JP2004339167A - 新規アズレン化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】水に対する溶解性が良好で、水溶液中での長期安定性に優れたアズレン化合物を提供することである。
【解決手段】アズレン化合物のアズレン環に適当なリンカーを介して糖を結合させる。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖の結合によるアズレン化合物の安定化に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アズレン誘導体は古くから民間で薬用とされてきた、ニガヨモギやカミツレ精油の成分として知られているが、近年の薬理学的研究によって、その消炎作用や抗アレルギー作用などが明らかにされた。これにより、現在アズレン誘導体を含む製剤が医薬、医薬部外品、化粧品として市販されている。
【０００３】
また、アズレン誘導体は美麗な青色を呈する色素であり、その分光特性からＣＤ−ＲやＤＶＤ−Ｒ用の光記録メディア、電子写真感光体、液晶素子、有機伝導体などに含有させる色素として用いられている（特許文献１および２参照）。
【０００４】
しかしながら、従来用いられてきたアズレン誘導体は一般的に、熱や光、空気中の酸素、酸および水分によって経時的に分解する傾向があることから、実用上の問題があった。
【０００５】
そこで、これまでアズレン誘導体の安定化を目指しいくつかの試みがなされてきている。例えば、アズレン化合物の１位および４位をホルミル化、カルボキシル化もしくはエステル化することで安定性が向上することが示されている（特許文献３参照）。また、アズレン化合物にイミダゾリン型両性界面活性剤を配合することで安定性の向上をはかることができるという報告もなされている（特許文献４参照）。
【０００６】
しかしながら、これらの技術を用いることで得られる安定性は必ずしも十分であるとは言えず、従って長期保存に耐えうる安定性はいまだ達成されていないのが現状である。
【０００７】
一方、色材化合物に水溶性を付与するために糖を結合させる配糖化法が知られている。このような方法としては、酵素法（例えば特許文献５参照）や、有機合成化学的手法（例えば非特許文献１参照）が知られているが、アズレン化合物の配糖化に関する報告はこれまでなされていない。
【０００８】
【特許文献１】
特開平５−１８０８４５号公報
【特許文献２】
特開平６−３２７４６号公報
【特許文献３】
特開平５−１７８７１６号公報
【特許文献４】
特開平１−１９３３８７号公報
【特許文献５】
特開平７−１７９９３号公報
【非特許文献１】
Ａｎｔｏｎｉｏ Ｖａｒｇａｓ−Ｂｅｒｅｎｇｕｅｌ他４名、“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｇｌｙｃｏｓｙｌｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｓｓｅｍｂｌｙ：Ｕｓｅ ｏｆ Ａｒｙｌ ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ Ｅｔｈｅｒ ａｓ Ｇｌｙｃｏｓｙｌ Ａｃｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ． ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ． １、１９９４年、３２８７〜３２９４頁
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、水に対する溶解性が良好で、長期安定性に優れたアズレン化合物を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記目的は、本発明によるアズレン化合物を提供することで達成された。即ち、本発明のアズレン化合物は以下の一般式（１）で示され、配糖化されることにより安定性が向上したものである。
【００１１】
【化４】

［一般式（１）中、Ｒ_１〜Ｒ_８は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、もしくはハロゲン原子を表わし、これらＲ_１〜Ｒ_８の少なくとも一つは、−（Ｘ−Ｒ_９）（Ｒ_９は１位で結合した糖類であり、Ｘはアズレン骨格と糖とを結合する部位であって、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、スルホアミド結合、スルフィド結合、尿素結合、チオ尿素結合、置換もしくは非置換のアルキレンエーテル結合、アルキレンアミノ結合のいずれかを表わす。）］。
【００１２】
なお、−（Ｘ−Ｒ_９）で示される基が複数存在する場合は、Ｘ及びＲ_９は各−（Ｘ−Ｒ_９）で独立して上記の意味を表す。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に好ましい実施の形態を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１４】
本発明にかかる配糖化されたアズレン化合物（アズレン配糖体）は、先の一般式（１）で表され、好ましい化合物として下記一般式（２）もしくは一般式（３）で表わされる化合物を挙げることができる。
【００１５】
【化５】

（式中、Ｒ_１０は１位で結合した糖類であり、Ｒ_１１〜Ｒ_１６は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、もしくはハロゲン原子を表わし、Ｘはアズレン誘導体と糖とを結合する部位であって、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、スルホアミド結合、スルフィド結合、尿素結合、チオ尿素結合、置換もしくは非置換のアルキレンエーテル結合、アルキレンアミノ結合のいずれかを表わす。）
【００１６】
【化６】

（式中、Ｒ_１８は１位で結合した糖類であり、Ｒ_１７、Ｒ_１９〜Ｒ_２３はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、もしくはハロゲン原子を表わし、Ｘはアズレン誘導体と糖とを結合する部位であって、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、スルホアミド結合、スルフィド結合、尿素結合、チオ尿素結合、置換もしくは非置換のアルキレンエーテル結合、アルキレンアミノ結合のいずれかを表わす。）
一般式（２）または（３）で表わされるアズレン化合物は、アズレン骨格に糖を配糖化することによって得ることができる。配糖化する手段としては従来から知られている酵素法、あるいは有機合成化学的手法のどちらでも本発明に適用する事ができる。
【００１７】
配糖化反応に用いることができるアズレン類は、アズレン環の１位もしくは３位に、Ｘを介して糖と結合した構造を得るための置換基を有するものが好ましい。具体的な置換基としては、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、スルホン酸基、ハロゲン原子、イソシアネート基、イソチオシアネート基、置換もしくは非置換のアルキレンアルコール基が挙げられ、特に好ましいのは置換および非置換のアルキレンアルコール基、カルボキシル基、スルホン酸基である。
【００１８】
アルキレンアルコール基としては、炭素数１〜３のアルキレン基を有するものが好ましい。このアルキレンアルコール基に置換され得る好ましい置換基としては、ハロゲン原子、炭素数が１〜３のハロゲン化アルキル基、炭素数６〜９のアリール基が挙げられ、特に好ましいのは炭素数１〜３のハロゲン化アルキル基である。
【００１９】
アズレン環に置換し得るアリール基としては、例えばフェニル基、メトキシフェニル基、ジメチルアミノフェニル基等が好ましい。また、アズレン環に置換し得るアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が好ましい。
【００２０】
アズレン類に結合させる糖としては、グルコース、マンノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、キシロース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、フコース及びタガトースから選ばれる、置換もしくは非置換の単糖類またはこれらの糖から選択した１種または２種を糖の単位とする二糖類が好ましい。特に好ましいのは、グルコースまたはグルコース単位を少なくとも含む二糖類である。
【００２１】
上記糖類には、糖合成で水酸基の保護基として通常用いられている脂肪族もしくは芳香族アシル基、脂肪族もしくは芳香族カルボキシル基、ベンジル基等が置換していても良い。
【００２２】
Ｘは、糖の炭素鎖を構成する炭素とアズレン環を構成する炭素とを連結する基である。Ｘがエーテル結合である場合は、アズレン環の炭素と糖の炭素が−Ｏ−で連結される。同様に、エステル結合、アミド結合、スルホアミド結合、スルフィド結合、尿素結合、チオ尿素結合、置換もしくは非置換のアルキレンエーテル結合、アルキレンアミノ結合の場合におけるＸとしては以下の構造を挙げることができる。
【００２３】
【化７】

なお、アルキレンエーテル結合及びアルキレンアミノ結合におけるアルキレン基としては、炭素数１〜３のアルキレン基が好ましい。
【００２４】
アルキレンエーテル結合及びアルキレンアミノ結合におけるアルキレン鎖への置換基としては、ハロゲン原子、炭素数が１〜３のハロゲン化アルキル基、炭素数６〜９のアリール基が挙げられ、特に好ましいのは炭素数１〜３のハロゲン化アルキル基である。
【００２５】
次に、アズレン配糖体の合成法の例を示す。下記反応式（１）は、グルコース誘導体を置換アルキレンエーテル結合でアズレン環の１位に結合させるための反応の一例である。
【００２６】
【化８】

この反応では、まず、常法により得られた１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレン（４）をトリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）、モレキュラーシブス３Ａ（もしくはモレキュラーシブス４Ａ）とともに予め真空乾燥させる。これにジクロロメタンを加え不活性ガス下、−５０℃から室温好ましくは−１０℃で撹拌させる。ここにテトラベンジルグルコシルブロマイドのジクロロメタン溶液を加える。反応終了後溶液を中和し溶媒を留去した後、アセトニトリルに溶解させカラムクロマトグラフィーにより精製することで（５）を得る。
【００２７】
本反応に用いることができる触媒としてはＡｇＯＴｆのほかに、ＡｇＣｌＯ_４、Ａｇ_２ＣＯ_３、ＨｇＢｒ_２、Ｈｇ（ＣＮ）_２、ＳｎＣｌ_２等を用いることもできる。
【００２８】
得られた（５）を水素雰囲気下、パラジウムカーボン触媒による脱保護をおこなうことでアズレン配糖体（６）を得ることができる。ここで得られる配糖体は、αおよびβ体のアノマーの混合物であるが、ＨＰＬＣにより容易に両異性体を分離できる。化合物（６）が糖としてグルコースを用いた場合の本発明のアズレン配糖体であるが、グルコースの他の糖類を用いた場合もこれと同様の反応によって、糖の種類が異なった対応する配糖体を得ることができる。
【００２９】
下記反応式（２）に、グルコース誘導体をエステル結合でアズレン環の３位に結合させるための反応の一例を示す。
【００３０】
【化９】

この反応では、まず常法により得られた３−カルボキシアズレン（７）、テトラベンジル−α−グルコピラノースをベンゼン等の溶剤に溶解させ不活性ガス下、０℃で撹拌する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた後、室温でさらに撹拌する。反応終了後析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、希塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、溶媒を減圧留去する。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで（８）を得る。
【００３１】
本エステル化反応で用いることができる試薬はＤＣＣ−ＤＭＡＰのほかに、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩−ＤＭＡＰ、トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチル、トリフルオロ酢酸無水物等を用いることもできる。
【００３２】
得られた（８）を水素雰囲気下、パラジウムカーボン触媒による脱保護をおこなうことでアズレン配糖体（９）を得ることができる。化合物（９）も、化合物（６）の場合と同様に、グルコースに限らず糖の種類が異なる配糖体を得ることができる。
【００３３】
本発明のアズレン配糖体の具体例を、下記表１（化合物番号１０〜１５）に示すが、本発明に用いられるアズレン配糖体は下記の例に限定されるものではない。
【００３４】
【表１】

【００３５】
【実施例】
以下、実施例および比較例を挙げ本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００３６】
実施例１
（合成例１）
先に示した反応式（１）に従ってアズレン化合物の配糖体を合成した。まず、常法により得られた１−（α−ヒドロキシ−β，β，β−トリフルオロエチル）アズレン１．２ｇをトリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）２．１ｇ及びモレキュラーシブス３Ａ（もしくはモレキュラーシブス４Ａ：ナカライテスク株式会社製）１．０ｇとともに予め真空乾燥させた。これにジクロロメタン１０ｍｌを加え不活性ガス雰囲気下、−１０℃で撹拌した。ここにテトラベンジルグルコシルブロマイド４．８ｇのジクロロメタン溶液１０ｍｌを加えた。反応終了後、溶液を中和し溶媒を留去した後、アセトニトリルに溶解させカラムクロマトグラフィーにより精製することでベンジル基を保護基として有するグルコースがアズレン環の１位に−Ｃ（ＣＦ_３）−Ｏ−を介して結合した配糖体［化合物（５）］の４．０ｇを得た。
【００３７】
更に、化合物（５）の保護基としてのベンジル基を、定法により水素雰囲気下で脱保護処理をして、アズレン配糖体［化合物（１０）］１．９ｇを得た。
［化合物（１０）の分析値］
ＨＰＬＣ純度：９８．３面積％（検出波長２５４ｎｍ、移動層：アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ＝７：３）
ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８（Ｍ^＋）
（合成例２）
先に示した反応式（２）に従ってアズレン化合物の配糖体を合成した。まず、常法により得られた３−カルボキシアズレン１．０ｇ、テトラベンジル−α−グルコピラノース３．１ｇのＴＨＦ溶液１０ｍｌを窒素ガス雰囲気下、０℃で撹拌した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２．０ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．２ｇを加えた後、室温でさらに撹拌した。反応終了後、析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、希塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、溶媒を減圧留去した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ベンジル基を保護基として有するグルコースがアズレン環の３位に−ＣＯ−Ｏ−を介して結合した配糖体［化合物（８）］の３．０ｇを得た。
【００３８】
更に、化合物（５）の保護基としてのベンジル基を、定法により水素雰囲気下で脱保護処理をして、アズレン配糖体［化合物（１４）］１．３ｇを得た。
（［化合物（１４）の分析値］）
ＨＰＬＣ純度：９９．７面積％（検出波長２５４ｎｍ、移動層：アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ＝７：３）
ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４（Ｍ^＋）
アズレン化合物及び糖誘導体をそれぞれ対応するものに代える以外は合成例１または２と同様にして表１に示した化合物（１１）〜（１３）及び（１５）を得た。
【００３９】
＜アズレン水溶液の経時安定性試験＞
アズレン配糖体（１０）〜（１５）をそれぞれ個々に純水に溶解させ、０．０３質量％の水溶液とした。これらの溶液のＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを日立Ｕ−３３１０型分光光度計にて測定し、吸収極大波長（λ_ｍａｘ）における初期吸光度Ａ_０を観察した後ガラスバイアル中に密閉し５０℃で保存した。この溶液の２週間、１ヶ月、２ヶ月および３ヶ月保存時の初期λ_ｍａｘにおける吸光度Ａ_ｔから残存率［％］（Ａ_ｔ／Ａ_０Ｘ１００）を算出した。また、下記に示す比較化合物（１６）および（１７）を用い同様な溶液の経時安定性試験を実施した。
【００４０】
【化１０】

初期吸光度Ａ_０を１００とした、残存率を表２に示す。
【００４１】
【表２】

表２より、比較化合物である（１６）および（１７）よりも本発明におけるアズレン配糖体（１０）〜（１５）の方が高い安定性を有していることがわかった。また、上記の安定性試験は水溶液での状態での保存安定性について評価したものであるが、本発明にかかるアズレン配糖体は粉末などの固体の状態での保存においても安定性を有するものであった。また、これらの結果から本発明にかかるアズレン化合物は、アズレン化合物の有用な用途、例えば胃腸薬、口腔用薬、眼科用薬、皮膚科外用薬等の製剤や光記録材料、電子写真感光体、液晶素子、有機伝導体等に好適に用い得るものであることが期待される。
【００４２】
【発明の効果】
本発明によれば、アズレン類の配糖化に基づく安定化法が提供される。これにより、水に対する溶解性が良好で、また長期の安定性に優れたアズレン化合物を得ることができる。

Claims (3)

1. 下記一般式（１）で表わされることを特徴とする配糖化されたアズレン化合物：
   

   

   ［一般式（１）中、Ｒ_１〜Ｒ_８は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、もしくはハロゲン原子を表わし、これらＲ_１〜Ｒ_８の少なくとも一つは、−（Ｘ−Ｒ_９）（Ｒ_９は１位で結合した糖類であり、Ｘはアズレン骨格と糖とを結合する部位であって、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、スルホアミド結合、スルフィド結合、尿素結合、チオ尿素結合、置換もしくは非置換のアルキレンエーテル結合、アルキレンアミノ結合のいずれかを表わす。）］。
2. 下記一般式（２）もしくは一般式（３）で表わされるアズレン環の１位もしくは３位で配糖化されたアズレン化合物：
   

   

   ［一般式（２）中、Ｒ_１０は１位で結合した糖類であり、Ｒ_１１〜Ｒ_１６は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、もしくはハロゲン原子を表わし、Ｘはアズレン誘導体と糖とを結合する部位であって、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、スルホアミド結合、スルフィド結合、尿素結合、チオ尿素結合、置換もしくは非置換のアルキレンエーテル結合、アルキレンアミノ結合のいずれかを表わす］
   

   

   ［一般式（３）中、Ｒ_１８は１位で結合した糖類であり、Ｒ_１７、Ｒ_１９〜Ｒ_２３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、もしくはハロゲン原子を表わし、Ｘはアズレン誘導体と糖とを結合する部位であって、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、スルホアミド結合、スルフィド結合、尿素結合、チオ尿素結合、置換もしくは非置換のアルキレンエーテル結合、アルキレンアミノ結合のいずれかを表わす］。
3. 前記糖類が、グルコース、マンノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、キシロース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、フコース及びタガトース単位から選ばれる、置換もしくは非置換の単糖類または二糖類であることを特徴とする請求項１または２に記載の配糖化されたアズレン化合物。