JP4546041B2 - 新規アズレン化合物 - Google Patents
新規アズレン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4546041B2 JP4546041B2 JP2003139377A JP2003139377A JP4546041B2 JP 4546041 B2 JP4546041 B2 JP 4546041B2 JP 2003139377 A JP2003139377 A JP 2003139377A JP 2003139377 A JP2003139377 A JP 2003139377A JP 4546041 B2 JP4546041 B2 JP 4546041B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- azulene
- compound
- saccharide
- group
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖の結合によるアズレン化合物の安定化に関する。
【0002】
【従来の技術】
アズレン誘導体は古くから民間で薬用とされてきた、ニガヨモギやカミツレ精油の成分として知られているが、近年の薬理学的研究によって、その消炎作用や抗アレルギー作用などが明らかにされた。これにより、現在アズレン誘導体を含む製剤が医薬、医薬部外品、化粧品として市販されている。
【0003】
また、アズレン誘導体は美麗な青色を呈する色素であり、その分光特性からCD−RやDVD−R用の光記録メディア、電子写真感光体、液晶素子、有機伝導体などに含有させる色素として用いられている(特許文献1および2参照)。
【0004】
しかしながら、従来用いられてきたアズレン誘導体は一般的に、熱や光、空気中の酸素、酸および水分によって経時的に分解する傾向があることから、実用上の問題があった。
【0005】
そこで、これまでアズレン誘導体の安定化を目指しいくつかの試みがなされてきている。例えば、アズレン化合物の1位および4位をホルミル化、カルボキシル化もしくはエステル化することで安定性が向上することが示されている(特許文献3参照)。また、アズレン化合物にイミダゾリン型両性界面活性剤を配合することで安定性の向上をはかることができるという報告もなされている(特許文献4参照)。
【0006】
しかしながら、これらの技術を用いることで得られる安定性は必ずしも十分であるとは言えず、従って長期保存に耐えうる安定性はいまだ達成されていないのが現状である。
【0007】
一方、色材化合物に水溶性を付与するために糖を結合させる配糖化法が知られている。このような方法としては、酵素法(例えば特許文献5参照)や、有機合成化学的手法(例えば非特許文献1参照)が知られているが、アズレン化合物の配糖化に関する報告はこれまでなされていない。
【0008】
【特許文献1】
特開平5−180845号公報
【特許文献2】
特開平6−32746号公報
【特許文献3】
特開平5−178716号公報
【特許文献4】
特開平1−193387号公報
【特許文献5】
特開平7−17993号公報
【非特許文献1】
Antonio Vargas-Berenguel他4名、“Synthesis of Glycosyltyrosine Building Blocksfor Solid-Phase Glycopeptide Assembly:Use of Aryl tert-Butyl Ether as Glycosyl Acceptors in Aromatic Glycosylations”、Journal of Chemical Society. PerkinTrans. 1、1994年、3287〜3294頁
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、水に対する溶解性が良好で、長期安定性に優れたアズレン化合物を提供することである。
【0010】
【課題を解決するための手段】
上記目的は、本発明によるアズレン化合物を提供することで達成された。即ち、本発明のアズレン化合物は以下の一般式(1)または一般式(2)で示され、配糖化されることにより安定性が向上したものである。
【化3】
[一般式(1)中、R 1 は1位で結合した糖類であり、Xはアズレン誘導体と糖とを結合する部位であって、−C(=O)O−又は−CH(CF 3 )O−であり、該糖類が、グルコース、マンノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、キシロース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、フコース及びタガトース単位から選ばれる、非置換の単糖類または二糖類である。]
【化4】
[一般式(2)中、R 2 は1位で結合した糖類であり、Xはアズレン誘導体と糖とを結合する部位であって、−C(=O)O−又は−CH(CF 3 )O−であり、該糖類が、グルコース、マンノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、キシロース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、フコース及びタガトース単位から選ばれる、非置換の単糖類または二糖類である。]
【0013】
【発明の実施の形態】
以下に好ましい実施の形態を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
【0014】
本発明にかかる配糖化されたアズレン化合物(アズレン配糖体)は、先の一般式(1)または一般式(2)で表される化合物である。
【0016】
一般式(1)または一般式(2)で表わされるアズレン化合物は、アズレン骨格に糖を配糖化することによって得ることができる。配糖化する手段としては従来から知られている酵素法、あるいは有機合成化学的手法のどちらでも本発明に適用する事ができる。
【0017】
配糖化反応に用いることができるアズレン類は、アズレン環の1位もしくは3位に、Xを介して糖と結合した構造を得るための置換基を有するものが好ましい。具体的な置換基としては、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、スルホン酸基、ハロゲン原子、イソシアネート基、イソチオシアネート基、置換もしくは非置換のアルキレンアルコール基が挙げられ、特に好ましいのは置換および非置換のアルキレンアルコール基、カルボキシル基、スルホン酸基である。
【0018】
アルキレンアルコール基としては、炭素数1〜3のアルキレン基を有するものが好ましい。このアルキレンアルコール基に置換され得る好ましい置換基としては、ハロゲン原子、炭素数が1〜3のハロゲン化アルキル基、炭素数6〜9のアリール基が挙げられ、特に好ましいのは炭素数1〜3のハロゲン化アルキル基である。
【0020】
アズレン類に結合させる糖としては、グルコース、マンノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、キシロース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、フコース及びタガトースから選ばれる、置換もしくは非置換の単糖類またはこれらの糖から選択した1種または2種を糖の単位とする二糖類が好ましい。特に好ましいのは、グルコースまたはグルコース単位を少なくとも含む二糖類である。
【0021】
上記糖類には、糖合成で水酸基の保護基として通常用いられている脂肪族もしくは芳香族アシル基、脂肪族もしくは芳香族カルボキシル基、ベンジル基等が置換していても良い。
【0022】
Xは、糖の炭素鎖を構成する炭素とアズレン環を構成する炭素とを連結する基である。Xがエーテル結合である場合は、アズレン環の炭素と糖の炭素が−O−で連結される。同様に、エステル結合、アミド結合、スルホアミド結合、スルフィド結合、尿素結合、チオ尿素結合、置換もしくは非置換のアルキレンエーテル結合、アルキレンアミノ結合の場合におけるXとしては以下の構造を挙げることができる。
【0023】
【化7】
なお、アルキレンエーテル結合及びアルキレンアミノ結合におけるアルキレン基としては、炭素数1〜3のアルキレン基が好ましい。
【0024】
アルキレンエーテル結合及びアルキレンアミノ結合におけるアルキレン鎖への置換基としては、ハロゲン原子、炭素数が1〜3のハロゲン化アルキル基、炭素数6〜9のアリール基が挙げられ、特に好ましいのは炭素数1〜3のハロゲン化アルキル基である。
本発明では、Xとして、−C(=O)O−又は−CH(CF 3 )O−が用いられる。
【0025】
次に、アズレン配糖体の合成法の例を示す。下記反応式(1)は、グルコース誘導体を置換アルキレンエーテル結合でアズレン環の1位に結合させるための反応の一例である。
【0026】
【化8】
この反応では、まず、常法により得られた1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン(4)をトリフルオロメタンスルホン酸銀(AgOTf)、モレキュラーシブス3A(もしくはモレキュラーシブス4A)とともに予め真空乾燥させる。これにジクロロメタンを加え不活性ガス下、−50℃から室温好ましくは−10℃で撹拌させる。ここにテトラベンジルグルコシルブロマイドのジクロロメタン溶液を加える。反応終了後溶液を中和し溶媒を留去した後、アセトニトリルに溶解させカラムクロマトグラフィーにより精製することで(5)を得る。
【0027】
本反応に用いることができる触媒としてはAgOTfのほかに、AgClO4、Ag2CO3、HgBr2、Hg(CN)2、SnCl2等を用いることもできる。
【0028】
得られた(5)を水素雰囲気下、パラジウムカーボン触媒による脱保護をおこなうことでアズレン配糖体(6)を得ることができる。ここで得られる配糖体は、αおよびβ体のアノマーの混合物であるが、HPLCにより容易に両異性体を分離できる。化合物(6)が糖としてグルコースを用いた場合の本発明のアズレン配糖体であるが、グルコースの他の糖類を用いた場合もこれと同様の反応によって、糖の種類が異なった対応する配糖体を得ることができる。
【0029】
下記反応式(2)に、グルコース誘導体をエステル結合でアズレン環の3位に結合させるための反応の一例を示す。
【0030】
【化9】
この反応では、まず常法により得られた3−カルボキシアズレン(7)、テトラベンジル−α−グルコピラノースをベンゼン等の溶剤に溶解させ不活性ガス下、0℃で撹拌する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を加えた後、室温でさらに撹拌する。反応終了後析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、希塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、溶媒を減圧留去する。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで(8)を得る。
【0031】
本エステル化反応で用いることができる試薬はDCC−DMAPのほかに、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩−DMAP、トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチル、トリフルオロ酢酸無水物等を用いることもできる。
【0032】
得られた(8)を水素雰囲気下、パラジウムカーボン触媒による脱保護をおこなうことでアズレン配糖体(9)を得ることができる。化合物(9)も、化合物(6)の場合と同様に、グルコースに限らず糖の種類が異なる配糖体を得ることができる。
【0033】
本発明のアズレン配糖体の具体例を、下記表1(化合物番号10〜15)に示すが、本発明に用いられるアズレン配糖体は下記の例に限定されるものではない。
【0034】
【表1】
【0035】
【実施例】
以下、実施例および比較例を挙げ本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【0036】
実施例1
(合成例1)
先に示した反応式(1)に従ってアズレン化合物の配糖体を合成した。まず、常法により得られた1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン1.2gをトリフルオロメタンスルホン酸銀(AgOTf)2.1g及びモレキュラーシブス3A(もしくはモレキュラーシブス4A:ナカライテスク株式会社製)1.0gとともに予め真空乾燥させた。これにジクロロメタン10mlを加え不活性ガス雰囲気下、−10℃で撹拌した。ここにテトラベンジルグルコシルブロマイド4.8gのジクロロメタン溶液10mlを加えた。反応終了後、溶液を中和し溶媒を留去した後、アセトニトリルに溶解させカラムクロマトグラフィーにより精製することでベンジル基を保護基として有するグルコースがアズレン環の1位に−C(CF3)−O−を介して結合した配糖体[化合物(5)]の4.0gを得た。
【0037】
更に、化合物(5)の保護基としてのベンジル基を、定法により水素雰囲気下で脱保護処理をして、アズレン配糖体[化合物(10)]1.9gを得た。
[化合物(10)の分析値]
HPLC純度:98.3面積%(検出波長254nm、移動層:アセトニトリル:H2O=7:3)
TOF−MS:m/z 388(M+)
(合成例2)
先に示した反応式(2)に従ってアズレン化合物の配糖体を合成した。まず、常法により得られた3−カルボキシアズレン1.0g、テトラベンジル−α−グルコピラノース3.1gのTHF溶液10mlを窒素ガス雰囲気下、0℃で撹拌した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)2.0gおよび4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)0.2gを加えた後、室温でさらに撹拌した。反応終了後、析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、希塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、溶媒を減圧留去した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ベンジル基を保護基として有するグルコースがアズレン環の3位に−CO−O−を介して結合した配糖体[化合物(8)]の3.0gを得た。
【0038】
更に、化合物(8)の保護基としてのベンジル基を、定法により水素雰囲気下で脱保護処理をして、アズレン配糖体[化合物(14)]1.3gを得た。
([化合物(14)の分析値])
HPLC純度:99.7面積%(検出波長254nm、移動層:アセトニトリル:H2O=7:3)
TOF−MS:m/z 334(M+)
アズレン化合物及び糖誘導体をそれぞれ対応するものに代える以外は合成例1または2と同様にして表1に示した化合物(11)〜(13)及び(15)を得た。
【0039】
<アズレン水溶液の経時安定性試験>
アズレン配糖体(10)〜(15)をそれぞれ個々に純水に溶解させ、0.03質量%の水溶液とした。これらの溶液のUV/Visスペクトルを日立U−3310型分光光度計にて測定し、吸収極大波長(λmax)における初期吸光度A0を観察した後ガラスバイアル中に密閉し50℃で保存した。この溶液の2週間、1ヶ月、2ヶ月および3ヶ月保存時の初期λmaxにおける吸光度Atから残存率[%](At/A0X100)を算出した。また、下記に示す比較化合物(16)および(17)を用い同様な溶液の経時安定性試験を実施した。
【0040】
【化10】
初期吸光度A0を100とした、残存率を表2に示す。
【0041】
【表2】
表2より、比較化合物である(16)および(17)よりも本発明におけるアズレン配糖体(10)〜(15)の方が高い安定性を有していることがわかった。また、上記の安定性試験は水溶液での状態での保存安定性について評価したものであるが、本発明にかかるアズレン配糖体は粉末などの固体の状態での保存においても安定性を有するものであった。また、これらの結果から本発明にかかるアズレン化合物は、アズレン化合物の有用な用途、例えば胃腸薬、口腔用薬、眼科用薬、皮膚科外用薬等の製剤や光記録材料、電子写真感光体、液晶素子、有機伝導体等に好適に用い得るものであることが期待される。
【0042】
【発明の効果】
本発明によれば、アズレン類の配糖化に基づく安定化法が提供される。これにより、水に対する溶解性が良好で、また長期の安定性に優れたアズレン化合物を得ることができる。
Claims (2)
- 下記一般式(1)もしくは一般式(2)で表わされることを特徴とするアズレン環の1位もしくは3位で配糖化されたアズレン化合物。
- 前記糖類が、二糖類である請求項1に記載の配糖化されたアズレン化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003139377A JP4546041B2 (ja) | 2003-05-16 | 2003-05-16 | 新規アズレン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003139377A JP4546041B2 (ja) | 2003-05-16 | 2003-05-16 | 新規アズレン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004339167A JP2004339167A (ja) | 2004-12-02 |
JP4546041B2 true JP4546041B2 (ja) | 2010-09-15 |
Family
ID=33528482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003139377A Expired - Fee Related JP4546041B2 (ja) | 2003-05-16 | 2003-05-16 | 新規アズレン化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4546041B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5943587B2 (ja) * | 2011-11-25 | 2016-07-05 | 日本食品化工株式会社 | ジンゲロール配糖体、その製造方法およびその用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001169798A (ja) * | 1999-12-20 | 2001-06-26 | Konan Kako Kk | リパーゼを利用した光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法 |
JP2003128537A (ja) * | 2001-08-15 | 2003-05-08 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 安定化された組成物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0735342B2 (ja) * | 1986-08-20 | 1995-04-19 | ライオン株式会社 | アズレン含有液剤 |
JPS63258591A (ja) * | 1987-04-17 | 1988-10-26 | Oji Paper Co Ltd | 配糖体の製造方法 |
JPH041115A (ja) * | 1990-04-13 | 1992-01-06 | Pola Chem Ind Inc | 皮膚外用剤 |
JP3034057B2 (ja) * | 1990-12-31 | 2000-04-17 | 株式会社資生堂 | 糖桂皮酸誘導体及び紫外線吸収剤 |
JPH05178716A (ja) * | 1991-06-27 | 1993-07-20 | Suntory Ltd | アズレン誘導体 |
JP3451114B2 (ja) * | 1992-09-10 | 2003-09-29 | 健士 佐藤 | 新規配糖体及びこれを含有する紫外線吸収・散乱剤 |
JPH06161124A (ja) * | 1992-11-17 | 1994-06-07 | Mita Ind Co Ltd | 電子写真感光体 |
JP3550412B2 (ja) * | 1993-02-10 | 2004-08-04 | シーシーアイ株式会社 | 新規なクロマノール配糖体およびその製造方法 |
JP3143269B2 (ja) * | 1993-07-05 | 2001-03-07 | 有限会社ビセイケン | ヒノキチオール配糖体およびその製造方法 |
JP3850920B2 (ja) * | 1995-08-09 | 2006-11-29 | 壽製薬株式会社 | アズレン誘導体およびその製造方法ならびにタキキニン受容体拮抗剤 |
-
2003
- 2003-05-16 JP JP2003139377A patent/JP4546041B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001169798A (ja) * | 1999-12-20 | 2001-06-26 | Konan Kako Kk | リパーゼを利用した光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法 |
JP2003128537A (ja) * | 2001-08-15 | 2003-05-08 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 安定化された組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004339167A (ja) | 2004-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Lemieux et al. | Halide ion catalyzed glycosidation reactions. Syntheses of. alpha.-linked disaccharides | |
JPH0899989A (ja) | 新規糖脂質誘導体およびその製造用中間体 | |
CN113527388A (zh) | 一种β-2-脱氧糖、2-脱氧-2-叠氮糖和葡萄糖苷键立体选择性合成的方法 | |
JPH0524920B2 (ja) | ||
Kováč et al. | Synthesis and NMR Spectra of Methyl 2-Deoxy-2-fluoro-and 3-Deoxy-3-fluoro-α-and β-D-Glucopyranosides | |
Kononov et al. | Synthesis of a polymer-supported sialic acid glycosyl donor | |
JP4546041B2 (ja) | 新規アズレン化合物 | |
Hashihayata et al. | Convergent total syntheses of oligosaccharides by one-pot sequential stereoselective glycosylations | |
Bock et al. | 2-Bromo-2-deoxy sugars as starting materials for the synthesis of α-or β-glycosides of 2-deoxy sugars | |
Zhu et al. | A facile regio-and stereoselective synthesis of mannose octasaccharide of the N-glycan in human CD2 and mannose hexasaccharide antigenic factor 13b | |
Kumru et al. | Amphiphilic galactosylated phthalocyanines | |
Lubineau et al. | Synthesis of aryl d-gluco-and d-galacto-pyranosides and 1-O-acyl-d-gluco-and-d-gluco-pyranoses exploiting the mitsunobu reaction. Influence of the pKa of the acid on the stereoselectivity of the reaction | |
Wessel et al. | Articial carbohydrate antigens: A block synthesis of a linear, tetrasaccharide repeating-unit of the Shigella flexneri varianty polysaccharide | |
HU220994B1 (hu) | Acilezőszer és eljárás annak előállítására | |
JPH0631298B2 (ja) | 新規アンスラサイクリン誘導体,抗腫瘍剤,及び製造法 | |
US5319077A (en) | Process for the preparation of sugar epitopes | |
JPH03264595A (ja) | 新規なグリコシル化方法 | |
JP2629852B2 (ja) | グリコシル化合物の製造方法 | |
Matta et al. | Synthesis of 2-acetamido-2-deoxy-6-O-β-d-galactopyranosyl-d-galactopyranose and o-nitrophenyl 2-acetamido-2-deoxy-6-O-β-d-galactopyranosyl-α-d-galactopyranoside | |
JPH0261960B2 (ja) | ||
Codington et al. | Nucleosides: XXX. Synthesis of 2-deoxy-2-fluoro-D-ribose | |
Walke et al. | Activation of glycosyl methylpropiolates by TfOH | |
JPH11106393A (ja) | 窒素官能基を含有するアシル化剤及びその製造法 | |
JP4115066B2 (ja) | 糖質アミジン誘導体 | |
CN116348474A (zh) | 唑啉糖类化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091202 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100201 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100623 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100701 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130709 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |