造した（＋）、（−）
両光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の鏡
像体の鏡像体純度は、光学活性体分割カラムを用いて、
高速液体クロマトグラフィーで分析することにより行な
う。

【００１１】

【発明の実施の形態】（１）ラセミ１−（α−ヒドロキ
シ−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレン、アシ
ル化剤（Ｒ₈ＣＯＯＣＨ＝ＣＨ₂、例えばプロピオン酸ビ
ニル、クロル酢酸ビニル等）およびリパーゼ（例えばキ
ラザイムＬ−５）を有機溶媒（炭化水素系、エーテル
系、芳香族系等）に加え、ガスクロマトグラフィーによ
り、変換率を確認しながら撹拌する。吸引濾過後、濾液
を減圧下有機溶媒（炭化水素系、エーテル系、芳香族系
等）を留去し、粗生成物を得る。例えばアルミナでのカ
ラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）により１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフ
ルオロエチル）アズレンのアシル化物および１−（α−
ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレ
ンを得る。得られた１−（α−ヒドロキシ−β，β，β
−トリフルオロエチル）アズレンのアシル化物およびリ
パーゼをリン緩衝液（ｐＨ７．８）に加え、途中ガスク
ロマトグラフィーにより変換率を確認しながら撹拌す
る。吸引濾過、濾液を有機溶媒（炭化水素系、エーテル
系、芳香族系等）で抽出、減圧下有機溶媒を留去し、粗
生成物を得る。例えばアルミナでのカラムクロマトグラ
フィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製
し、高純度の（−）−１−（α−ヒドロキシ−β，β，
β−トリフルオロエチル）アズレンおよび１−（α−ヒ
ドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレン
のアシル化物を得る。なお、得られたアシル化物が１−
（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチル）
−３−ハロゲンアズレン・プロピオネートの場合では、
水酸化カリウム水溶液で加水分解し、例えばアルミナで
のカラムクロマトグラフィにより精製し、高純度の
（−）−１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフル
オロエチル）−３−ハロゲンアズレンを得る。 （２）上記（１）でエステル化されなかった（＋）−１
−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチ
ル）アズレン、アシル化剤（Ｒ₈ＣＯＯＣＨ＝ＣＨ₂、例
えばプロピオン酸ビニル、クロル酢酸ビニル等）および
リパーゼ（例えばキラザイムＬ−５）を有機溶媒（炭化
水素系、エーテル系、芳香族系等）に加え、ガスクロマ
トグラフィーにより、変換率を確認しながら撹拌する。
吸引濾過後、濾液を減圧下有機溶媒（炭化水素系、エー
テル系、芳香族系等）を留去し、粗生成物を得る。アル
ミナでのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１）により（＋）−１−（α−ヒドロキシ−
β，β，β−トリフルオロエチル）アズレンおよび１−
（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチル）
アズレンのアシル化物を分離した。精製して得た（＋）
−１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエ
チル）アズレンは、高純度のものである。

【００１２】

【発明の効果】本発明において、ラセミのアズレントリ
フルオロエタノール誘導体をリパーゼを用い有機溶媒の
存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステ
ル化後、（ｉ）生成した光学活性エステル化合物をリパ
ーゼの存在下加水分解するか、（ii）エステル化されず
に残ったアズレントリフルオロエタノール化合物をリパ
ーゼにより更にアシル化剤でエステル化する二段階法を
適用することによって、安全な操作によりかつ環境に影
響を及ぼす廃棄物も出ず、しかも高収率で高い鏡像体純
度を有する光学活性アズレントリフルオロエタノール誘
導体の（＋）、（−）両鏡像体が製造できるものであ
る。

【００１３】

【実施例】実施例１ 〔（−）−１−（α−ヒドロキシ
−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレン 式
（１）の製造〕 １−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチ
ル）アズレン１０ｇ、プロピオン酸ビニル４４．３ｇお
よびキラザイムＬ−５（ロッシュ・ダイアグノスティク
ス（株）製）１０ｇをｔ−ブチルメチルエーテル２００
ｍｌに加え３０℃で途中ガスクロマトグラフィーにより
変換率を確認しつつ４時間撹拌（１分間に１２０回転）
した。吸引濾過後、濾液より減圧下ｔ−ブチルメチルエ
ーテルを留去し粗生成物１１ｇを得た。交換率は、ガス
クロマトグラフィーより４７％であった。アルミナ５０
ｇでカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）を行い、１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリ
フルオロエチル）アズレン・プロピオネート５．０ｇ
（収率４０．１％）、１−（α−ヒドロキシ−β，β，
β−トリフルオロエチル）アズレンを４．１ｇ（収率４
１．０％）を得た。得られた１−（α−ヒドロキシ−
β，β，β−トリフルオロエチル）アズレン・プロピオ
ネートの極少量を鏡像体純度および旋光度を調べるため
に水酸化カリウム水溶液で加水分解した。鏡像体純度
は、高速液体クロマトグラフィー（キラルセルＯＢＨ；
ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９５：５）で分析
し、９４％ｅｅであった。旋光度：［α］²⁰ _435nm−５
２．２゜（Ｃ＝０．２５、ペンタン）。次に９４％ｅｅ
の１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエ
チル）アズレン・プロピオネート４．５ｇおよびキラザ
イムＬ−５（ロッシュ・ダイアグノスティクス（株）
製）４．５ｇをリン酸緩衝液（ｐＨ７．８）５４ｍｌお
よびメタノール３６ｍｌの混合液に加え、３０℃で途中
ガスクロマトグラフィーにより変換率を確認しつつ４時
間撹拌（１分間に１２０回転）した。吸引濾過後、濾液
をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出、ついで抽出溶媒を
減圧下留去し粗生成物４．２ｇを得た。変換率は、ガス
クロマトグラフィーより８５％であった。アルミナ２
２．５ｇでカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）を行ない、（−）−１−（α−ヒドロキシ−
β，β，β−トリフルオロエチル）アズレンを２．９ｇ
（収率８０．６％）、１−（α−ヒドロキシ−β，β，
β−トリフルオロエチル）アズレン・プロピオネートを
１．０ｇ得た。得られた（−）−１−（α−ヒドロキシ
−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレンの鏡像体
純度は、高速液体クロマトグラフィー（キラルセルＯＢ
Ｈ；ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９５：５）で
分析し、９９．３％ｅｅであった。旋光度：［α］²⁰
_435nm−５９．１゜（Ｃ＝０．１１、ペンタン）。

【００１４】実施例２ 〔（＋）−１−（α−ヒドロキ
シ−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレン 式
（１）の製造〕 実施例１でエステル化されなかった１−（α−ヒドロキ
シ−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレンより
（＋）−１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフル
オロエチル）アズレンを製造する。このものの鏡像体純
度は、高速液体クロマトグラフィー（キラルセルＯＢ
Ｈ；ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９５：５）で
分析し、８４％ｅｅであった。旋光度：［α］²⁰ _435nm
＋４１．４゜（Ｃ＝０．２５、ペンタン）。８４％ｅｅ
の（＋）−１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフ
ルオロエチル）アズレン３．８ｇ、プロピオン酸ビニル
２５．３ｇおよびキラザイムＬ−５（ロッシュ・ダイア
グノスティクス（株）製）７．６ｇをｔ−ブチルメチル
エーテル７６ｍｌに加え３０℃で途中ガスクロマトグラ
フィーにより変換率を確認しつつ１３時間撹拌（１分間
に１２０回転）した。吸引濾過後、濾液より減圧下ｔ−
ブチルメチルエーテルを留去し粗生成物４ｇを得た。交
換率は、ガスクロマトグラフィーより１９％であった。
アルミナ１９ｇでカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１）を行い、（＋）−１−（α−ヒドロキシ
−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレンを２．７
ｇ（収率７１．１％）、１−（α−ヒドロキシ−β，
β，β−トリフルオロエチル）アズレン・プロピオネー
トを１．０ｇ得た。得られた（＋）−１−（α−ヒドロ
キシ−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレンの鏡
像体純度は、高速液体クロマトグラフィー（キラルセル
ＯＢＨ；ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９５：
５）で分析し、９９．５％ｅｅであった。旋光度：
［α］²⁰ _435nm＋５９．８゜（Ｃ＝０．１８、ペンタ
ン）。

【００１５】実施例３ 〔（−）−１−（α−ヒドロキ
シ−β，β，β−トリフルオロエチル）−３−クロル−
アズレン 式（３）の製造〕 １−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチ
ル）−３−クロルアズレン１０ｇ、プロピオン酸ビニル
１９．２ｇおよびキラザイムＬ−５（ロッシュ・ダイア
グノスティクス（株）製）１０ｇをｔ−ブチルメチルエ
ーテル２００ｍｌに加え３０℃で途中ガスクロマトグラ
フィーにより変換率を確認しつつ４時間撹拌（１分間に
１２０回転）した。吸引濾過後、濾液より減圧下ｔ−ブ
チルメチルエーテルを留去し粗生成物１１ｇを得た。変
換率は、ガスクロマトグラフィーより４９％であった。
アルミナ５０ｇでカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１）を行い、１−（α−ヒドロキシ−β，
β，β−トリフルオロエチル）−３−クロルアズレン・
プロピオネート５．４ｇ（収率４４．４％）、１−（α
−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチル）−３
−クロルアズレンを４．５ｇ（収率４５．０％）得た。
得られた１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフル
オロエチル）−３−クロルアズレン・プロピオネート
５．０ｇを５％水酸化カリウム水溶液５ｇおよびメタノ
ール１０ｍｌの混合溶液に加え室温で３０分加水分解し
た。常法により後処理した後、アルミナ２５ｇでカラム
クロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を行い、
１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチ
ル）−３−クロルアズレンを４．０ｇ（収率９７．２
％）得た。鏡像体純度は、高速液体クロマトグラフィー
（キラルセルＯＢＨ；ヘキサン：イソプロピルアルコー
ル＝９５：５）で分析し、９８％ｅｅであった。旋光
度：［α］²⁰ _435nm−４５．８゜（Ｃ＝０．０８２、ペ
ンタン）。 実施例４ 〔（＋）−１−（α−ヒドロキシ−β，β，
β−トリフルオロエチル）−３−クロルアズレン 式
（３）の製造〕 実施例３でエステル化されなかった１−（α−ヒドロキ
シ−β，β，β−トリフルオロエチル）−３−クロルア
ズレンより（＋）−１−（α−ヒドロキシ−β，β，β
−トリフルオロエチル）−３−クロルアズレンを製造す
る。このものの鏡像体純度は、高速液体クロマトグラフ
ィー（キラルセルＯＢＨ；ヘキサン：イソプロピルアル
コール＝９５：５）で分析し、９２％ｅｅであった。旋
光度：［α］²⁰ _435nm＋３９．５゜（Ｃ＝０．０７６、
ペンタン）。９２％ｅｅの（＋）−１−（α−ヒドロキ
シ−β，β，β−トリフルオロエチル）−３−クロルア
ズレン４．５ｇ、プロピオン酸ビニル１７．３ｇおよび
キラザイムＬ−５（ロッシュ・ダイアグノスティクス
（株）製）９．０ｇをｔ−ブチルメチルエーテル９０ｍ
ｌに加え３０℃で途中ガスクロマトグラフィーにより変
換率を確認しつつ１５時間撹拌（１分間に１２０回転）
した。吸引濾過後、濾液より減圧下ｔ−ブチルメチルエ
ーテルを留去し粗生成物４．８ｇを得た。変換率は、ガ
スクロマトグラフィーより９％であった。アルミナ２３
ｇでカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）を行ない、（＋）−１−（α−ヒドロキシ−β，
β，β−トリフルオロエチル）−３−クロルアズレンを
４．０ｇ（収率８８．９％）、１−（α−ヒドロキシ−
β，β，β−トリフルオロエチル）−３−クロルアズレ
ン・プロピオネートを０．６ｇ得た。得られた（＋）−
１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチ
ル）−３−クロルアズレンの鏡像体純度は、高速液体ク
ロマトグラフィー（キラルセルＯＢＨ；ヘキサン：イソ
プロピルアルコール＝９５：５）で分析し、１００％ｅ
ｅであった。旋光度：［α］²⁰ _435nm＋４８．３゜（Ｃ
＝０．０８５、ペンタン）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木村 崇知 大阪府高槻市中川町５番21号 甲南化工株 式会社内 Ｆターム(参考） 4B064 AC19 BH01 CA21 CB03 CB24 CC03 CD06 CD07 CD27 CE01 CE08 CE10 DA01 DA11

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ラセミのアズレントリフルオロエタノール
   誘導体をリパーゼを利用して光学分割することを特徴と
   する光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の
   両鏡像体の製造方法。
2. 【請求項２】ラセミのアズレントリフルオロエタノール
   誘導体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤で一方
   の鏡像体のみを選択的にエステル化し、精製の後得られ
   た光学活性エステル化合物を加水分解する、二段反応か
   らなる請求項１の光学活性アズレントリフルオロエタノ
   ール誘導体の両鏡像体の製造方法。
3. 【請求項３】光学活性エステル化合物をリパーゼで加水
   分解する請求項２記載の光学活性アズレントリフルオロ
   エタノール誘導体の両鏡像体の製造方法。
4. 【請求項４】ラセミのアズレントリフルオロエタノール
   誘導体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤で一方
   の鏡像体のみを選択的にエステル化し、エステル化合物
   を分離精製した後、残留化合物をリパーゼの存在下さら
   にアシル化剤でエステル化し、エステル化されなかった
   他方の光学活性アルコール化合物を回収する、二段反応
   からなる請求項１の光学活性アズレントリフルオロエタ
   ノール誘導体の両鏡像体の製造方法。
5. 【請求項５】ラセミのアズレントリフルオロエタノール
   誘導体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤で一方
   の鏡像体のみを選択的にエステル化し、精製の後（ｉ）
   得られた光学活性エステル化合物をリパーゼで加水分解
   し、（ii）前記精製後の残留化合物をさらにリパーゼの
   存在下さらにアシル化剤でエステル化し、エステル化さ
   れなかった光学活性アルコールを回収する、二段反応か
   らなる請求項１の光学活性アズレントリフルオロエタノ
   ール誘導体の両鏡像体の製造方法。
6. 【請求項６】アズレントリフルオロエタノール誘導体が 【化１】 で表せるものであり、アシル化剤がＲ₈ＣＯＯＣＨ＝Ｃ
   Ｈ₂で示されるものである請求項１、２、３、４又は５
   記載の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体
   の両鏡像体の製造方法。〔式中、Ｒ₁〜Ｒ₇は、水素、炭
   素数が１以上１２で置換基を有しても良いアルキル基お
   よびハロゲン基を示し、Ｒ₈は、炭素数が１以上１８で
   置換基を有してもよいアルキル基を示す。〕
7. 【請求項７】アズレントリフルオロエタノール誘導体が
   以下の（１）ないし（７）の化合物の群から選択される
   ことからなる請求項１、２、３、４、５又は６記載の光
   学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像
   体の製造方法。 （１）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
   ロエチル）アズレン （２）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
   ロエチル）−５−メチルアズレン （３）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
   ロエチル）−３−クロルアズレン （４）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
   ロエチル）−４，６，８−トリメチルアズレン （５）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
   ロエチル）−６−ｎ−ブチルアズレン （６）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
   ロエチル）−６−ｔ−ブチルアズレン （７）１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオ
   ロエチル）−３，８−ジメチル−５−イソプロピルアズ
   レン
8. 【請求項８】使用するリパーゼがキャンジダ（Ｃａｎｄ
   ｉｄａ）属などの微生物起源であることを特徴とする請
   求項１、２、３、４、５、６又は７記載の光学活性アズ
   レントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方
   法。