JPH09104674A - アズレン誘導体およびその製造方法ならびにタキキニン受容体拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブス
タンスＰ受容体拮抗作用を有する新規なアズレン誘導体
化合物を提供する。 【構成】次式の一般式で表される化合物。 【化１】 （式中、Ｘは水素原子又は酸素原子を、Ｙはアルキル化
又はアシル化されてもよい窒素原子又は酸素原子を、Ｒ
¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、
窒素原子を含むアルキル基、カルバモイル基、低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキ
ルスルホニル基、（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）メチル基を、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、水
酸基を含む低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級
アルコキシ基を表す。またＡ環およびＢ環は置換基を有
してもよいベンゼン環を表す）で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れたタキキニン受容
体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有す
る新規なアズレン誘導体およびその製造方法並びに該誘
導体を含有するタキキニン受容体拮抗剤及びサブスタン
スＰ受容体拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】タキキニンとは一群の神経ペプチドの総
称であり、ほ乳類ではサブスタンスＰ、ニューロキニン
Ａ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチ
ドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキ
ニン−１、ニューロキニン−２、ニューロキニン−３）
に結合することによって、様々な生理作用を発揮するこ
とが知られている。その中で、サブスタンスＰは神経ペ
プチドのなかでも最も歴史が長く、詳細に研究されてい
るものの１つである。サブスタンスＰは、末梢および中
枢において情報伝達物質などとして重要な役割を果たし
ていることが知られており、さらには種々の病態（痛
み、炎症、アレルギー、精神病、神経性尿失禁など）に
関与していると考えられている。従って、上記の種々の
病態の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作
用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有し、かつ安
全性、持続性などの点で優れた性質を有する化合物の開
発が望まれている。

【０００３】現在、サブスタンスＰ受容体拮抗作用を有
する化合物として、次の（１）〜（３）の化合物などが
提案されている。 （１）特開平１−２８７０９５号公報には、式： Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｔrp（Ｒ²）−Ｐhe−Ｒ³ （式中、Ｒ¹は水素またはアミノ保護基、Ｒ²は水素、ア
ミノ保護基、カルバモイル（低級）アルキル基、カルボ
キシ（低級）アルキル基、または保護されたカルボキシ
（低級）アルキル基、Ｒ³はアル（低級）アルキル基、
−Ｎ（Ｒ⁴)(Ｒ⁵）基（式中、Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ水
素、アリール基または適当な置換基を有してもよい低級
アルキル基を意味するか、Ｒ⁴とＲ⁵は互いに結合してベ
ンゼン縮合低級アルキレン基を形成する）、または−Ｏ
Ｒ⁶基（式中、Ｒ⁶は水素、アリール基または適当な置換
基を有してもよい低級アルキル基を意味する）で示され
る基、（Ａは単結合または１つまたは２つのアミノ酸残
基を意味し、ＡがＤ−Ｔrpのアミノ酸残基１つを意味す
る場合にはＲ₄は水素でない）で示される化合物および
その塩が開示されている。 （２）ＥＰ−Ａ−４３６、３３４には、式：

【０００４】

【化１５】

【０００５】で表される化合物などが開示されている。 （３）ＥＰ−Ａ−４２９、３６６に、式：

【０００６】

【化１６】

【０００７】で表される化合物などが開示されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたタキ
キニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗
作用を有し、医薬として充分実用化できる新規アズレン
誘導体を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な従来技術の下に、タキキニン受容体拮抗作用に優れた
化合物の開発を目的として種々の合成化合物につきスク
リーニングを進めてきたところ、下記の一般式（Ｉ）で
示されるアズレン誘導体が優れたタキキニン受容体拮抗
作用を有することを知見し、本発明を完成させるに至っ
た。即ち、本発明は、一般式（Ｉ）：

【００１０】

【化１７】

【００１１】（式中、Ｘは水素原子又は酸素原子を、Ｙ
はアルキル化又はアシル化されてもよい窒素原子又は酸
素原子を、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アル
カノイル基、窒素原子を含むアルキル基、カルバモイル
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）メチル基を、Ｒ²は水素原子、低級ア
ルキル基、水酸基を含む低級アルキル基、低級アルカノ
イル基、低級アルコキシ基を表す。またＡ環およびＢ環
は置換基を有してもよいベンゼン環を表す）で示される
化合物である。この新規な化合物は、優れたタキキニン
受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用を
有する。

【００１２】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物につ
き詳述する。なお、本明細書の一般式の定義において、
特に断らない限り、「低級」なる用語は、分岐枝を有す
ることのある炭素数１から５を意味する。一般式（Ｉ）
のＡ環およびＢ環は、置換基を有してもよいベンゼン環
であるが、このＡ環の置換基としては、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基など
の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピル
オキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基などの低
級アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭
素）、ハロゲン化されてもよい低級アルキル基（トリフ
ルオロメチル基等）などが挙げられ、この置換基は１つ
あるいは２つ有している。また、Ｂ環の置換基として
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基などの低級アルキル基、ハロゲン原子
（フッ素、塩素、臭素）などが挙げられる。

【００１３】Ｒ¹は、水素原子、またはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などの低級ア
ルキル基、またはアセチル基、プロピオニル基、ブチロ
イル基などの低級アルカノイル基、またはメチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペ
ンチルチオ基などの低級アルキルチオ基、またはメチル
スルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスル
フィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィ
ニル基、メチルスルフィニルメチル基などの低級アルキ
ルスルフィニル基、またはメチルスルホニル基、エチル
スルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニ
ル基、ペンチルスルホニル基などの低級アルキルスルホ
ニル基、またはジメチルアミノメチル基、アセチルアミ
ノメチル基の様な窒素原子を含むアルキル基、カルバモ
イル基（そのジアルキル体を含む）、または（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）メチル基などである。Ｒ²
は水素原子、またはメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基などの低級アルキル基、また
はその酸化体、またはメトキシ基、エトキシ基、プロピ
ルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基などの
低級アルコキシ基、アセチル基、１−ヒドロキシエチル
基、１−ヒドロキシエチル−１−メチル基、２−ヒドロ
キシエチル−１−メチル基である。Ｘは水素原子又は酸
素原子である。またＹは低級アルキル化又はアシル化さ
れてもよい窒素原子又は酸素原子である。一般式（Ｉ）
において、Ｙが低級アルキル化又はアシル化されてもよ
い窒素原子である場合の化合物は、例えば、次式の一般
式（III）：

【００１４】

【化１８】

【００１５】（式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル
基、低級アルカノイル基、窒素原子を含むアルキル基、
カルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルス
ルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）メチル基を、Ｒ²は水素原
子、低級アルキル基、水酸基を含む低級アルキル基、低
級アルカノイル基、低級アルコキシ基を、Ｒ³は水素原
子、またはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基などの低級アルキル基、またはベンジル
基を表す。Ａ¹およびＡ²は同一または相異なって、水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、またはハロゲン化されてもよい低級アルキル基を表
す。Ｂ¹は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を
表す。）で示される化合物の化合物である。一般式
（Ｉ）において、Ｙが酸素原子である場合の化合物は、
例えば、次式の一般式（ＶII）：

【００１６】

【化１９】

【００１７】（式中、Ｒ¹は水素原子、メチル基、アセ
チル基、メチルスルフィニル基、ブチルスルフィニル
基、メチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、（４−
フェニルピペラジン−１−イル）メチル基を、Ｒ²は水
素原子、１−ヒドロキシエチル−１−メチル基を表
す。）で示される化合物である。

【００１８】上記一般式（Ｉ）で示される化合物を以下
に例示する。 （１）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−ベンジル）カルボキサミド（化合物１） （２）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジル）カルボキサミド（化合物２） （３）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−エチル−Ｎ−ベンジル）カルボキサミド（化合物３） （４）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ、Ｎ−ジベンジル）カルボキサミド（化合物４） （５）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−２−メチルベンジル）カルボキサミド
（化合物５） （６）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−３−メチルベンジル）カルボキサミド
（化合物６） （７）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−４−メチルベンジル）カルボキサミド
（化合物７）

【００１９】（８）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カ
ルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−フルオロベンジル）カ
ルボキサミド（化合物８） （９）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−４−クロルベンジル）カルボキサミド
（化合物９） （１０）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシベンジル）カルボキサ
ミド（化合物１０） （１１）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トリフルオロメチルベンジル）
カルボキサミド（化合物１１） （１２）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−２、３−ジメチルベンジル）カルボ
キサミド（化合物１２） （１３）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−２、４−ジメチルベンジル）カルボ
キサミド（化合物１３） （１４）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−２、５−ジメチルベンジル）カルボ
キサミド（化合物１４）

【００２０】（１５）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−
カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、４−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド（化合物１５） （１６）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボ
キサミド（化合物１６） （１７）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ビストリフルオロメチルベ
ンジル）カルボキサミド（化合物１７） （１８）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメトキシベンジル）カル
ボキサミド（化合物１８） （１９）［３Ｓ］−２−（３−メチルアズレン−１−カ
ルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド（化合物１９） （２０）［３Ｓ］−２−（３−エチルアズレン−１−カ
ルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド（化合物２０） （２１）［３Ｓ］−２−（３−イソプロピルアズレン−
１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベ
ンジル）カルボキサミド（化合物２１）

【００２１】（２２）［３Ｓ］−２−（３−アセチルア
ズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジ
メチルベンジル）カルボキサミド（化合物２２） （２３）［３Ｓ］−２−（３−カルバモイルアズレン−
１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベ
ンジル）カルボキサミド（化合物２３） （２４）［３Ｓ］−２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物
２４） （２５）［３Ｓ］−２−（３−アセチルアミノメチルア
ズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジ
メチルベンジル）カルボキサミド（化合物２５） （２６）［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−プロピオニルアミ
ノ）メチルアズレン−１−カルボニル］−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物
２６） （２７）［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−ブチロイルアミ
ノ）メチルアズレン−１−カルボニル］−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物
２７） （２８）［３Ｓ］−２−（３−メタンスルホニルアミノ
メチルアズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−
テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物２
８）

【００２２】（２９）［３Ｓ］−２−［３−（２−アセ
チルアミノエチル）アズレン−１−カルボニル］−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド
（化合物２９） （３０）［３Ｓ］−２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物
３０） （３１）［３Ｓ］−２−（３−メチルチオアズレン−１
−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベン
ジル）カルボキサミド（化合物３１） （３２）［３Ｓ］−２−（３−メチルチオメチルアズレ
ン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチ
ルベンジル）カルボキサミド（化合物３２） （３３）［３Ｓ］−２−（３−メチルスルフィニルアズ
レン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメ
チルベンジル）カルボキサミド（化合物３３） （３４）［３Ｓ］−２−（３−メチルスルフィニルメチ
ルアズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５
−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物３４） （３５）［３Ｓ］−２−（３−エチルスルフィニルアズ
レン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメ
チルベンジル）カルボキサミド（化合物３５）

【００２３】（３６）［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−プロ
ピルスルフィニル）アズレン−１−カルボニル］−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド
（化合物３６） （３７）［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルフィニ
ル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、
５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物３７） （３８）［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−ペンチルスルフィ
ニル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−
テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物３
８） （３９）［３Ｓ］−２−（３−メチルスルホニルアズレ
ン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチ
ルベンジル）カルボキサミド（化合物３９） （４０）［３Ｓ］−２−（３−メチルスルホニルメチル
アズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−
ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物４０） （４１）［３Ｓ］−２−（３−エチルスルホニルアズレ
ン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチ
ルベンジル）カルボキサミド（化合物４１） （４２）［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−プロピルスルホニ
ル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、
５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物４２）

【００２４】（４３）［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−ブチ
ルスルホニル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化
合物４３） （４４）［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−ペンチルスルホニ
ル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、
５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物４４） （４５）［３Ｓ］−２−（６−メチルアズレン−１−カ
ルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド（化合物４５） （４６）［３Ｓ］−２−（６−アセチルアズレン−１−
カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド（化合物４６） （４７）［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチ
ル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、
５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物４７） （４８）［３Ｓ］−２−（６−イソプロピルアズレン−
１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベ
ンジル）カルボキサミド（化合物４８） （４９）［３Ｓ］−２−［６−（２−ヒドロキシエチル
−１−メチル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化
合物４９）

【００２５】（５０）［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒド
ロキシエチル−１メチル）アズレン−１−カルボニル］
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボ
キサミド（化合物５０） （５１）［３Ｓ］−２−［６−（１、２−ジヒドロキシ
−１−メチル）エチルアズレン−１−カルボニル］−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサ
ミド（化合物５１） （５２）［３Ｓ］−２−（６−イソプロピル−３−メチ
ルアズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５
−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物５２） （５３）［３Ｓ］−２−［６−（２−ヒドロキシエチル
−１−メチル）−３−メチルアズレン−１−カルボニ
ル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド（化合物５３） （５４）［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル
−１−メチル）−３−メチルアズレン−１−カルボニ
ル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド（化合物５４） （５５）［３Ｓ］−２−（７−イソプロピル−３−メチ
ルアズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５
−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物５５） （５６）［３Ｓ］−２−（４−メトキシ−３−メチルア
ズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジ
メチルベンジル）カルボキサミド（化合物５６）

【００２６】（５７）［３ＲＳ］−２−（３−アセチル
アミノメチルアズレン−１−カルボニル）−６−フルオ
ロ−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボ
キサミド（化合物５７） （５８）［３ＲＳ］−２−（３−アセチルアミノメチル
アズレン−１−カルボニル）−６−クロル−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化
合物５８） （５９）［３ＲＳ］−２−（３−アセチルアミノメチル
アズレン−１−カルボニル）−７−メチル−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化
合物５９） （６０）［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルフィニルア
ズレン−１−カルボニル）−６−フルオロ−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化
合物６０） （６１）［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルフィ
ニル）アズレン−１−カルボニル］−６−フルオロ−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサ
ミド（化合物６１） （６２）［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルフィニルア
ズレン−１−カルボニル）−６−クロル−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物
６２） （６３）［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルフィ
ニル）アズレン−１−カルボニル］−６−クロル−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド
（化合物６３） （６４）［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルフィニルア
ズレン−１−カルボニル）−７−メチル−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物
６４）

【００２７】（６５）［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブ
チルスルフィニル）アズレン−１−カルボニル］−７−
メチル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カ
ルボキサミド（化合物６５） （６６）［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルホニルアズ
レン−１−カルボニル）−６−フルオロ−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物
６６） （６７）［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルホニ
ル）アズレン−１−カルボニル］−６−フルオロ−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド
（化合物６７） （６８）［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルホニルアズ
レン−１−カルボニル）−６−クロル−１、２、３、４
−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物６
８） （６９）［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルホニ
ル）アズレン−１−カルボニル］−６−クロル−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド
（化合物６９） （７０）［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルホニルアズ
レン−１−カルボニル）−７−メチル−１、２、３、４
−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物７
０） （７１）［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルホニ
ル）アズレン−１−カルボニル］−７−メチル−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド
（化合物７１）

【００２８】（７２）［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒ
ドロキシエチル−１−メチル）アズレン−１−カルボニ
ル］−６−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチル
ベンジル）カルボキサミド（化合物７２） （７３）［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチ
ル−１−メチル）−３−メチルアズレン−１−カルボニ
ル］−６−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチル
ベンジル）カルボキサミド（化合物７３） （７４）［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチ
ル−１−メチル）アズレン−１−カルボニル］−６−ク
ロル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド（化合物７４） （７５）［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチ
ル−１−メチル）−３−メチルアズレン−１−カルボニ
ル］−６−クロル−１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベ
ンジル）カルボキサミド（化合物７５） （７６）［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチ
ル−１−メチル）アズレン−１−カルボニル］−７−メ
チル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド（化合物７６） （７７）［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチ
ル−１−メチル）−３−メチルアズレン−１−カルボニ
ル］−７−メチル−１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベ
ンジル）カルボキサミド（化合物７７）

【００２９】（７８）［３Ｓ］−２−（３−アセチルア
ズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−（３、５−ジメチルベンジル）
カルボキサミド（化合物７８） （７９）［３Ｓ］−２−（３−メチルスルホニルアズレ
ン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−（３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド（化合物７９） （８０）［３Ｓ］−２−（３−アセチルアミノメチルア
ズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−（３、５−ジメチルベンジル）
カルボキサミド（化合物８０） （８１）［３Ｓ］−２−［１−アセチル−６−（１−ヒ
ドロキシエチル−１−メチル）アズレン−１−カルボニ
ル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチルベンジル）カルボキ
サミド（化合物８１） （８２）［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル
−１−メチル）−３−メチルスルフィニルアズレン−１
−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド（化合物８２） （８３）［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル
−１−メチル）−３−ブチルスルフィニルアズレン−１
−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド（化合物８３） （８４）［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル
−１−メチル）−３−メチルスルホニルアズレン−１−
カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチルベンジル）
カルボキサミド（化合物８４）

【００３０】（８５）［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒド
ロキシエチル−１−メチル）−３−ブチルスルホニルア
ズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチ
ルベンジル）カルボキサミド（化合物８５） （８６）［３Ｓ］−２−［３−アセチルアミノメチル−
６−（１−ヒドロキシエチル−１−メチル）アズレン−
１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド（化合物８６） （８７）［３Ｓ］−２−（３−アセチルアズレン−１−
カルボニル）−３−［Ｎ−（３、５−ジメチルフェニ
ル）メチル−Ｎ−メチル］アミノメチル−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８７） （８８）［３Ｓ］−３−［Ｎ−（３、５−ジメチルフェ
ニル）メチル−Ｎ−メチル］アミノメチル−２−（３−
メチルスルフィニルアズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８８） （８９）［３Ｓ］−３−［Ｎ−（３、５−ジメチルフェ
ニル）メチル−Ｎ−メチル］アミノメチル−２−（３−
メチルスルホニルアズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８９） （９０）［３Ｓ］−２−（３−アセチルアズレン−１−
カルボニル）−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３、５−ジ
メチルフェニル）メチル］アミノメチル−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９０） （９１）［３Ｓ］−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３、５
−ジメチルフェニル）メチル］アミノメチル−２−（３
−メチルスルフィニルアズレン−１−カルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９
１）

【００３１】（９２）［３Ｓ］−３−［Ｎ−アセチル−
Ｎ−（３、５−ジメチルフェニル）メチル］アミノメチ
ル−２−（３−メチルスルホニルアズレン−１−カルボ
ニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
（化合物９２） （９３）［３Ｓ］−２−（３−アセチルアズレン−１−
カルボニル）−３−（３、５−ジメチルフェニル）メト
キシメチル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン（化合物９３） （９４）［３Ｓ］−３−（３、５−ジメチルフェニル）
メトキシメチル−２−（３−メチルスルフィニルアズレ
ン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン（化合物９４） （９５）［３Ｓ］−３−（３、５−ジメチルフェニル）
メトキシメチル−２−（３−ブチルスルフィニルアズレ
ン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン（化合物９５） （９６）［３Ｓ］−３−（３、５−ジメチルフェニル）
メトキシメチル−２−（３−メチルスルホニルアズレン
−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイ
ソキノリン（化合物９６） （９７）［３Ｓ］−３−（３、５−ジメチルフェニル）
メトキシメチル−２−（３−ブチルスルホニルアズレン
−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイ
ソキノリン（化合物９７） （９８）［３Ｓ］−２−（３−アセチルアミノメチルア
ズレン−１−カルボニル）−３−（３、５−ジメチルフ
ェニル）メトキシメチル−１、２、３、４−テトラヒド
ロイソキノリン（化合物９８）

【００３２】（９９）［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒド
ロキシエチル−１−メチル）アズレン−１−カルボニ
ル］−３−（３、５−ジメチルフェニル）メトキシメチ
ル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（化合
物９９） （１００）［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチ
ル−１−メチル）−３−メチルアズレン−１−カルボニ
ル］−３−（３、５−ジメチルフェニル）メトキシメチ
ル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（化合
物１００） （１０１）［３Ｓ］−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３、
５−ジメチルフェニル）メチル］アミノメチル−２−
［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチルア
ズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン（化合物１０１） （１０２）［３Ｓ）−２−［３−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）メチルアズレン−１−カルボニル］−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド
（化合物１０２） 上記（１）、（２）〜（１０２）の化合物は、以下にお
いて、化合物１、化合物２〜化合物１０２として引用さ
れる。

【００３３】本発明の化合物は、種々の合成法を用いて
製造できる。以下にその代表的な合成工程を第１製法〜
第６製法に示す。 第１製法：

【００３４】

【化２０】

【００３５】出発原料としては、式（ａ）で示されるラ
セミ体もしくは光学活性体の１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸が用いられる。この
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸は公知の方法で得ることが出来る（例えば、Orga
nic Reactions Vol.6, 151, 1951）。第１工程は、１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸（ａ）の窒素原子の保護である。保護基としてはｔ−
ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）が最も適しており、そ
の他ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、フルオレ
ニルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、アセチル基（Ａ
ｃ）が挙げられる。第２工程は、窒素原子を保護基で保
護した１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸（ｂ）とベンジルアミン（ｃ）とを縮合反
応させてアミド化合物（ｄ）を得る工程である。反応
は、反応に不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンなどの
有機溶媒中、氷冷から室温で行うのが好ましい。また、
縮合剤は、１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（ＷＳ−ＣＤＩ）、Ｎ、Ｎ’−カルボ
ジイミダゾール（ＣＤＩ）などが使用できる。

【００３６】第３工程は、一般式（ｄ）で示される化合
物の窒素上の保護基の除去によりアミン化合物（ｅ）を
得る工程である。ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）
の除去は通常、酸性条件下で行われる。反応に使用され
る酸は、塩化水素酸、塩化臭素酸、トリフルオロ酢酸な
どが挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性なジクロロ
メタン、メタノール、酢酸エチルなどが適している。第
４工程は一般式（ｅ）で示されるアミン化合物と一般式
（ｆ）で示されるアズレン−１−カルボン酸との縮合反
応により一般式（Ｉ）で示されるアミド化合物を得る工
程である。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、
トルエンなどの有機溶媒中、氷冷から室温で行うのが好
ましい。また、縮合剤は、１、３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド（ＷＳ−ＣＤＩ）Ｎ、Ｎ’−
カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）などが使用できる。一
般式（ｆ）に示されるアズレン−１−カルボン酸は、公
知の方法（例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol.66, 8
92, 1993；Tetrahedron；Vol.27, 3357, 1971；J. Am.
Chem. Soc., Vol.81, 5669, 1959；J. Org. Chem., Vo
l.22, 1193, 1957；ibid., Vol.27, 4535,1962；ibid.,
Vol.32, 1909, 1967；ibid., Vol41, 1811, 1976；Syn
thesis, 1418, 1994）、あるいはそれに準じた方法によ
り製造できる。 第２製法：

【００３７】

【化２１】

【００３８】出発原料は第１製法の場合と同じである。
第１工程は、１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸（ａ）から一般式（ｇ）で示される
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸メチルエステルを製造する工程である。カルボン
酸（ａ）を、反応溶媒にメタノールを用い、塩化チオニ
ルで処理することによりメチルエステル塩酸塩（ｇ）を
得る。第２工程はメチルエステル塩酸塩（ｇ）と一般式
（ｆ）で示されるアズレン−１−カルボン酸との縮合反
応により一般式（ｈ）で示されるアミド化合物を得る工
程である。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、
トルエンなどの有機溶媒中、氷冷から室温で行うのが好
ましい。また、縮合剤は、１、３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド（ＷＳ−ＣＤＩ）、Ｎ、Ｎ’
−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）などが使用できる。

【００３９】第３工程は、一般式（ｈ）で示されるアミ
ド化合物のアルカリ条件下でのメチルエステルの加水分
解である。アルカリに水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うことが
出来る。第４工程は第３工程により得られたカルボン酸
（ｉ）とベンジルアミン（ｃ）との反応により一般式
（Ｉ）で示されるアミド化合物を得る工程である。反応
は、反応に不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンなどの
有機溶媒中、氷冷から室温で行うのが好ましい。また、
縮合剤には、１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（ＷＳ−ＣＤＩ）、Ｎ、Ｎ’−カルボ
ジイミダゾール（ＣＤＩ）などが使用できる。 第３製法：

【００４０】

【化２２】

【００４１】出発原料である式（ｂ）で示される化合物
は、光学活性体あるいはラセミ体の形で１、２、３、４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸より公知
の方法により合成できる。第１工程は、カルボン酸
（ｂ）と３、５−ジメチルベンジルアミンとの縮合反応
によるアミド化合物（ｊ）を得る方法である。反応は、
反応に不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンなどの有機
溶媒中、氷冷から室温で行うのが好ましい。また、縮合
剤は、１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（ＷＳ−ＣＤＩ）、Ｎ、Ｎ’−カルボジイミダゾ
ール（ＣＤＩ）などが使用できる。第２工程は、一般式
（ｊ）で示される化合物の窒素上の保護基の除去により
アミン化合物（ｋ）を得るものである。ｔ−ブトキシカ
ルボニル基（Ｂｏｃ）の除去は通常、酸性条件下で行わ
れる。反応に使用される酸は、塩化水素酸、塩化臭素
酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応溶媒は、
反応に不活性なジクロロメタン、メタノール、酢酸エチ
ルなどが適している。

【００４２】第３工程は、一般式（ｋ）で示されるアミ
ン化合物と一般式（ｆ）で示されるアズレン−１−カル
ボン酸との縮合反応により一般式（IＶ）で示されるア
ミド化合物を得るものである。反応は、反応に不活性な
溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロ
メタン、ベンゼン、トルエンなどの有機溶媒中、氷冷か
ら室温で行うのが好ましい。また、縮合剤は、１、３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳ−
ＣＤＩ）Ｎ、Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）な
どが使用できる。一般式（f）に示されるアズレン−１
−カルボン酸は第１製法で述べた方法でえられる。 第４製法：

【００４３】

【化２３】

【００４４】出発原料である式（ｍ）で示される化合物
は、光学活性体あるいはラセミ体の形で１、２、３、４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸より公知
の方法により合成できる。第１工程は、式（ｍ）で示さ
れるアミドの還元である。反応は、反応に不活性な溶
媒、例えばエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒
中、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなどの還元
剤を用い、室温で行なうのが好ましい。第２工程は、一
般式（ｎ）で示される化合物の窒素上の保護基の除去に
よりアミン化合物（ｏ）を得るものである。ｔ−ブトキ
シカルボニル基（Ｂｏｃ）の除去は通常、酸性条件下で
行われる。反応に使用される酸は、塩化水素酸、塩化臭
素酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応溶媒
は、反応に不活性なジクロロメタン、メタノール、酢酸
エチルなどが適している。

【００４５】第３工程は、一般式（ｏ）で示されるアミ
ン化合物と一般式（ｆ）で示されるアズレン−１−カル
ボン酸との縮合反応により一般式（Ｖ）で示されるアミ
ド化合物を得るものである。反応は、反応に不活性な溶
媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメ
タン、ベンゼン、トルエンなどの有機溶媒中、氷冷から
室温で行うのが好ましい。また、縮合剤は、１、３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニル
ホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳ−Ｃ
ＤＩ）Ｎ、Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）など
が使用できる。 第５製法：

【００４６】

【化２４】

【００４７】出発原料である式（ｐ）で示される化合物
は、光学活性体あるいはラセミ体の形で１、２、３、４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸より公知
の方法により合成できる。第１工程は、式（ｅ）で示さ
れるアミドの還元である。反応は、反応に不活性な溶
媒、例えばエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒
中、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなどの還元
剤を用い、室温から加熱還流下で行なうのが好ましい。
第２工程は、式（ｑ）で示されるアミンのアセチル化で
ある。アセチル化剤として、無水酢酸、塩化アセチルを
用い、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、テ
トラヒドロフランなどの有機溶媒中、４−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の
存在下で行なうのが適している。

【００４８】第３工程は、一般式（ｒ）で示される化合
物の窒素上の保護基の除去によりアミン化合物（ｓ）を
得るものである。ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）
の除去は通常、酸性条件下で行われる。反応に使用され
る酸は、塩化水素酸、塩化臭素酸、トリフルオロ酢酸な
どが挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性なジクロロ
メタン、メタノール、酢酸エチルなどが適している。第
４工程は、一般式（ｓ）で示されるアミン化合物と一般
式（ｆ）で示されるアズレン−１−カルボン酸との縮合
反応により一般式（ＶI）で示されるアミド化合物を得
るものである。反応は、反応に不活性な溶媒、例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ベン
ゼン、トルエンなどの有機溶媒中、氷冷から室温で行う
のが好ましい。また、縮合剤は、１、３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリル
アジド（ＤＰＰＡ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳ−ＣＤＩ）Ｎ、
Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）などが使用でき
る。 第６製法：

【００４９】

【化２５】

【００５０】出発原料である式（ｔ）で示される化合物
は、光学活性体あるいはラセミ体の形で１、２、３、４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸より公知
の方法により合成できる。第１工程は、式（ｔ）で示さ
れるアルコールと臭化ベンジルとの反応により式（ｕ）
で示されるエーテルを得るものである。反応は、相間移
動触媒の存在下、反応に不活性な溶媒、例えばトルエ
ン、テトラヒドロフランなどの溶媒とアルカリ水溶液の
２相系で、行なうのが好ましい。第２工程は、一般式
（ｕ）で示される化合物の窒素上の保護基の除去により
アミン化合物（ｗ）を得るものである。ｔ−ブトキシカ
ルボニル基（Ｂｏｃ）の除去は通常、酸性条件下で行わ
れる。反応に使用される酸は、塩化水素酸、塩化臭素
酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応溶媒は、
反応に不活性なジクロロメタン、メタノール、酢酸エチ
ルなどが適している。

【００５１】第３工程は、一般式（ｗ）で示されるアミ
ン化合物と一般式（ｆ）で示されるアズレン−１−カル
ボン酸との縮合反応により一般式（ＶII）で示されるア
ミド化合物を得るものである。反応は、反応に不活性な
溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロ
メタン、ベンゼン、トルエンなどの有機溶媒中、氷冷か
ら室温で行うのが好ましい。また、縮合剤は、１、３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳ−
ＣＤＩ）Ｎ、Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）な
どが使用できる。

【００５２】上記各合成法により得られた反応生成物
は、遊離のままあるいは酸付加塩として単離され、精製
される。塩は通常の造塩反応に付す事により製造でき
る。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、
再結晶、各種クロマトグラフィーなどの化学操作を適用
して行われる。

【００５３】

【作用】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、後記薬理試
験より明らかなように、優れたタキキニン受容体拮抗作
用、特に、サブスタンスＰ（以下ＳＰと省略する場合が
ある）受容体拮抗作用を有する。ＳＰは、１９３１年ウ
マ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年構造決定
されたアミノ酸１１個からなる神経ペプチドである。Ｓ
Ｐは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、１次
知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張
作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、膵液分泌作
用、利尿作用などの生理活性を有する。特に、痛みイン
パルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次
ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末により遊
離されたＳＰがその受容野に炎症反応を惹起することが
知られている。また、ＳＰはアルツハイマー型痴呆にも
関与していることが考えられる。従って、優れたＳＰ受
容体拮抗作用を有する本発明の一般式（Ｉ）の化合物
は、ホ乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、
ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）
に対する痛み、炎症、アレルギー、神経性尿失禁および
痴呆などの予防、治療剤として有用である。

【００５４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物を上記の医
薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容され得る
坦体、賦形剤（例えばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カル
シウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えばデン
プン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギ
ン酸、ゼラチン、ポリビニルピリドンなど）、滑沢剤
（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊剤（例えばカ
ルボキシメチルセルロース、タルクなど）、希釈剤（例
えば生理食塩水など）などと混合し、常法により散剤、
細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、または注射剤など
の形態で経口的または非経口的に投与することが出来
る。

【００５５】以下に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の
薬理結果を示す実験結果について記載する。 （ニューロキニン１受容体結合阻害活性）K．T． Mckee
［Br． J． Pharmacol．, 110, 693, (1993)］らの方法
に準じて行った。体重３５０ｇ前後の Hartly 雄性モル
モットより肺を摘出し、１０倍量の０．２５Ｍ sucros
e、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍ
ｌ pepstatin、１０μｇ／ｍｌ leupeptin および１０
μｇ／ｍｌＭＥ−６４を含む１０ｍＭ HEPES／KOH 緩衝
液（ｐＨ７．４）にてホモゲナイズした。ホモジネート
を１０００ｇで１０分間遠心分離した上清をろ過し、ろ
液を１００００ｇで１５分間遠心分離した。さらに、１
０００００ｇで４０分遠心分離した沈澱を上記緩衝液に
再懸濁させた後、１５００００ｇで４０分間遠心分離
し、得られた沈殿を５０ｍＭ Tris−ＨＣｌ（ｐＨ７．
４）緩衝液に再懸濁した。蛋白質量を測定した後、３７
５μｇ protein／ｍｌとなるように同緩衝液にて調整
し、実験に供した。

【００５６】ニューロキニン１受容体結合阻害実験は、
リガンドとして［¹²⁵Ｉ］−サブスタンスＰを用い、非
特異性結合には非放射ラベルのサブスタンスＰを用いて
行った。すなわち、上記レセプター懸濁液に２５ｐＭの
［¹²⁵Ｉ］−サブスタンスＰおよび種々の濃度に調節し
た被験薬溶液を添加して室温で１時間インキュベートし
た後、ガラスフィルター（Whatman GF/B）を用いてろ過
し、フィルター上の放射活性をγ−カウンターにて測定
した。被験薬を添加しない対照と比較して各濃度による
受容体結合阻害率を算出し５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を
求めた。その結果を表１に示す。これより、本発明の一
般式（Ｉ）の化合物が優れたサブスタンスＰ受容体拮抗
作用を有することがわかる。

【００５７】

【表１】

【００５８】

【実施例】本発明は、さらに下記の実施例で詳しく説明
されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限
定するものではなく、また本発明の範囲で変化させても
よい。ＮＭＲスペクトルデータ記載には下記の略号を用
いた。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプ
レット、ｍ：マルチプレット、ｑ：カルテット、ｂ：ブ
ロード。

【００５９】実施例１（第２製法） ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−ベ
ンジル）カルボキサミド（化合物１）の製造例。 （ａ）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸メチルエステルの製造。 アズレン−１−カルボン酸（１．５０ｇ）のジクロロメ
タン（５０．０ｍｌ）溶液に氷冷下、ＷＳ−ＣＤＩ塩酸
塩（２．００ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．
２０ｇ）、（３Ｓ）１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３．
００ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌する。反応液に酢
酸エチルを加え、１０％塩酸、水、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥する。ろ過し、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン＝１／２）にて精製すると標題化合物（２．
７９ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：３．２０〜３．８０
（ｍ、５Ｈ）、４．７０〜５．７０（ｍ、３Ｈ）、６．
８０〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、
７．８０〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１
Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）

【００６０】（ｂ）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カ
ルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸の製造。 ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸メチルエステル（２．７９ｇ）のメタノール（５０．
０ｍｌ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０．
０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。メタノールを
減圧留去した後、残留水層をエーテルにて洗浄する。１
０％塩酸にてｐＨ３にした後、酢酸エチルにて抽出す
る。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥する。溶媒を留去し、標題化合物（２．８
０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：３．２５〜３．３６
（ｍ、２Ｈ）、４．６１〜５．３４（ｍ、４Ｈ）、６．
９９〜７．３９（ｍ、７Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、
７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．７
９（ｄ、１Ｈ）

【００６１】（ｃ）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カ
ルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−（Ｎ−ベンジル）カルボキサミド（化合物１）
の製造。 ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸（０．３０ｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）溶
液に氷冷下、ＷＳ−ＣＤＩ塩酸塩（０．２１ｇ）、４−
ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ）、ベンジルアミ
ン（０．１２ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌する。
反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸、水、１０％水
酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥する。ろ過し、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ベンゼン＝１／５）にて精製すると標題化合
物（０．１５ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：３．１５〜３．５４
（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜５．４０（ｍ、５Ｈ）、６．
８０〜７．４０（ｍ、１３Ｈ）７．７３（ｔ、１Ｈ）、
７．９０（ｄ、１Ｈ）、９．４４（ｄ、１Ｈ）、８．６
８（ｄ、１Ｈ）

【００６２】実施例２（第１製法） ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジル）カルボキサミド（化合物２）の製
造例。 （ａ）［３Ｓ］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジル）カルボキサミドの製造。 １、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸の窒素原子を保護基ｔ−ブトキシカルボニル基で
常法で保護し、得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸（２．００ｇ）のジメチルホルムアミド
（４０．０ｍｌ）溶液に室温でＮ−メチルベンジルアミ
ン（１．１２ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（１．３０ｇ）、ＤＣＣ（１．７８ｇ）を加
え、１８時間撹拌する。反応液に氷冷下、１０％クエン
酸水溶液を加え、セライトにてろ過する。ろ液を酢酸エ
チルにて抽出し、抽出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水
にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。ろ過し、
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製
すると標題化合物（２．２０ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．３８、１．４１、
１．５０（３Ｓ、９Ｈ）、２．７７〜３．１４（ｍ、２
Ｈ）、３．０３、３．０４（２ｓ、３Ｈ）、４．４０〜
５．３４（ｍ、５Ｈ）、７．０２〜７．３８（ｍ、９
Ｈ）

【００６３】（ｂ）［３Ｓ］−１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ル）カルボキサミド塩酸塩の製造。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジル）カルボキサミド（２．００ｇ）の酢酸エチル（２
０．０ｍｌ）溶液に塩酸飽和のエーテル（１０．０ｍ
ｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。析出物をろ取する
と標題化合物（１．２０ｇ）得られた。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：２．９４〜３．４２
（ｍ、２Ｈ）、２．９５、３．０４（２ｓ、３Ｈ）、
４．５２〜４．７３（ｍ、３Ｈ）、４．４４、４．７１
（ｄｄ、２Ｈ）、６．８９〜７．４０（ｍ、９Ｈ）

【００６４】（ｃ）［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カ
ルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）カルボキサミド
（化合物２）の製造。 アズレン−１−カルボン酸（０．１０ｇ）のジクロロメ
タン（５．０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、ＷＳ−ＣＤＩ塩酸
塩（０．１１ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．
１４ｇ）、１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）カルボキサミド塩
酸塩（０．１８ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌する。
反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸、水、１０％水
酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥する。ろ過し、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製すると標題
化合物（０．１９ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．９７〜３．２６
（ｍ、５Ｈ）、４．５０〜５．１０（ｍ、４Ｈ）、５．
５０〜５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８６〜７．３５
（ｍ、１２Ｈ）、７．６９、７．７１（２ｔ、１Ｈ）、
７．８０〜７．９７（ｄ＋ｍ、１Ｈ）、８．４０、８．
４３（２ｄ、１Ｈ）、８．７１、８．７９（２ｄ、１
Ｈ）

【００６５】実施例３ 以下の化合物を実施例１または実施例２と同様にして製
造した。 化合物３ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−エ
チル−Ｎ−ベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．１０〜１．４０
（ｍ、３Ｈ）、２．９０〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、４．
４０〜５．１０（ｍ、４Ｈ）、５．４０、５．６０
（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜７．３７（ｍ、１２Ｈ）、
７．７０、７．７１（２ｔ、１Ｈ）、７．７９、７．９
９（２ｄ、１Ｈ）、８．４１、８．４３（２ｄ、１Ｈ）
８．７０、８．７８（２ｄ、１Ｈ） 化合物４ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ、Ｎ
−ジベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．９６〜３．１９
（ｍ、２Ｈ）、４．６０〜５．００（ｍ、６Ｈ）、５．
５６（ｔ、１Ｈ）、６．９０〜７．３７（ｍ、１７
Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、
８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）

【００６６】化合物５ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−２−メチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９（ｓ、３Ｈ）、
３．０１〜３．２７（ｍ、５Ｈ）、４．５０〜５．１０
（ｍ、４Ｈ）、５．５０〜５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．
８０〜７．３８（ｍ、１１Ｈ）、７．５７〜７．９９
（ｍ、２Ｈ）、８．３９、８．４４（２ｄ、１Ｈ）、
８．６５、８．７９（２ｄ、１Ｈ） 化合物６ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３−メチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．３３（ｓ、３Ｈ）、
２．９８〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、４．４０〜５．０５
（ｍ、４Ｈ）、５．５５〜５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．
８５〜７．３５（ｍ、１１Ｈ）、７．７０、７．７１
（２ｔ、１Ｈ）、７．７９、７．９７（２ｄ、１Ｈ）、
８．４１、８．４３（２ｄ、１Ｈ）、８．７２、８．７
９（２ｄ、１Ｈ）

【００６７】化合物７ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−４−メチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．３４、２．３７（２
ｓ、３Ｈ）、２．９５〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、４．４
０〜５．００（ｍ、４Ｈ）、５．５０〜５．７０（ｍ、
１Ｈ）、６．８０〜７．３５（ｍ、１１Ｈ）、７．７０
〜７．７１（２ｔ、１Ｈ）、７．８０、８．００（２
ｄ、１Ｈ）、８．４１、８．４３（２ｄ、１Ｈ）、８．
７０、８．７８（２ｄ、１Ｈ） 化合物８ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−４−フルオロメチルベンジル）カルボキサミ
ド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．９０〜３．４０
（ｍ、５Ｈ）、４．５０〜５．０５（ｍ、４Ｈ）、５．
５３（ｔ、１Ｈ）、６．７０〜７．４０（ｍ、１１
Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、
８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．７５、８．７６（２ｄ、１
Ｈ）

【００６８】化合物９ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−４−クロルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．９５〜３．３１
（ｍ、５Ｈ）、４．５３〜４．７９（ｍ、４Ｈ）、５．
５２（ｔ、１Ｈ）、６．８３〜７．６２（ｍ、１１
Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．７３、７．９６（２
ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．６５、８．７
６（２ｄ、１Ｈ） 化合物１０ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−４−メトキシベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：３．０１〜３．２４
（ｍ、５Ｈ）、３．７９、３．８１（２ｓ、３Ｈ）、
４．５０〜５．００（ｍ、４Ｈ）、５．５０〜５．７０
（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜７．３５（ｍ、１１Ｈ）、
７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．８５、７．９６（２ｄ、１
Ｈ）、８．４１、８．４３（２ｄ、１Ｈ）、８．７２、
８．７８（２ｄ、１Ｈ）

【００６９】化合物１１ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−４−トリフルオロベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：３．００〜３．３０
（ｍ、５Ｈ）、４．５０〜５．００（ｍ、４Ｈ）、５．
５２（ｔ、１Ｈ）、６．８０〜７．９７（ｍ、１２
Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．４２、８．４６（２
ｄ、１Ｈ）、８．４５、８．７６（２ｄ、１Ｈ） 化合物１２ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−２、３−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．１６、２．２６、
２．２８（３ｓ、６Ｈ）、３．０２〜３．２０（ｍ、５
Ｈ）、４．５０〜５．１０（ｍ、４Ｈ）、５．５５〜
５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜７．３７（ｍ、１０
Ｈ）、７．６５〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．３７、
８．４２（２ｄ、１Ｈ）、８．６７、８．７６（２ｄ、
１Ｈ）

【００７０】化合物１３ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−２、４−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２５、２．３１、
２．３５（３ｓ、６Ｈ）、３．０５〜３．２６（ｍ、５
Ｈ）、４．４５〜５．１０（ｍ、４Ｈ）、５．５０〜
５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜７．５９（ｍ、１０
Ｈ）、７．６７〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．４０、
８．４４（２ｄ、１Ｈ）、８．６５、８．７９（２ｄ、
１Ｈ） 化合物１４ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−２、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２４、２．３０、
２．３６（３ｓ、６Ｈ）、３．０２〜３．２９（ｍ、５
Ｈ）、４．４０〜５．１０（ｍ、４Ｈ）、５．５５〜
５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜７．６４（ｍ、１０
Ｈ）、７．６８〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．４０、
８．４４（２ｄ、１Ｈ）、８．６７、８．７９（２ｄ、
１Ｈ）

【００７１】化合物１５ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、４−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２４、２．２５、
２．２８（３ｓ、６Ｈ）、２．９９〜３．２６（ｍ、５
Ｈ）、４．４０〜５．００（ｍ、４Ｈ）、５．５５〜
５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜７．３６（ｍ、１０
Ｈ）、７．７０、７．７１（２ｔ、１Ｈ）、７．７９、
７．９７（２ｄ、１Ｈ）、８．４１、９．４３（２ｄ、
１Ｈ）、８．７０、８．７８（２ｄ、１Ｈ） 化合物１６ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３１（２
ｓ、６Ｈ）、２．９７〜３．２７（ｍ、５Ｈ）、４．３
５〜５．１０（ｍ、４Ｈ）、５．５５〜５．７５（ｍ、
１Ｈ）、６．９１〜７．３４（ｍ、１０Ｈ）、７．７
０、７．７１（２ｔ、１Ｈ）、７．８０、７．９７（２
ｄ、１Ｈ）、８．４１、８．４３（２ｄ、１Ｈ）、８．
７２、８．７９（２ｄ、１Ｈ）

【００７２】化合物１７ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−ビストリフルオロメチルベンジル）
カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．８０〜３．４０
（ｍ、５Ｈ）、４．５０〜５．１０（ｍ、４Ｈ）、５．
４９（ｔ、１Ｈ）、６．７０〜８．００（ｍ、１２
Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ） 化合物１８ ［３Ｓ］−２−（アズレン−１−カルボニル）−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−メトキシベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．９０〜３．３０
（ｍ、５Ｈ）、３．７２、３．７５、３．７７（３ｓ、
６Ｈ）、４．５０〜４．９０（ｍ、４Ｈ）、５．５４
（ｔ、１Ｈ）、６．３０〜７．４６（ｍ、１０Ｈ）、
７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．７３〜７．９７（２ｄ、１
Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．７１、８．７７（２
ｄ、１Ｈ）

【００７３】化合物１９ ［３Ｓ］−２−（３−メチルアズレン−１−カルボニ
ル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３０（２
ｓ、６Ｈ）、２．１２、２．６５（２ｓ、３Ｈ）、２．
９９〜３．２６（ｍ、５Ｈ）、４．４０〜５．００
（ｍ、４Ｈ）、５．６０〜５．８０（ｍ、１Ｈ）、６．
８９〜７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．５２、７．８０（２
ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．２
７、８．２９（２ｄ、１Ｈ）、８．５９、８．６５（２
ｄ、１Ｈ） 化合物２０ ［３Ｓ］−２−（３−エチルアズレン−１−カルボニ
ル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．３０（ｔ、３Ｈ）、
２．２９、２．３１（２ｓ、６Ｈ）、２．９４〜３．２
６（ｍ、５Ｈ）、３．０５（ｑ、２Ｈ）４．４０〜５．
０５（ｍ、４Ｈ）、５．６０〜５．８０（ｍ、１Ｈ）、
６．９１〜７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．５８〜７．８５
（ｍ、２Ｈ）、８．３２、８．３４（２ｄ、１Ｈ）、
８．５７、８．６４（２ｄ、１Ｈ）

【００７４】化合物２１ ［３Ｓ］−２−（３−イソプロピルアズレン−１−カル
ボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）
カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．３８（ｄ、６Ｈ）、
２．２９、２．３２（２ｓ、６Ｈ）、２．９３〜３．２
８（ｍ、５Ｈ）、３．５６〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、
４．４０〜５．７０（ｍ、５Ｈ）、６．９１〜７．２６
（ｍ、９Ｈ）、７．６２、７．６３（２ｔ、１Ｈ）、
７．６９、７．８９（２ｓ、１Ｈ）、８．３８、８．４
０（２ｄ、１Ｈ）、８．５４、８．６２（２ｄ、１Ｈ） 化合物２２ ［３Ｓ］−２−（３−アセチルアズレン−１−カルボニ
ル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３３（２
ｓ、６Ｈ）、２．６１、２．７１（２ｓ、３Ｈ）、３．
０８、３．２２（２ｓ、３Ｈ）、２．９７〜３．４０
（ｍ、２Ｈ）、４．３９〜５．０４（ｍ、４Ｈ）、５．
５５（ｍ、１Ｈ）、６．９１〜７．２３（ｍ、７Ｈ）、
７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９
３（ｍ、１Ｈ）、８．１７、８．３７（２ｓ、１Ｈ）、
８．８１、８．８９（２ｄ、１Ｈ）、９．９７、９．９
９（２ｄ、１Ｈ）

【００７５】化合物２３ ［３Ｓ］−２−（３−カルバモイルアズレン−１−カル
ボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）
カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２７、２．３１（２
ｓ、６Ｈ）、２．８９〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０
５、３．１９（２ｓ、３Ｈ）、４．３２〜５．５１
（ｍ、５Ｈ）、６．２０（ｂｓ、１Ｈ）、６．８７〜
７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．６
０（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．９３、
８．２６（２ｓ、１Ｈ）、８．７８、８．８３（２ｄ、
１Ｈ）、９．７７（ｄ、１Ｈ） 化合物２４ ［３Ｓ］−２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、
５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．３７、２．９９（２
ｓ、６Ｈ）、２．８９〜３．２５（ｍ、１１Ｈ）、４．
３６〜５．０３（ｍ、５Ｈ）、５．４７、５．５７
（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．
４２〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．８８、８．００（２
ｓ、１Ｈ）、８．７８〜８．８６（ｍ、２Ｈ）

【００７６】化合物２５ ［３Ｓ］−２−（３−アセチルアミノメチルアズレン−
１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベ
ンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．８９、１．９３（２
ｓ、３Ｈ）、２．２７、２．３１（２ｓ、６Ｈ）、２．
９０〜３．２１（ｍ、５Ｈ）、４．３０〜５．００
（ｍ、６Ｈ）、５．４０〜５．５５（ｍ、１Ｈ）、６．
４０〜６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８７〜７．３１
（ｍ、９Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．７８、７．
７９（２ｓ、１Ｈ）、８．３７、８．４０（２ｄ、１
Ｈ）、８．６４、８．６８（２ｄ、１Ｈ） 化合物２６ ［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−プロピオニルアミノ）メチ
ルアズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５
−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．１６（ｔ、３Ｈ）、
２．２１（ｑ、２Ｈ）、２．２９、２．３１（２ｓ、６
Ｈ）、２．９０〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、４．３０〜
５．８５（ｍ、８Ｈ）、６．８８〜７．３８（ｍ、９
Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．７２、７．９１（２
ｓ、１Ｈ）、８．４８、８．５２（２ｄ、１Ｈ）、８．
６７、８．７１（２ｄ、１Ｈ）

【００７７】化合物２７ ［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−ブチロイルアミノ）メチル
アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−
ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．９２（ｔ、３Ｈ）、
１．６２〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、２
Ｈ）、２．２９、２．３２（２ｓ、６Ｈ）、２．９０〜
３．２５（ｍ、５Ｈ）、４．３０〜５．８０（ｍ、８
Ｈ）、６．８８〜７．３８（ｍ、９Ｈ）、７．７２
（ｔ、１Ｈ）、７．７１、７．９１（２ｓ、１Ｈ）、
８．４８、８．５２（２ｄ、１Ｈ）、８．６７、８．７
２（２ｄ、１Ｈ） 化合物２８ ［３Ｓ］−２−（３−メタンスルホニルアミノメチルア
ズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジ
メチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２７、２．３２（２
ｓ、６Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．８０〜３．３
０（ｍ、５Ｈ）、４．２５〜５．６０（ｍ、８Ｈ）、
６．８７〜７．３５（ｍ、９Ｈ）、７．７０（ｔ、１
Ｈ）、７．７６、７．９４（２ｓ、１Ｈ）、８．４７
（ｄ、１Ｈ）、８．６８、８．７４（２ｄ、１Ｈ）

【００７８】化合物２９ ［３Ｓ］−２−［３−（２−アセチルアミノエチル）ア
ズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジ
メチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．８９（ｓ、３Ｈ）、
２．２９、２．３２（２ｓ、６Ｈ）、２．９６〜３．６
８（ｍ、９Ｈ）、４．２５〜５．１０（ｍ、４Ｈ）、
５．４８〜５．７６（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜７．３６
（ｍ、９Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６６、７．
８３（２ｓ、１Ｈ）、８．３７、８．３９（２ｄ、１
Ｈ）、８．６３、８．６７（２ｄ、１Ｈ） 化合物３０ ［３Ｓ］−２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、
５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２３、２．３０、
２．３７（３ｓ、１２Ｈ）、２．９３〜３．２８（ｍ、
５Ｈ）、３．８３〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３７〜
５．０７（ｍ、３Ｈ）、５．６３、５．６８（２ｍ、１
Ｈ）、６．７８〜７．４０（ｍ、９Ｈ）、７．６７
（ｍ、１Ｈ）、７．６９、７．９１（２ｓ、１Ｈ）、
８．５９〜８．７５（ｍ、２Ｈ）

【００７９】化合物３１ ［３Ｓ］−２−（３−メチルチオアズレン−１−カルボ
ニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カ
ルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３２（２
ｓ、６Ｈ）、２．４５、２．４７（２ｓ、３Ｈ）、２．
９６〜３．２７（ｍ、５Ｈ）、４．４３〜５．７０
（ｍ、５Ｈ）、６．９１〜７．４０（ｍ、９Ｈ）、７．
７１、７．７２（２ｔ、１Ｈ）、７．８０、８．０２
（２ｓ、１Ｈ）、８．６２〜８．７１（ｍ、２Ｈ） 化合物３２ ［３Ｓ］−２−（３−メチルチオメチルアズレン−１−
カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．０２、２．０３（２
ｓ、３Ｈ）、２．２９、２．３１（２ｓ、６Ｈ）、２．
９３〜３．２６（ｍ、５Ｈ）、４．１６、４．１９（２
ｓ、２Ｈ）、４．４０〜５．０５（ｍ、４Ｈ）、５．５
０〜５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９１〜７．３４（ｍ、
９Ｈ）、７．６５〜７．９２（２ｓ、２Ｈ）、８．４
６、８．５１（２ｄ、１Ｈ）、８．６４、８．７２（２
ｄ、１Ｈ）

【００８０】化合物３３ ［３Ｓ］−２−（３−メチルスルフィニルアズレン−１
−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベン
ジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３４（２
ｓ、６Ｈ）、２．９１〜３．２８（ｍ、８Ｈ）、４．３
２〜５．５６（ｍ、５Ｈ）、６．９０〜７．６２（ｍ、
９Ｈ）、７．９０、７．９３（２ｔ、１Ｈ）、８．１
８、８．４０（２ｓ、１Ｈ）、８．８５、８．９２（２
ｄ、１Ｈ）、８．９７、９．０４（２ｄ、１Ｈ） 化合物３４ ［３Ｓ］−２−（３−メチルスルフィニルメチルアズレ
ン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチ
ルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３２（２
ｓ、６Ｈ）、２．４４、２．４５（２ｓ、３Ｈ）、２．
９０〜３．２６（ｍ、５Ｈ）、４．３９〜５．００
（ｍ、６Ｈ）、５．５０〜５．６５（ｍ、１Ｈ）、６．
８９、７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．３３〜７．４４
（ｍ、２Ｈ）、７．７０、７．９２（２ｓ、１Ｈ）、
８．５０、８．５２（２ｄ、１Ｈ）、８．７０、８．７
７（２ｄ、１Ｈ）

【００８１】化合物３５ ［３Ｓ］−２−（３−エチルスルフィニルアズレン−１
−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベン
ジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．２３（ｔ、３Ｈ）、
２．２９、２．３４（２ｓ、６Ｈ）、２．９１〜３．２
６（ｍ、７Ｈ）、４．３３〜５．５８（ｍ、５Ｈ）、
６．９０〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．４９〜７．６０
（ｍ、２Ｈ）、７．８７〜７．９５（２ｔ、１Ｈ）、
８．１３〜８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．８６、８．９２
（２ｄ、１Ｈ）、８．９７、８．９９（２ｄ、１Ｈ） 化合物３６ ［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−プロピルスルフィニル）ア
ズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジ
メチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．０４〜１．０９
（ｍ、３Ｈ）、１．６８〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．
３０、２．３４（２ｓ、６Ｈ）、２．８９〜３．２８
（ｍ、７Ｈ）、４．３３〜５．６０（ｍ、５Ｈ）、６．
９０〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．４９〜７．６０
（ｍ、２Ｈ）、７．８７〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．
１５、８．３７（２ｓ、１Ｈ）、８．８５、８．９２
（２ｄ、１Ｈ）、８．９７、９．０２（２ｄ、１Ｈ）

【００８２】化合物３７ ［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルフィニル）アズ
レン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメ
チルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８９〜０．９４
（ｍ、３Ｈ）、１．４３〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．
５８〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２９、２．３４（２
ｓ、６Ｈ）、２．９１〜３．２８（ｍ、７Ｈ）、４．３
３〜５．５７（ｍ、５Ｈ）、６．９０〜７．２６（ｍ、
７Ｈ）、７．４９〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８７〜
７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．１６、８．３７（２ｓ、１
Ｈ）、８．８５、８．９２（２ｄ、１Ｈ）、８．９７〜
９．０１（２ｄ、１Ｈ） 化合物３８ ［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−ペンチルスルフィニル）ア
ズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジ
メチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８４〜０．９１
（ｍ、３Ｈ）、１．２６〜１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．
６３〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２９、２．３４（２
ｓ、６Ｈ）、２．９１〜３．２８（ｍ、７Ｈ）、４．３
４〜５．５８（ｍ、５Ｈ）、６．９０〜７．２７（ｍ、
７Ｈ）、７．４９〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８７、
７．９４（２ｓ、１Ｈ）、８．１７、８．３７（２ｄ、
１Ｈ）、８．８４、９．０１（２ｄ、１Ｈ）

【００８３】化合物３９ ［３Ｓ］−２−（３−メチルスルホニルアズレン−１−
カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．３０、２．３４（２
ｓ、６Ｈ）、２．８０〜３．２８（ｍ、８Ｈ）、４．３
０〜５．００（ｍ、４Ｈ）、５．４０〜５．６０（ｍ、
１Ｈ）、６．９０〜７．７７（ｍ、９Ｈ）、８．０３、
８．０４（２ｔ、１Ｈ）、８．１７、８．３９（２ｓ、
１Ｈ）、９．０１、９．０７（２ｄ、１Ｈ）、９．３
８、９．３９（２ｄ、１Ｈ） 化合物４０ ［３Ｓ］−２−（３−メチルスルホニルメチルアズレン
−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチル
ベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３２（２
ｓ、６Ｈ）、２．７５、２．７７（２ｓ、３Ｈ）、２．
９０〜３．２６（ｍ、５Ｈ）、４．３０〜５．００
（ｍ、６Ｈ）、５．５０〜５．６５（ｍ、１Ｈ）、６．
８９〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、
７．４７、７．４８（２ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、１
Ｈ）、７．８５、８．０３（２ｓ、１Ｈ）、８．５３、
８．５４（２ｄ、１Ｈ）、８．７７、８．８３（２ｄ、
１Ｈ）

【００８４】化合物４１ ［３Ｓ］−２−（３−エチルスルホニルアズレン−１−
カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．２５〜１．３０
（ｍ、３Ｈ）、２．３０、２．３４（２ｓ、６Ｈ）、
２．９０〜３．２８（ｍ、７Ｈ）、４．３２〜５．５１
（ｍ、５Ｈ）、６．９０〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．
６６〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．００〜８．０５
（ｍ、１Ｈ）、８．１６、８．３６（２ｓ、１Ｈ）、
９．００、９．０８（２ｄ、１Ｈ）、９．３４、９．４
０（２ｄ、１Ｈ） 化合物４２ ［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−プロピルスルホニル）アズ
レン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメ
チルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．９６（ｔ、３Ｈ）、
１．７０〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．３０、２．３４
（２ｓ、６Ｈ）、２．９２〜３．２８（ｍ、７Ｈ）、
４．３３〜５．５１（ｍ、５Ｈ）、６．９０〜７．２６
（ｍ、７Ｈ）、７．６５〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．
８９〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．１５、８．３５（２
ｓ、１Ｈ）、９．００、９．０７（２ｄ、１Ｈ）、９．
３８、９．４０（２ｄ、１Ｈ）

【００８５】化合物４３ ［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルホニル）アズレ
ン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチ
ルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８６（ｔ、１Ｈ）、
１．３１〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．６９
（ｍ、２Ｈ）、２．３０、２．３４（２ｓ、６Ｈ）、
２．９０〜３．２８（ｍ、７Ｈ）、４．３２〜５．５１
（ｍ、５Ｈ）、６．９０〜７．２７（ｍ、７Ｈ）、７．
６６〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．００〜８．０６
（ｍ、１Ｈ）、８．１６、８．３５（２ｓ、１Ｈ）、
９．０１、９．０８（２ｄ、１Ｈ）、９．３８、９．４
０（２ｄ、１Ｈ） 化合物４４ ［３Ｓ］−２−［３−（ｎ−ペンチルスルホニル）アズ
レン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメ
チルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８４（ｔ、３Ｈ）、
１．２３〜１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．７０〜１．８０
（ｍ、２Ｈ）、２．３０、２．３４（２ｓ、６Ｈ）、
２．９２〜３．２８（ｍ、７Ｈ）、４．３５〜５．５１
（ｍ、５Ｈ）、６．９０〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．
６６〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．００〜８．０６
（ｍ、１Ｈ）、８．１７、８．３６（２ｓ、１Ｈ）、
９．０１、９．０８（２ｄ、１Ｈ）、９．３８、９．３
９（２ｄ、１Ｈ）

【００８６】実施例４５ ［３Ｓ］−２−（６−メチルアズレン−１−カルボニ
ル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド（化合物４５） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３０（２
ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９５〜３．２
６（ｍ、５Ｈ）、４．４０〜５．７０（ｍ、５Ｈ）、
６．８９〜７．２４（ｍ、１０Ｈ）、７．６８、７．８
５（２ｄ、１Ｈ）、８．２５、８．２６（２ｄ、１
Ｈ）、８．５９、８．６３（２ｄ、１Ｈ） 化合物４６ ［３Ｓ］−２−（６−アセチルアズレン−１−カルボニ
ル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３２（２
ｓ、６Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．９６〜３．２
７（ｍ、５Ｈ）、４．４０〜５．６３（ｍ、５Ｈ）、
６．９０〜７．４３（ｍ、８Ｈ）、７．９３〜８．１０
（ｍ、３Ｈ）、８．５０、８．５２（２ｄ、１Ｈ）、
８．８０、８．８６（２ｄ、１Ｈ）

【００８７】化合物４７ ［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル）アズレ
ン−１−カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチ
ルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．４６（ｄ、３Ｈ）、
２．３０、２．３２（２ｓ、６Ｈ）、２．８４〜３．２
６（ｍ、６Ｈ）、４．４０〜５．６５（ｍ、６Ｈ）、
６．９２〜７．３７（ｍ、１０Ｈ）、７．７１、７．８
９（２ｄ、１Ｈ）、８．２５、８．３３（２ｄ、１
Ｈ）、８．５３、８．６２（２ｄ、１Ｈ） 化合物４８ ［３Ｓ］−２−（６−イソプロピルアズレン−１−カル
ボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）
カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．３５（ｄ、６Ｈ）、
２．２９（ｓ、Ｈ）、２．９７〜３．２８（ｍ、６
Ｈ）、４．４０〜５．７５（ｍ、５Ｈ）、６．８９〜
７．２８（ｍ、１０Ｈ）、７．６９、７．８６（２ｄ、
１Ｈ）、８．３３、８．３７（２ｄ、１Ｈ）、８．６
５、８．７１（２ｄ、１Ｈ）

【００８８】化合物４９ ［３Ｓ］−２−［６−（２−ヒドロキシエチル−１−メ
チル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−
テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．３３（ｄ、３Ｈ）、
１．８１（ｂｓ、１Ｈ）、２．２９、２．３１（２ｓ、
６Ｈ）、２．９０〜３．２７（ｍ、６Ｈ）、３．７６
（ｍ、２Ｈ）、４．４５〜５．７０（ｍ、５Ｈ）、６．
８９〜７．２９（ｍ、１０Ｈ）、７．７２、７．８９
（２ｄ、１Ｈ）、８．２３、８．３４（２ｄ、１Ｈ）、
８．６５、８．７２（２ｄ、１Ｈ） 化合物５０ ［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−メ
チル）アズレン−１−カルボニル］−１、２、３、４−
テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６４（ｓ、６Ｈ）、
２．２９、２．３１（２ｓ、６Ｈ）、２．６０〜２．８
０（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、
４．３０〜５．７０（ｍ、５Ｈ）、６．８９〜７．６４
（ｍ、１０Ｈ）、７．７２〜７．８９（２ｄ、１Ｈ）、
８．２６、８．２９（２ｄ、１Ｈ）、８．５９、８．６
８（２ｄ、１Ｈ）

【００８９】化合物５１ ［３Ｓ］−２−［６−（１、２−ジヒドロキシ−１−メ
チル）エチルアズレン−１−カルボニル］−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．４２（ｓ、３Ｈ）、
２．２９、２．３１（２ｓ、６Ｈ）、２．８９〜３．２
４（ｍ、５Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．４６〜
３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、４．３
２〜５．５４（ｍ、５Ｈ）、６．８８〜７．５５（ｍ、
１０Ｈ）、７．７７、７．８９（２ｄ、１Ｈ）、８．２
２、８．２５（２ｄ、１Ｈ）、８．５４、８．６０（２
ｄ、１Ｈ） 化合物５２ ［３Ｓ］−２−（６−イソプロピル−３−メチルアズレ
ン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチ
ルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．３３（ｄ、６Ｈ）、
２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．５９、２．６２（２ｓ、３
Ｈ）、２．９５〜３．２６（ｍ、６Ｈ）、４．４０〜
５．００（ｍ、４Ｈ）、５．６０〜５．８０（ｍ、１
Ｈ）、６．８９〜７．３０（ｍ、９Ｈ）、７．４１、
７．６８（２ｓ、１Ｈ）、８．２１、８．２４（２ｄ、
１Ｈ）、８．５２、８．５７（２ｄ、１Ｈ）

【００９０】化合物５３ ［３Ｓ］−２−［６−（２−ヒドロキシエチル−１−メ
チル）−３−メチルアズレン−１−カルボニル］−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．２９（ｄ、３Ｈ）、
２．０４（ｂｓ、１Ｈ）、２．２９、２．３０（２ｓ、
６Ｈ）、２．５９、２．６２（２ｓ、３Ｈ）、２．９４
〜３．２５（ｍ、６Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ、２
Ｈ）、４．３５〜５．００（ｍ、４Ｈ）、５．５５〜
５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜７．２５（ｍ、９
Ｈ）、７．４５、７．７２（２ｓ、１Ｈ）、８．１９、
８．２１（２ｄ、１Ｈ）、８．５２、８．５７（２ｄ、
１Ｈ） 化合物５４ ［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−メ
チル）−３−メチルアズレン−１−カルボニル］−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６５、１．６６（２
ｓ、６Ｈ）、２．２９、２．３１（２ｓ、６Ｈ）、２．
４０〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５８、２．６２（２
ｓ、３Ｈ）、２．９５〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、５．６
０〜５．７５（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜７．７２（ｍ、
１０Ｈ）、８．１７〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．５
１、８．５８（２ｄ、１Ｈ）

【００９１】化合物５５ ［３Ｓ］−２−（７−イソプロピル−３−メチルアズレ
ン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチ
ルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．２５〜１．３２（４
ｄ、６Ｈ）、２．２３〜２．３７（３ｓ、６Ｈ）、２．
５６、２．６３（２ｓ、３Ｈ）、２．９５〜３．２８
（ｍ、６Ｈ）、４．５０〜５．００（ｍ、４Ｈ）、５．
６５〜５．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜７．７７
（ｍ、９Ｈ）、７．５５、７．５９（２ｄ、１Ｈ）、
８．１５、８．２０（２ｄ、１Ｈ）、８．５２、８．６
６（２ｓ、１Ｈ） 化合物５６ ［３Ｓ］−２−（４−メトキシ−３−メチルアズレン−
１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベ
ンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２４〜２．３６（３
ｓ、６Ｈ）、２．７２、２．８０（２ｓ、３Ｈ）、３．
０４〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、４．０７、４．１０（２
ｓ、３Ｈ）、４．５０〜５．００（ｍ、４Ｈ）、５．５
５〜５．７５（ｍ、１Ｈ）、６．７９〜７．５１（ｍ、
１１Ｈ）、８．３８、８．５３（２ｄ、１Ｈ）

【００９２】化合物５７ ［３ＲＳ］−２−（３−アセチルアミノメチルアズレン
−１−カルボニル）−６−フルオロ−１、２、３、４−
テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．９８（ｓ、３Ｈ）、
２２９、２．３１（２ｓ、６Ｈ）、２．９１〜３．２３
（ｍ、５Ｈ）、４．３２〜５．００（ｍ、６Ｈ）、５．
５６〜５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．８０〜６．００
（ｍ、１Ｈ）、６．７６〜６．９８（ｍ、６Ｈ）、７．
２９〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．６３、７．８６（２
ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、８．４７、８．４
９（２ｄ、１Ｈ）、８．６３、８．６８（２ｄ、１Ｈ） 化合物５８ ［３ＲＳ］−２−（３−アセチルアミノメチルアズレン
−１−カルボニル）−６−クロル−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、
５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．９３（ｓ、３Ｈ）、
２．２８、２．３０、２．３１（３ｓ、６Ｈ）、２．７
０〜３．１７（ｍ、５Ｈ）、３．８５〜５．５５（ｍ、
７Ｈ）、６．３０〜７．３３（ｍ、９Ｈ）、７．５８、
７．７８（２ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、８．
４０、８．４３（２ｄ、１Ｈ）、８．６０、８．６５
（２ｄ、１Ｈ）

【００９３】化合物５９ ［３ＲＳ］−２−（３−アセチルアミノメチルアズレン
−１−カルボニル）−７−メチル−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、
５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．００（ｓ、３Ｈ）、
２．２３、２．２６、２．２９、２．３２（４ｓ、９
Ｈ）、２．８５〜３．２１（ｍ、５Ｈ）、４．２３〜
５．００（ｍ、６Ｈ）、５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．７
１〜５．７７（ｍ、１Ｈ）、６．６７〜７．１３（ｍ、
６Ｈ）、７．２８〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．７０、
７．９２（２ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、８．
４８、８．５０（２ｄ、１Ｈ）、８．７０、８．７１
（２ｄ、１Ｈ） 化合物６０ ［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルフィニルアズレン−
１−カルボニル）−６−フルオロ−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、
５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３３（２
ｓ、６Ｈ）、２．８９〜３．２６（ｍ、８Ｈ）、４．２
７〜５．００（ｍ、４Ｈ）、５．５１〜５．７６（ｍ、
１Ｈ）、６．７８〜６．９９（ｍ、６Ｈ）、７．５２〜
７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．１０、８．１３、８．３
６、８．３８（４ｓ、１Ｈ）、８．８６〜９．０２（４
ｄ、１Ｈ）

【００９４】化合物６１ ［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルフィニル）ア
ズレン−１−カルボニル］−６−フルオロ−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８８〜０．９５
（ｍ、３Ｈ）、１．４３〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．
５９〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２９、２．３３（２
ｓ、６Ｈ）、２．８６〜３．２６（ｍ、７Ｈ）、４．３
４〜５．６７（ｍ、５Ｈ）、６．７７〜７．２６（ｍ、
６Ｈ）、７．４９〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜
７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．１１〜８．３６（ｍ、１
Ｈ）、８．８２〜９．００（ｍ、２Ｈ） 化合物６２ ［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルフィニルアズレン−
１−カルボニル）−６−クロル−１、２、３、４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５
−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３０、
２．３４（３ｓ、６Ｈ）、２．８７〜３．２４（ｍ、８
Ｈ）、３．８５〜５．６８（ｍ、５Ｈ）、６．７９〜
７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．５０〜７．６３（ｍ、２
Ｈ）、７．９３、７．９４（２ｔ、１Ｈ）、８．１０〜
８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．８０〜９．０４（ｍ、２
Ｈ）

【００９５】化合物６３ ［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルフィニル）ア
ズレン−１−カルボニル］−６−クロル−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８９〜０．９４
（ｍ、３Ｈ）、１．４３〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．
６１〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３０、２．３２、
２．３４（３ｓ、６Ｈ）、２．８４、３．４５（ｍ、７
Ｈ）、４．３４〜５．７０（ｍ、５Ｈ）、６．７９〜
７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．４９〜７．６１（ｍ、２
Ｈ）、７．８８〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．１０〜
８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．８４、９．００（ｍ、２
Ｈ） 化合物６４ ［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルフィニルアズレン−
１−カルボニル）−７−メチル−１、２、３、４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５
−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２２、２．２４、
２．２５、２．２６、２．２９、２．３４（６ｓ、９
Ｈ）、２．９０〜３．２３（ｍ、８Ｈ）、４．３３〜
５．００（ｍ、４Ｈ）、５．４０〜５．６０（ｍ、１
Ｈ）、６．７０〜７．１４（ｍ、６Ｈ）、７．５２〜
７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．９６（ｍ、１
Ｈ）、８．１５、８．１８、８．３７、８．３９（４
ｓ、１Ｈ）、８．９２〜９．０５（４ｄ、２Ｈ）

【００９６】化合物６５ ［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルフィニル）ア
ズレン−１−カルボニル］−７−メチル−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．９０〜０．９４
（ｍ、３Ｈ）、１．４３〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．
６０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２３、２．２６、
２．２９、２．３４（４ｓ、９Ｈ）、２．９０〜３．２
９（ｍ、７Ｈ）、４．３１〜４．９１（ｍ、４Ｈ）、
５．５６〜５．６１（ｍ、１Ｈ）、６．６７〜７．１４
（ｍ、６Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．
９０〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．１５〜８．３８
（ｍ、１Ｈ）、８．９２〜９．０２（ｍ、１Ｈ） 化合物６６ ［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルホニルアズレン−１
−カルボニル）−６−フルオロ−１、２、３、４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５
−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．３０、２．３３（２
ｓ、６Ｈ）、２．９１〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０
７、３．１６（２ｓ、３Ｈ）、３．２０、３．２６（２
ｓ、３Ｈ）、４．３１〜５．０６（ｍ、４Ｈ）、５．３
６〜５．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８６〜７．００（ｍ、
６ｈ）、７．６８〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．０２〜
８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０９、８．３７（２ｓ、１
Ｈ）、８．９７、９．０５（２ｄ、１Ｈ）、９．３６、
９．３８（２ｄ、１Ｈ）

【００９７】化合物６７ ［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルホニル）アズ
レン−１−カルボニル］−６−フルオロ−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８６（ｔ、３Ｈ）、
１．３３〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７０
（ｍ、２Ｈ）、２．３０、２．３４（２ｓ、６Ｈ）、
２．４０〜３．２７（ｍ、７Ｈ）、４．３３〜５．５８
（ｍ、５Ｈ）、６．６０〜６．９９（ｍ、６Ｈ）、７．
６５〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．００〜８．０７
（ｍ、１Ｈ）、８．１１、８．３４（２ｓ、１Ｈ）、
８．９７、９．０６（２ｄ、１Ｈ）、９．３６、９．４
１（２ｄ、１Ｈ） 化合物６８ ［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルホニルアズレン−１
−カルボニル）−６−クロル−１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−
ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．３０、２．３４（２
ｓ、６Ｈ）、２．８７〜３．２６（ｍ、８Ｈ）、４．３
３〜５．６２（ｍ、５Ｈ）、６．８１〜７．２７（ｍ、
６Ｈ）、７．６６〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．０１〜
８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．９６、９．０５（２ｄ、１
Ｈ）、９．３５〜９．４０（２ｄ、１Ｈ）

【００９８】化合物６９ ［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルホニル）アズ
レン−１−カルボニル］−６−クロル−１、２、３、４
−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８６（ｔ、３Ｈ）、
１．３２〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７０
（ｍ、２Ｈ）、２．３０、２．３４（２ｓ、６Ｈ）、
２．３４〜３．２４（ｍ、７Ｈ）、４．３３〜５．６１
（ｍ、５Ｈ）、６．５０〜７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．
６５〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．０３、８．０４（２
ｔ、１Ｈ）、８．１０、８．３３（２ｓ、１Ｈ）、８．
９６、９．０５（２ｄ、１Ｈ）、９．３７、９．３９
（２ｄ、１Ｈ） 化合物７０ ［３ＲＳ］−２−（３−メチルスルホニルアズレン−１
−カルボニル）−７−メチル−１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−
ジメチルベンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２３、２．２７、
２．３０、２．３４（４ｓ、９Ｈ）、２．９１〜３．２
６（ｍ、２Ｈ）、３．０６、３．１７（２ｓ、３Ｈ）、
３．１９、３．２０（２ｓ、３Ｈ）、４．３５〜５．０
５（ｍ、４Ｈ）、５．２８〜５．６３（ｍ、１Ｈ）、
６．７１〜７．１３（ｍ、６Ｈ）、７．６８〜７．７８
（ｍ、２Ｈ）、８．０２〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．
１６、８．３９（２ｓ、１Ｈ）、９．００、９．０７
（２ｄ、１Ｈ）、９．３７、９．３９（２ｄ、１Ｈ）

【００９９】化合物７１ ［３ＲＳ］−２−［３−（ｎ−ブチルスルホニル）アズ
レン−１−カルボニル］−７−メチル−１、２、３、４
−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
３、５−ジメチルンジル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８６（ｔ、３Ｈ）、
１．３４〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．７３
（ｍ、２Ｈ）、２．２４、２．２８、２．３０、２．３
４（４ｓ、９Ｈ）、２．９５〜３．２４（ｍ、４Ｈ）、
３．０６、３．１７（２ｓ、３Ｈ）、４．３０〜５．１
０（ｍ、４Ｈ）、５．３０〜５．５２（ｍ、１Ｈ）、
６．５８〜７．１５（ｍ、６Ｈ）、７．６７〜７．７７
（ｍ、２Ｈ）、８．００〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．
１６、８．３６（２ｓ、１Ｈ）、９．０１、９．０７
（２ｄ、１Ｈ）、９．３８、９．３９（２ｄ、１Ｈ） 化合物７２ ［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１メ
チル）アズレン−１−カルボニル］−６−フルオロ−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサ
ミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６２、１．６３、
１．６４（３ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．
８２〜３．２３（ｍ、６Ｈ）、４．４２〜５．７３
（ｍ、５Ｈ）、６．７０〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．
４０〜７．８５（ｍ、３Ｈ）、８．２５、８．２８（２
ｄ、１Ｈ）、８．５４〜８．７０（ｍ、１Ｈ）

【０１００】化合物７３ ［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−
メチル）−３−メチルアズレン−１−カルボニル］−６
−フルオロ−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６１、１．６２、
１．６３（３ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．
５６、２．５９（２ｓ、３Ｈ）、２．８４〜３．２２
（ｍ、６Ｈ）、４．４０〜５．７７（ｍ、５Ｈ）、６．
７９〜７．６７（ｍ、９Ｈ）、８．１１、８．１３、
８．１７（３ｄ、１Ｈ）、８．４５、８．５３、８．５
８（３ｄ、１Ｈ） 化合物７４ ［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−
メチル）アズレン−１−カルボニル］−６−クロル−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサ
ミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６３、１．６４（２
ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．７０〜３．２
３（ｍ、６Ｈ）、４．４０〜５．７０（ｍ、５Ｈ）、
６．７９〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．４８、７．８５
（ｍ、３Ｈ）、８．２５〜８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．
５５〜８．８０（ｍ、１Ｈ）

【０１０１】化合物７５ ［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−
メチル）−３−メチルアズレン−１−カルボニル］−６
−クロル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）
カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６１、１．６２、
１．６３（３ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．
５６、２．５９（２ｓ、３Ｈ）、２．８４〜３．２２
（ｍ、６Ｈ）、４．４０〜５．７７（ｍ、５Ｈ）、６．
７９〜７．６７（ｍ、９Ｈ）、８．１１、８．１３、
８．１７（３ｄ、１Ｈ）、８．４５、８．５３、８．５
８（３ｄ、１Ｈ） 化合物７６ ［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−
メチル）アズレン−１−カルボニル］−７−メチル−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサ
ミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６７、１．７３（２
ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．２２、２．２
５、２．２９、２．３１（４ｓ、９Ｈ）、２．９５〜
３．３４（ｍ、５Ｈ）、４．３２〜５．０５（ｍ、４
Ｈ）、５．５８〜５．７８（ｍ、１Ｈ）、６．６０〜
７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．５２〜７．５６（ｍ、１
Ｈ）、７．６５〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７３、
７．４３（２ｄ、１Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｍ、１
Ｈ）、８．３５（ｔ、１Ｈ）、８．６４、８．７１（２
ｄ、１Ｈ）、９．４７、９．６８（２ｄ、１Ｈ）

【０１０２】化合物７７ ［３ＲＳ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−
メチル）−３−メチルアズレン−１−カルボニル］−７
−メチル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３、５−ジメチルベンジル）
カルボキサミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６５（ｓ、６Ｈ）、
２．２１、２．２４、２．２９、２．３０（４ｓ、９
Ｈ）、２．５８、２．６１（２ｓ、３Ｈ）、２．６２
（ｂｓ、１Ｈ）、２．９６〜３．２４（ｍ、５Ｈ）、
４．４０〜５．１２（ｍ、４Ｈ）、５．６０〜５．７６
（ｍ、１Ｈ）、６．６１〜７．１１（ｍ、６Ｈ）、７．
４１〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、
７．７３〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．１８、８．２
１、８．２３、８．２４（４ｓ、１Ｈ）、８．３５、
８．５７（２ｄ、１Ｈ）、８．５１、８．６０（２ｄ、
１Ｈ）

【０１０３】実施例４ （第３製法） ［３Ｓ］−２−（３−アセチルアズレン−１−カルボニ
ル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合
物７８）の製造例 （ａ）［３Ｓ］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１．００
ｇ）のジメチルホルムアミド（５０．０ｍｌ）溶液に室
温でトリエチルアミン（０．６ｍｌ）、３，５−ジメチ
ルメチルベンジルアミン塩酸塩（０．７４ｇ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．６６ｇ）、Ｄ
ＣＣ（０．８９ｇ）を加え、１８時間撹拌する。反応液
に氷冷下、１０％クエン酸水溶液を加え、セライトにて
ろ過する。ろ液を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム
にて乾燥する。ろ過し、溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン＝１／２）にて精製し、標題化合物（１．３９ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．４１（ｓ、９Ｈ）、
２．２３（ｓ、６Ｈ）、３．００〜３．３５（ｍ、２
Ｈ）、４．１３〜５．００（ｍ、５Ｈ）、５．９０〜
６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５４〜７．２６（ｍ、７
Ｈ）

【０１０４】（ｂ）［３Ｓ］−１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−（３、５−ジメチルベンジ
ル）カルボキサミド塩酸塩 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（３、５−ジメチルベン
ジル）カルボキサミド（１．３９ｇ）の酢酸エチル（３
０．０ｍｌ）溶液に塩酸飽和のエーテル（１５．０ｍ
ｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。析出物をろ取し、
標題化合物（１．０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ：２．２６（ｓ、６
Ｈ）、３．０２〜３．４０（２ｄｄ、２Ｈ）、４．２１
〜４．３８（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．
９１（ｓ、２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、
９．２５（ｔ、１Ｈ）、９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、１
０．００（ｂｓ、１Ｈ）

【０１０５】（ｃ）［３Ｓ］−２−（３−アセチルアズ
レン−１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−（３、５−ジメチルベンジル）カ
ルボキサミド（化合物７８） ３−アセチルアズレン−１−カルボン酸（０．１５ｇ）
のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、Ｗ
Ｓ−ＣＤＩ塩酸塩（０．１６ｇ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（０．２０ｇ）、１、２、３、４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−（３、５−ジメチルベンジル）カ
ルボキサミド塩酸塩（０．１５ｇ）を加え、室温で１８
時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩
酸、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。ろ過
し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて
精製し、標題化合物（０．２５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２４（ｓ、６Ｈ）、
２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１７〜３．２１（ｍ、１
Ｈ）、３．４６〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜
４．７６（ｍ、４Ｈ）、５．２３〜５．４５（ｍ、１
Ｈ）、６．８９（ｂｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１
Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．２８
（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｂｔ、１Ｈ）、７．７６
（ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、
１Ｈ）、８．７３（ｂｄ、１Ｈ）、９．９９（ｄ、１
Ｈ）

【０１０６】実施例５ 以下の化合物を実施例４と同様にして製造した。 化合物７９ ［３Ｓ］−２−（３−メチルスルホニルアズレン−１−
カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−（３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミ
ド（化合物７９） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２４（ｓ、６Ｈ）、
３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．１７〜３．２５（ｍ、１
Ｈ）、３．４３〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２１〜
４．５６（ｍ、４Ｈ）、５．２０〜５．３９（ｍ、１
Ｈ）、６．８８（ｂｓ、３Ｈ）、６．９０（ｓ、１
Ｈ）、７．２１〜７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．６２
（ｔ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、
１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｄ、１
Ｈ）、９．３８（ｄ、１Ｈ） 化合物８０ ［３Ｓ］−２−（３−アセチルアミノメチルアズレン−
１−カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−（３、５−ジメチルベンジル）カルボキ
サミド（化合物８０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．９７（ｓ、３Ｈ）、
２．２１（ｓ、６Ｈ）、３．１２〜３．２０（ｍ、１
Ｈ）、３．４０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜
５．０３（ｍ、７Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７
３（ｂｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．９３
（ｂｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、
７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．７
９（ｂｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｄ、１Ｈ）、８．６０
（ｄ、１Ｈ）

【０１０７】化合物８１ ［３Ｓ］−２−［１−アセチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル−１−メチル）アズレン−１−カルボニル］−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ
−メチル−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド
（化合物８１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６８（ｓ、６Ｈ）、
２．２９、２．３３（２ｓ、６Ｈ）、２．６６、２．６
９（２ｓ、３Ｈ）、２．８３、３．０７（２ｓ、３
Ｈ）、２．８３〜３．２７（ｍ、３Ｈ）、４．３５〜
５．００（ｍ、４Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９
１〜７．２５（ｍ、７Ｈ）、７．８１〜７．８５（２
ｄ、１Ｈ）、８．００〜８．０４（２ｄ、１Ｈ）、８．
０７、８．２６（２ｓ、１Ｈ）、８．６９、８．７８
（２ｄ、１Ｈ）、９．７７、９．８１（２ｄ、１Ｈ） 化合物８２ ［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−メ
チル）−３−メチルスルフィニルアズレン−１−カルボ
ニル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−
３−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチルベンジル）カルボ
キサミド（化合物８２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６２、１．６３、
１．６４、１．６５（４ｓ、６Ｈ）、２．２９、２．３
３（２ｓ、６Ｈ）、２．８９〜３．２５（ｍ、８Ｈ）、
３．７０〜３．７３（２ｂｓ、１Ｈ）、４．３１〜５．
０６（ｍ、４Ｈ）、５．４８〜５．５３（ｍ、１Ｈ）、
６．８９〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．７４〜７．９２
（ｍ、２Ｈ）、８．１０〜８．３０（ｍ、２Ｈ）、８．
７５〜８．９０（ｍ、２Ｈ）

【０１０８】化合物８３ ［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−メ
チル）−３−ブチルスルフィニルアズレン−１−カルボ
ニル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−
３−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチルベンジル）カルボ
キサミド（化合物８３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８９、０．９２
（ｔ、３Ｈ）、１．３０〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．
５９〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６２、１．６３、
１．６４、１．６６（４ｓ、６Ｈ）、２．９７（ｂｓ、
１Ｈ）、２．２８、２．３３（２ｓ、６Ｈ）、２．９０
〜３．２６（ｍ、７Ｈ）、４．２５〜４．９０（ｍ、４
Ｈ）、５．４３〜５．５７（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜
７．２４（ｍ、７Ｈ）、７．７３〜７．９２（ｍ、２
Ｈ）、８．０９〜８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．７２、
８．７６（２ｄ、１Ｈ）、８．８３〜８．９０（ｍ、１
Ｈ）

【０１０９】化合物８４ ［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−メ
チル）−３−メチルスルホニルアズレン−１−カルボニ
ル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチルベンジル）カルボキ
サミド（化合物８４） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６７（ｓ、６Ｈ）、
１．８３（ｂｓ、１Ｈ）、２．２９、２．３４（２ｓ、
６Ｈ）、２．９１〜３．２７（ｍ、８Ｈ）、４．２８〜
４．９８（ｍ、４Ｈ）、５．４３〜５．５５（ｍ、１
Ｈ）、６．５５〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．９５、
７．９６（２ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．
１０、８．３０（２ｓ、１Ｈ）、８．９１、８．９８
（２ｄ、１Ｈ）、９．２５、９．２７（２ｄ、１Ｈ）

【０１１０】化合物８５ ［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−メ
チル）−３−ブチルスルホニルアズレン−１−カルボニ
ル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチルベンジル）カルボキ
サミド（化合物８５） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８５（ｔ、３Ｈ）、
１．３２〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．７０
（ｍ、２Ｈ）、１．６８、１．６８（２ｓ、６Ｈ）、
１．７３（ｂｓ、１Ｈ）、２．３０、２．３４（２ｓ、
６Ｈ）、２．５０〜３．２７（ｍ、７Ｈ）、４．２８〜
４．８８（ｍ、４Ｈ）、５．４８〜５．５２（ｍ、１
Ｈ）、６．５０〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．９５、
７．９７（２ｄ、１Ｈ）、８．０６〜８．２７（ｍ、２
Ｈ）、８．９２、９．００（２ｄ、１Ｈ）、９．２８、
９．２９（２ｄ、１Ｈ） 化合物８６ ［３Ｓ］−２−［３−アセチルアミノメチル−６−（１
−ヒドロキシエチル−１−メチル）アズレン−１−カル
ボニル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
−３−（Ｎ−メチル−３、５−ジメチルベンジル）カル
ボキサミド（化合物８６） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．９７（ｓ、３Ｈ）、
２．２９、２．３２（２ｓ、６Ｈ）、２．５８（ｂｓ、
１Ｈ）、２．９１〜３．２４（ｍ、５Ｈ）、４．２８〜
５．０７（ｍ、６Ｈ）、５．４８〜５．６１（ｍ、１
Ｈ）、５．９４〜５．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜
７．２４（ｍ、７Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．６
１、７．８０（２ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、
８．３６、８．３８（２ｄ、１Ｈ）、８．５８、８．６
３（２ｄ、１Ｈ） 化合物１０２ ［３Ｓ）−２−［３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）メチルアズレン−１−カルボニル］−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル
−３、５−ジメチルベンジル）カルボキサミド（化合物
１０２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２９、２．３０（２
ｓ、６Ｈ）、２．６４（ｂｓ、３Ｈ）、２．６５〜３．
２７（ｍ、１３Ｈ）、３．９０〜４．１４（ｍ、３
Ｈ）、４．３１〜５．０３（ｍ、４Ｈ）、５．６２〜
５．６７（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜７．３５（ｍ、１４
Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７５、
７．９６（２ｓ、１Ｈ）、８．６５〜８．７４（ｍ、２
Ｈ）

【０１１１】実施例６ （第４製法） ［３Ｓ］−２−（アセチルアズレン−１−カルボニル）
−３−［Ｎ−（３、５−ジメチルフェニル）メチル−Ｎ
−メチル］アミノメチル−１、２、３、４−テトラヒド
ロイソキノリン（化合物８７）の製造例 （ａ）［３Ｓ］−２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
［Ｎ−（３、５−ジメチル）メチル−Ｎ−メチル］アミ
ノメチル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン 水素化アルミニウムリチウム（０．９６ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２０．０ｍｌ）懸濁液に氷冷下で［３Ｓ］
−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１、２、３、４−
テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｎ−メチル−３、５
−ジメチルベンジル）カルボキサミド（５．２０ｇ）の
テトラヒドロフラン（５０．０ｍｌ）溶液を加え、１時
間撹拌する。反応液に水（３．０ｍｌ）、１０％水酸化
ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）、水（１０．０ｍｌ）
を加え、硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過し、溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にて精製し、標
題化合物（４．３０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．５０（ｓ、９Ｈ）、
２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．８
４（ｄ、１Ｈ）、２．９９〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、
３．２４〜４．４８（ｍ、４Ｈ）、４．６９（ｄ、２
Ｈ）、６．８４（ｓ、３Ｈ）、７．０４〜７．１５
（ｍ、４Ｈ）

【０１１２】（ｂ）［３Ｓ］−３−［Ｎ−（３、５−ジ
メチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル］アミノメチル−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 ［３Ｓ］−２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［Ｎ−
（３、５−ジメチル）メチル−Ｎ−メチル］アミノメチ
ル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（４．
３０ｇ）の酢酸エチル（３０．０ｍｌ）溶液に塩酸飽和
エーテル溶液（２０．０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流
する。析出物をろ取し、メタノール／エーテルにて再結
晶し、標題化合物（３．３０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｐｐｍ：２．２３（ｓ、６Ｈ）、
２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．１０〜３．３６（ｍ、２
Ｈ）、３．６４〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．３４〜
４．９１（ｍ、５Ｈ）、７．１９〜７．３８（ｍ、７
Ｈ）

【０１１３】（ｃ）［３Ｓ］−２−（アセチルアズレン
−１−カルボニル）−３−［Ｎ−（３、５−ジメチルフ
ェニル）メチル−Ｎ−メチル］アミノメチル−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８７） ［３Ｓ］−３−［Ｎ−（３、５−ジメチル）メチル−Ｎ
−メチル］アミノメチル−１、２、３、４−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩（０．２０ｇ）のジクロロメタン
（１０．０ｍｌ）溶液に、ＷＳ−ＣＤＩ塩酸塩（０．１
１ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ）、
３−アセチルアズレン−１−カルボン酸（０．１０ｇ）
を加え、室温で１８時間撹拌する。反応液に酢酸エチル
を加え、１０％塩酸、水、１０％水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムに
て乾燥する。ろ過し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン＝１／１）にて精製し、標題化合物（０．２１ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．０４〜２．３８
（ｍ、９Ｈ）、２．６０〜２．８２（ｍ、５Ｈ）、３．
２４〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、４．３１〜４．４４
（ｍ、２Ｈ）、５．３７〜５．５８（ｍ、１Ｈ）、６．
７３〜７．１７（ｍ、７Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、
７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、８．３
４（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、９．９５
（ｄ、１Ｈ）

【０１１４】実施例７ 以下の化合物を実施例６と同様にして製造した。 化合物８８ ［３Ｓ］−３−［Ｎ−（３、５−ジメチルフェニル）メ
チル−Ｎ−メチル］アミノメチル−２−（３−メチルス
ルフィニルアズレン−１−カルボニル）−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８８） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２０〜２．３１
（ｍ、９Ｈ）、２．６３〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．
９４〜２．９９（ｍ、３Ｈ）、３．２２〜３．６６
（ｍ、４Ｈ）、４．２２〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、５．
３６〜５．５６（ｍ、１Ｈ）、６．７３〜７．１５
（ｍ、７Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、
１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１
Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、１Ｈ） 化合物８９ ［３Ｓ］−３−［Ｎ−（３、５−ジメチルフェニル）メ
チル−Ｎ−メチル］アミノメチル−２−（３−メチルス
ルホニルアズレン−１−カルボニル）−１、２、３、４
−テトラヒドロイソキノリン（化合物８９） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２２〜２．３６
（ｍ、９Ｈ）、２．６０〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．
１６（ｓ、３Ｈ）、３．１８〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、
４．１１〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、５．３０〜５．５４
（ｍ、１Ｈ）、６．７６〜７．１６（ｍ、７Ｈ）、７．
５２（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．９７
（ｔ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、
１Ｈ）、９．０４（ｄ、１Ｈ）

【０１１５】実施例８ （第５製法） ［３Ｓ］−２−（３−アセチルアズレン−１−カルボニ
ル）−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３、５−ジメチルフ
ェニル）メチル］アミノメチル−１、２、３、４−テト
ラヒドロイソキノリン（化合物９０） （ａ）［３Ｓ］−２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
［Ｎ−（３、５−ジメチルフェニル）メチル］アミノメ
チル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン ［３Ｓ］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−（３、５−ジ
メチルベンジル）カルボキサミド（０．６０ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１５．０ｍｌ）溶液に氷冷下でボラン
−ジメチルスルフィド錯体／テトラヒドロフラン溶液
（４．６ｍｌ）を加え、４時間加熱還流する。反応液に
水を加え、１時間室温で撹拌した後、酢酸エチルにて抽
出する。抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥する。ろ過し、溶媒を留去した後、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１／６）にて精製し、標題化合物
（０．５１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．３９、１．４８（２
ｓ、９Ｈ）、１．９５（ｂｓ、１Ｈ）、２．２１、２．
２８（２ｓ、６Ｈ）、２．３２〜２．７３（ｍ、２
Ｈ）、２．９６〜３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．８１〜
４．８３（ｍ、４Ｈ）、６．６４〜７．１３（ｍ、７
Ｈ）

【０１１６】（ｂ）［３Ｓ］−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３、５−ジメチルフ
ェニル）メチル］アミノメチル−１、２、３、４−テト
ラヒドロイソキノリン ［３Ｓ］−２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［Ｎ−
（３、５−ジメチルフェニル）メチル］アミノメチル−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（０．５０
ｇ）のジクロロメタン（２０．０ｍｌ）溶液に４−ジメ
チルアミノピリジン（１．７０ｇ）、無水酢酸（１．１
ｍｌ）を加え、１８時間加熱還流する。反応液にメタノ
ールを加え、１０分間室温で撹拌した後、水を加え、溶
媒を留去する。残留水層を酢酸エチルにて抽出し、抽出
液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥する。ろ過し、溶媒を留去した後、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン＝１／２）にて精製し、標題化合物（０．３２ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．５１（ｓ、９Ｈ）、
２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．２１、２．２６（２ｓ、６
Ｈ）、２．５７〜３．３５（ｍ、５Ｈ）、４．１１〜
４．８２（ｍ、４Ｈ）、６．６２〜６．８８（ｂｓ、３
Ｈ）、７．０８〜７．２５（ｍ、４Ｈ）

【０１１７】（ｃ）［３Ｓ］−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ
−（３、５−ジメチルフェニル）メチル］アミノメチル
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 ［３Ｓ］−２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［Ｎ−ア
セチル−Ｎ−（３、５−ジメチルフェニル）メチル］ア
ミノメチル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン（３．８３ｇ）の酢酸エチル（４０．０ｍｌ）溶液に
塩酸飽和エーテル溶液（２０．０ｍｌ）を加え、２時間
加熱還流する。析出物をろ取し、メタノール／エーテル
にて再結晶し、標題化合物（２．２８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｐｐｍ：２．２６（ｓ、３Ｈ）、
２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．９７〜３．１３（ｍ、２
Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１
Ｈ）、４．０６（ｄｄ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、２
Ｈ）、４．７２（ｑ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、２Ｈ）、
７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ、４
Ｈ）

【０１１８】（ｄ）［３Ｓ］−２−（３−アセチルアズ
レン−１−カルボニル）−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−
（３、５−ジメチルフェニル）メチル］アミノメチル−
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９
０） ［３Ｓ］−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３、５−ジメチ
ルフェニル）メチル］アミノメチル−１、２、３、４−
テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．１２ｇ）のジク
ロロメタン（１０．０ｍｌ）溶液に、ＷＳ−ＣＤＩ塩酸
塩（０．１３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．
１６ｇ）、３−アセチルアズレン−１−カルボン酸
（０．２４ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌する。反応
液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸、水、１０％水酸化
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸
マグネシウムにて乾燥する。ろ過し、溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン＝４／１）にて精製し、標題化合物
（０．２５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．１８（ｂｓ、３
Ｈ）、２．３０（ｂｓ、６Ｈ）、２．７１〜２．７５
（３ｓ、３Ｈ）、２．８５〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、
４．１３〜５．１６（ｍ、４Ｈ）、５．４１〜５．６２
（ｍ、１Ｈ）、６．４３〜６．９３（ｍ、３Ｈ）、７．
１４〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．６１（２ｔ、１
Ｈ）、７．７４（２ｔ、１Ｈ）、７．９３（２ｔ、１
Ｈ）、８．３１、８．４１（２ｓ、１Ｈ）、８．６７、
８．８０（２ｄ、１Ｈ）、９．９９（２ｄ、１Ｈ）

【０１１９】実施例９ 以下の化合物を実施例８と同様にして製造した。 化合物９１ ［３Ｓ］−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３、５−ジメチ
ルフェニル）メチル］アミノメチル−２−（３−メチル
スルフィニルアズレン−１−カルボニル）−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．０５〜２．３０
（ｍ、９Ｈ）、２．７１〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．
０４、３．０５（２ｓ、３Ｈ）、３．３７〜４．０３
（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜５．６０（ｍ、４Ｈ）、６．
４０、６．８０（２ｓ、２Ｈ）、６．５１、６．９３
（２ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、
７．５４（２ｔ、１Ｈ）、７．６１（２ｔ、１Ｈ）、
７．９２（２ｔ、１Ｈ）、８．３４、８．４０（２ｓ、
１Ｈ）、８．７５〜９．２１（ｍ、２Ｈ） 化合物９２ ［３Ｓ］−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３、５−ジメチ
ルフェニル）メチル］アミノメチル−２−（３−メチル
スルホニルアズレン−１−カルボニル）−１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．８６〜２．３０（４
ｓ、９Ｈ）、２．７２〜３．４９（ｍ、５Ｈ）、４．１
０〜５．６８（ｍ、５Ｈ）、６．４７〜６．９２（４
ｓ、３Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．６
８（２ｔ、１Ｈ）、７．７５（２ｔ、１Ｈ）、８．０３
（２ｔ、１Ｈ）、８．３２、８．３５（２ｓ、１Ｈ）、
８．８９、８．９１（２ｄ、１Ｈ）、９．４０（２ｄ、
１Ｈ）

【０１２０】化合物１０１ ［３Ｓ］−３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３、５−ジメチ
ルフェニル）メチル］アミノメチル−２−［３−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）メチルアズレン−１−
カルボニル］−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン（化合物１０１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６０〜２．３０（５
ｓ、９Ｈ）、２．６５〜３．４３（ｍ、１３Ｈ）、４．
０２〜５．７３（ｍ、７Ｈ）、６．５０〜７．３６
（ｍ、１４Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．９４、
７．９６（２ｓ、１Ｈ）８．６０〜８．９０（ｍ、２
Ｈ）

【０１２１】実施例１０ （第６製法） ［３Ｓ］−２−（３−アセチルアズレン−１−カルボニ
ル）−３−（３、５−ジメチルフェニル）メトキシメチ
ル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（化合
物９３）の製造例 （ａ）［３Ｓ］−２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
（３、５−ジメチルフェニル）メトキシメチル−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン ［３Ｓ］−２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキ
シメチル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
（０．２０ｇ）のトルエン（１０．０ｍｌ）溶液に５０
％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）、臭化３、５
−ジメチルベンジル（０．２３ｇ）、テトラブチルアン
モニウムハイドロジェンサルフェート（０．０１ｇ）を
加え、室温で１８時間撹拌する。反応液を酢酸エチルに
て抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過し、溶媒を留去した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／７）にて精製し、標題化
合物（０．２８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．４８（ｓ、９Ｈ）、
２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．９１〜３．０８（ｍ、２
Ｈ）、３．０９〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜
３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、４．３
９（ｓ、２Ｈ）、４．５３、４．８０（ｍ、１Ｈ）、
４．６９（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）、６．８
８（ｓ、１Ｈ）、７．０９〜７．１８（ｍ、４Ｈ）

【０１２２】（ｂ）［３Ｓ］−３−（３、５−ジメチル
フェニル）メトキシメチル−１、２、３、４−テトラヒ
ドロイソキノリン塩酸塩 工程２、［３Ｓ］−２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
（３、５−ジメチルフェニル）メトキシメチル−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（７．３０ｇ）
の酢酸エチル（７３．０ｍｌ）溶液に塩酸飽和エーテル
溶液（２０．０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流する。析
出物をろ取し、メタノール／エーテルにて再結晶し、標
題化合物（５．２０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ：２．２６（ｓ、６
Ｈ）、３．００（ｄ、２Ｈ）、３．６９〜３．８１
（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、
１Ｈ）、４．５２（ｑ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１
Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、７．２１〜７．２８
（ｍ、４Ｈ）、９．６３（ｂｓ、１Ｈ）、９．８０（ｂ
ｓ、１Ｈ）

【０１２３】（ｃ）［３Ｓ］−２−（３−アセチルアズ
レン−１−カルボニル）−３−（３、５−ジメチルフェ
ニル）メトキシメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン（化合物９３） ［３Ｓ］−３−（３、５−ジメチルフェニル）メトキシ
メチル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩（０．３６ｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）
溶液に、ＷＳ−ＣＤＩ塩酸塩（０．２２ｇ）、４−ジメ
チルアミノピリジン（０．２７ｇ）、３−アセチルアズ
レン−１−カルボン酸（０．２０ｇ）を加え、室温で１
８時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩
酸、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。ろ過
し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて
精製し、標題化合物（０．３８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．５６（ｓ、６Ｈ）、
２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１９〜３．７９（ｍ、２
Ｈ）、４．１５〜４．７６（ｍ、３Ｈ）、５．４１〜
５．６８（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｂｓ、２Ｈ）、６．
９１（ｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、
７．３６（ｂｔ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．
８６（ｔ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７０
（ｄ、１Ｈ）、９．９４（ｄ、１Ｈ）

【０１２４】実施例１１ 以下の化合物を実施例１０と同様にして製造した。 化合物９４ ［３Ｓ］−３−（３、５−ジメチルフェニル）メトキシ
メチル−２−（３−メチルスルフィニルアズレン−１−
カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン（化合物９４） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２５、２．２７（２
ｓ、６Ｈ）、２．５４〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９
６（ｓ、３Ｈ）、３．０４〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、
４．１１〜４．７５（ｍ、３Ｈ）、５．４０〜５．６８
（ｍ、１Ｈ）、６．７０〜７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．
５３（２ｔ、１Ｈ）、７．８５（２ｔ、１Ｈ）、８．３
２、８．３８（２ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、
８．９５、９．０１（２ｄ、１Ｈ） 化合物９５ ［３Ｓ］−３−（３、５−ジメチルフェニル）メトキシ
メチル−２−（３−ブチルスルフィニルアズレン−１−
カルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン（化合物９５） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．９０（ｂｔ、３
Ｈ）、１．３６〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜
１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．５
７〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜４．６８（ｍ、
４Ｈ）、５．３７〜５．７６（ｍ、１Ｈ）、６．６３〜
７．４１（ｍ、８Ｈ）、７．５２（ｂｔ、１Ｈ）、７．
８３（ｔ、１Ｈ）、８．３１、８．３６（２ｓ、１
Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．９１、８．９８（２
ｄ、１Ｈ）

【０１２５】化合物９６ ［３Ｓ］−３−（３、５−ジメチルフェニル）メトキシ
メチル−２−（３−メチルスルホニルアズレン−１−カ
ルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン（化合物９６） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：２．２６（ｓ、６Ｈ）、
２．５６〜３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３
Ｈ）、３．１７〜３．８４（ｍ、３Ｈ）、４．１２〜
４．７３（ｍ、３Ｈ）、５．４０〜５．６１（ｍ、１
Ｈ）、６．７１（ｂｓ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１
Ｈ）、７．０３〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．３９
（ｔ、１Ｈ）、７．７０（２ｔ、１Ｈ）、７．９６
（ｔ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、
１Ｈ）、９．３４（ｄ、１Ｈ） 化合物９７ ［３Ｓ］−３−（３、５−ジメチルフェニル）メトキシ
メチル−２−（３−ブチルスルホニルアズレン−１−カ
ルボニル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ン（化合物９７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８４（ｔ、３Ｈ）、
１．３０〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．７９
（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．６１〜３．
０３（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、
３．４０〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．７３
（ｍ、４Ｈ）、５．４１〜５．５８（ｍ、１Ｈ）、６．
７４（ｂｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８０
〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｂｔ、１Ｈ）、
７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、１Ｈ）、８．３
２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、９．３５
（ｄ、１Ｈ）

【０１２６】化合物９８ ［３Ｓ］−２−（３−アセチルアミノメチルアズレン−
１−カルボニル）−３−（３、５−ジメチルフェニル）
メトキシメチル−１、２、３、４−テトラヒドロイソキ
ノリン（化合物９８） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．９７（ｓ、３Ｈ）、
２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．５３〜２．８６（ｍ、１
Ｈ）、３．１７〜３．８３（ｍ、３Ｈ）、４．１０〜
４．６７（ｍ、４Ｈ）、４．８６（ｄｑ、２Ｈ）、５．
２７〜５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．７０〜５．８１
（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｂｓ、２Ｈ）、６．９０
（ｓ、１Ｈ）、７．０４〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．
３２（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．８６
（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、
１Ｈ） 化合物９９ ［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−メ
チル）アズレン−１−カルボニル］−３−（３、５−ジ
メチルフェニル）メトキシメチル−１、２、３、４−テ
トラヒドロイソキノリン（化合物９９） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６４、１．６６（２
ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｂｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、
６Ｈ）、２．６３〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜
３．８０（ｍ、３Ｈ）、４．１７〜４．８３（ｍ、４
Ｈ）、５．２０〜５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｂ
ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．３
２（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３６
（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、
１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）

【０１２７】化合物１００ ［３Ｓ］−２−［６−（１−ヒドロキシエチル−１−メ
チル）−３−メチルアズレン−１−カルボニル］−３−
（３、５−ジメチルフェニル）メトキシメチル−１、
２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０
０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．６４、１．６５（２
ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、６
Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６４〜２．８３
（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．
３８〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１７〜４．９３
（ｍ、４Ｈ）、５．２１〜５．７３（ｍ、１Ｈ）、６．
８５（ｂｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．０５
〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．
７４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．４８
（ｄ、１Ｈ）

【０１２８】

【発明の効果】本発明の新規な化合物は、優れたタキキ
ニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作
用を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 217/14 Ｃ０７Ｄ 217/14 (72)発明者 内堀 聡子 長野県埴科郡戸倉町大字戸倉2083−５ (72)発明者 大倉 靖史 長野県上田市中之条440−21

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘは水素原子又は酸素原子を、Ｙはアルキル化
   又はアシル化されてもよい窒素原子又は酸素原子を、Ｒ
   ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、
   窒素原子を含むアルキル基、カルバモイル基、低級アル
   キルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキ
   ルスルホニル基、（４−フェニルピペラジン−１−イ
   ル）メチル基を、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、水
   酸基を含む低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級
   アルコキシ基を表す。またＡ環およびＢ環は置換基を有
   してもよいベンゼン環を表す）で示される化合物。
2. 【請求項２】Ａ環が式： 【化２】 （式中、Ａ¹およびＡ²は同一または相異なって、水素原
   子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
   子、またはハロゲン化されてもよい低級アルキル基を示
   す。）で表され、且つＢ環が式： 【化３】 （式中、Ｂ¹は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
   子を示す。）で表される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】アズレン環が式： 【化４】 （式中、Ｒ¹は水素原子、メチル基、エチル基、イソプ
   ロピル基、アセチル基、ブチロイル基、アセチルアミノ
   メチル基、アセチルアミノエチル基、（４−フェニルピ
   ペラジン−１−イル）メチル基、プロピオニルアミノメ
   チル基、ブチロイルアミノメチル基、メタンスルホニル
   アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルア
   ミノメチル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル
   基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブ
   チルチオ基、ペンチルチオ基、メチルチオメチル基、メ
   チルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピル
   スルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスル
   フィニル基、メチルスルフィニルメチル基、メチルスル
   ホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル
   基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、また
   はメチルスルホニルメチル基を、Ｒ²は水素原子、メチ
   ル基、イソプロピル基、メトキシ基、アセチル基、１−
   ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル−１−メチ
   ル基、または２−ヒドロキシエチル−１−メチル基を示
   す。）で表される請求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】一般式（II）： 【化５】 （式中、Ｘは水素原子又は酸素原子を、Ｙはアルキル化
   又はアシル化されてもよい窒素原子又は酸素原子を、Ｒ
   ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、
   窒素原子を含むアルキル基、カルバモイル基、低級アル
   キルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキ
   ルスルホニル基、（４−フェニルピペラジン−１−イ
   ル）メチル基を、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、水
   酸基を含む低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級
   アルコキシ基を表す。）で示される化合物。
5. 【請求項５】一般式（III）： 【化６】 （式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルカ
   ノイル基、窒素原子を含むアルキル基、カルバモイル
   基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
   基、低級アルキルスルホニル基、（４−フェニルピペラ
   ジン−１−イル）メチル基を、Ｒ²は水素原子、低級ア
   ルキル基、水酸基を含む低級アルキル基、低級アルカノ
   イル基、低級アルコキシ基を、Ｒ³は水素原子、低級ア
   ルキル基を表す。Ａ¹およびＡ²は同一または相異なっ
   て、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
   ロゲン原子、またはハロゲン化されてもよい低級アルキ
   ル基を表す。Ｂ¹は水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
   ン原子を表す。）で示される化合物。
6. 【請求項６】一般式（IＶ）： 【化７】 （式中、Ｒ¹は水素原子、メチル基、エチル基、イソプ
   ロピル基、アセチル基、ブチロイル基、アセチルアミノ
   メチル基、アセチルアミノエチル基、プロピオニルアミ
   ノメチル基、ブチロイルアミノメチル基、メタンスルホ
   ニルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチ
   ルアミノメチル基、（４−フェニルピペラジン−１−イ
   ル）メチル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル
   基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブ
   チルチオ基、ペンチルチオ基、メチルチオメチル基、メ
   チルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピル
   スルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスル
   フィニル基、メチルスルフィニルメチル基、メチルスル
   ホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル
   基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、また
   はメチルスルホニルメチル基を、Ｒ²は水素原子、メチ
   ル基、イソプロピル基、メトキシ基、アセチル基、１−
   ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル−１−メチ
   ル基、または２−ヒドロキシエチル−１−メチル基を、
   Ｒ³は水素原子、メチル基、エチル基又はベンジル基を
   表す。）で示される化合物。
7. 【請求項７】一般式（Ｖ）： 【化８】 （式中、Ｒ¹は水素原子、メチル基、アセチル基、メチ
   ルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、メチルスル
   ホニル基、ブチルスルホニル基、（４−フェニルピペラ
   ジン−１−イル）メチル基を、Ｒ²は水素原子、１−ヒ
   ドロキシエチル−１−メチル基を表す。）で示される化
   合物。
8. 【請求項８】一般式（ＶI）： 【化９】 （式中、Ｒ¹は水素原子、メチル基、アセチル基、メチ
   ルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、メチルスル
   ホニル基、ブチルスルホニル基、（４−フェニルピペラ
   ジン−１−イル）メチル基を、Ｒ²は水素原子、１−ヒ
   ドロキシエチル−１−メチル基を表す。）で示される化
   合物。
9. 【請求項９】一般式（ＶII）： 【化１０】 （式中、Ｒ¹は水素原子、メチル基、アセチル基、メチ
   ルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、メチルスル
   ホニル基、ブチルスルホニル基、（４−フェニルピペラ
   ジン−１−イル）メチル基を、Ｒ²は水素原子、１−ヒ
   ドロキシエチル−１−メチル基を表す。）で示される化
   合物。
10. 【請求項１０】次式の一般式（ＶIII）： 【化１１】 （式中の記号は請求項１と同意義である。）で表わされ
    る化合物と、次式の一般式（IＸ）： 【化１２】 （式中の記号は請求項１と同意義である。）で表わされ
    る化合物とを反応させることを特徴とする請求項１記載
    の化合物を製造する方法。
11. 【請求項１１】次式の一般式（Ｘ）： 【化１３】 （式中の記号は請求項１と同意義である。）で表わされ
    る化合物と、次式の一般式（ＸＩ）： 【化１４】 （式中の記号は請求項１と同意義である。）で表わされ
    る化合物とを反応させることを特徴とする請求項１記載
    の化合物を製造する方法。
12. 【請求項１２】請求項１〜９記載の化合物のいずれかを
    含有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗剤。
13. 【請求項１３】請求項１〜９記載の化合物のいずれかを
    含有することを含有することを特徴とするサブスタンス
    Ｐ受容体拮抗剤。