JPH0645581B2

JPH0645581B2 - シクロアルキルで置換されたグルタルアミド利尿剤

Info

Publication number: JPH0645581B2
Application number: JP3501819A
Authority: JP
Inventors: ダニルヴィクツ，ジョン・クリストファー; ブラウン，デーヴィッド; キース，ジェームズ; バーニッシュ，イアン・トンプソン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-01-12
Filing date: 1990-12-11
Publication date: 1994-06-15
Anticipated expiration: 2009-06-15
Also published as: CA2072126A1; WO1991010644A1; FI922410A0; IE910083A1; JPH05502231A; FI922410A; PT96446A; EP0513016A1; GB9000725D0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、シクロアルキルで置換された一連のグルタル
アミド誘導体に関し、該誘導体はさまざまな循環系疾
患、例えば高血圧、心臓疾患および腎不全の治療を含む
広い範囲の治療分野に利用される利尿剤である。

本出願人らのヨーロッパ特許出願EP−Ａ−0274234およ
びEP−Ａ−0343911の明細書において、シクロアルキル
で置換された、あるグルタルアミド誘導体を利尿剤とし
て記述し、そして請求の範囲に記載している。本発明は
２，３−ジヒドロインデン置換基を有する、さらに関連
した化合物を提供する。

該化合物は、亜鉛依存性の中性エンドペプチダーゼ
（Ｅ．Ｃ．３．４．24．11）の阻害剤である。この酵素
は幾つかのペプチドホルモンの分野に関与し、その中に
は心房ナトリウム排泄増加性因子（ＡＮＦ）が含まれる
が、ＡＮＦは心臓から分泌され、強力な血管拡張作用、
利尿作用およびナトリウム排泄増加性活性を有する。即
ち、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼ（Ｅ．
Ｃ．３．４．24．11）を阻害することにより、ＡＮＦの
生物学的活性を増強することができ、そして特に該化合
物は、多くの疾患、例えば高血圧、心臓疾患、アンギ
ナ、腎不全、月経前症候群、周期性水腫、メニエル病、
アルドステロン過剰性（原発性および続発性）、肺水
腫、腹水症、およびカルシウム過剰尿症の治療に利用さ
れる利尿剤である。さらに、ＡＮＦの作用を増強する能
力があるために、この化合物は緑内障の治療に利用され
る。中性エンドペプチダーゼ（Ｅ．Ｃ．３．４．24．1
1）を阻害する能力のさらなる結果として、本発明の化
合物は、例えばゼンソク、炎症、痛み、癲癇、情動障
害、痴呆および老人性錯乱、肥満および消化器障害（特
に、下痢および過敏性腸症候群）の治療、胃酸分泌の調
節および過剰レニン血症（hyperreninaemia）および白
血病の治療を含む他の治療領域においても活性を有しう
る。

本発明の化合物は式：［式中、Ａは飽和または一不飽和であり、そして場合によりさら
に別の飽和または不飽和の５または６員炭素環に融合し
た４から７員炭素環を形成し；ＲはＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジルまたはそれらに
代わる生物学的に不安定なエステルを形成する基であ
り；Ｒ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２はＨ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アル
コキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であり；Ｒ^３はＣＨ_２ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^４（Ｒ^４は、前記Ｒの
定義と同様である）であり；そしてＲ^５はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキ
ル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルケニルであるか；またはＲ^５はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコ
キシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキ
シ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアル
ケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、
−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ
^１０、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＲ^６Ｒ^７Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルコキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである
か；またはＲ^５は式：（式中、Ｒ^６およびＲ^７は各々別個にＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシアルキル、ま
たはヘテロシクリルであるか；または２つの基Ｒ^６およびＲ^７はそれらが結合している窒素原
子と一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、モルフォ
リノ、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル
−ピペラジニル基を形成し；Ｒ^８はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＦ_３、アリール、アリー
ル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまた
はＮＲ^６Ｒ^７（Ｒ^６およびＲ^７は前に定義したとおりで
ある）であり；Ｒ^１０はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ^１１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはＣ_３
−Ｃ_７シクロアルキルであり；Ｒ^１２はＲ^１１ＣＯＮＲ^１１−、Ｒ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１
−、Ｒ^１６Ｒ^１７Ｎ−（ＣＨ_２）_Ｐ−、またはＲ^１１Ｏ
−（各Ｒ^１１は、前に定義したとおりである）であり；Ｒ^１３およびＲ^１４は各々別個にＨまたはＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルであるか；またはＲ^１３はＨであり、そしてＲ
^１４は、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＳＨ、ＳＣ
Ｈ_３、ＮＨ_２、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＯＣＯ
ＮＨ−、ＮＨ_２ＣＯ−、ＣＯ_２Ｈ、グアニジノ、アリー
ル、またはヘテロシクリルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アル
キルであるか；または２つの基Ｒ^１３およびＲ^１４はそれらが結合している炭
素原子と一緒になって、飽和または一不飽和の、かつ場
合によりＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されているかまたは
さらに別の５または６員の飽和または不飽和炭素環と融
合していてよい５または６員の炭素環を形成しており；またはＲ^１３はＨであり、Ｒ^１２およびＲ^１４は、結合
して２−（Ｎ−ＣＯＲ^１１−４−アミノピロリジニル）
基を形成しており；Ｒ^１５はＲ^１６Ｒ^１７ＮＣＯ−、Ｒ^１１ＯＣＯ−、Ｒ
^１１ＯＣＨ_２−またはヘテロシクリル（Ｒ^１１は前に定
義したとおりである）であり；Ｒ^１６およびＲ^１７は各々別個にＨまたはＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルであり；そしてｐは０または１から６までの整数である）の官能基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである］で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩また
はその生物学的前駆体である。

上の定義においては、特に明記しない限り３またはそれ
以上の炭素原子を有するアルキル基は、直鎖または分枝
鎖である。ここで使用されているアリールという言葉
は、芳香族炭化水素、例えばひとつまたは複数のＯＨ、
ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコ
キシ基またはハロゲン原子で場合により置換された、フ
ェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味する。ハロゲ
ンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

ヘテロシクリルという言葉は、５または６員の窒素、酸
素またはイオウを含む異項環式基を意味し、該基は特に
明記されていない限り飽和または不飽和であり、かつ場
合によりさらにもう一つの酸素または１から３の窒素原
子を環の中に含み、かつ場合によりベンゼン環に融合し
ているかまたは、例えばひとつまたは複数のハロゲン、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、ベン
ジル、オキソ、アミノまたはモノもしくはジ−（Ｃ_１−
Ｃ_４アルキル）アミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイ
ル）アミノ基で置換されていてもよい。複素環の特定例
としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、ビロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チエニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ンドリル、イソインドリニル、キノリル、キノキサリニ
ル、キナゾリニルおよびベンズイミダゾリルを含み、各
々は前に定義されたように場合により置換されていても
よい。

式（Ｉ）の化合物は幾つかの不斉中心を含んでいる場合
があり、即ち鏡像体およびジアステレオマーとして存在
しうる。本発明は、混合物および分離された個々のアイ
ソマーの双方を含む。

酸性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な
塩は、無毒な塩を形成する塩基と形成されるものであ
る。例として、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、
カリウム塩またはカルシウム塩またはジエチルアミンの
ようなアミンとの塩を含む。塩基性中心を有する化合物
は薬学的に受容可能な酸との酸付加塩を形成することも
できる。例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩また
は重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、琥珀酸塩および酒石酸塩を含む。

上で定義した生物学的前駆体という言葉は、式（Ｉ）の
化合物の薬学的に受容可能な、生物により分解可能な誘
導体を意味し、動物またはヒトに投与されると、式
（Ｉ）の化合物を産生するように体内で変換される。

式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ａが（ＣＨ_２）_４で
あり、Ｒ^１およびＲ^２がＨであり、即ちＲ、Ｒ^３および
Ｒ^５が式（Ｉ）において定義されたのと同じ、下式（I
I）の化合物である：別の好ましい化合物は、ＲおよびＲ^４（Ｒ^３がＣＯ_２Ｒ
^４のとき）の両方がＨ（二酸）であり、並びに生物学的
に不安定なそれらのモノエステルおよびジエステル誘導
体である（ＲおよびＲ^４の一方または両方が生物学的に
不安定なエステル形成基である）、式（Ｉ）および（I
I）の化合物である。

生物学的に不安定なエステル形成基という言葉は、製薬
化学分野においてはエステルを供給する官能基を意味す
ることとしてよく理解されており、そのエステルは体内
で容易に分解され、ＲおよびＲ^４が共にＨである、式
（Ｉ）の対応する二酸を遊離することができる。多くの
そのようなエステル基は、例えばペニシリンの分野にお
いて、またはＡＣＥ阻害性の抗高血圧剤の場合によく知
られている。

式（Ｉ）および（II）の化合物の場合、そのような生物
学的に不安定なプロドラッグエステルは、経口投与に適
した、式（Ｉ）の化合物を提供する場合に特に有利であ
る。あらゆる特定のエステル形成基の適否は、慣用的な
動物実験またはインビトロの酵素加水分解実験により評
価できる。即ち、最大の効果を得るために望まれること
は、エステルは吸収後にのみ加水分解されるべきであ
り；したがって、エステルは吸収前には消化酵素に抵抗
性であるが、例えば肝臓の酵素には容易に加水分解され
るべきである。このようにして、活性のある二酸が経口
投与により血流に放出される。

低級アルキルエステル（特にエチルエステル）およびベ
ンジルエステルに加えて、適当な、生物学的に不安定な
エステルは、アルキル、シクロアルキルまたはアリール
で置換されたその誘導体を含むアルカノイルオキシアル
キル、アリールオキシアルキルエステル、アロイルオキ
シアルキルエステル、アリールアルキルオキシアルキル
エステル、アリールエステル、アラルキルエステルおよ
びハロアルキルエステルを含むが、その際、アルカノイ
ル基は２から８の炭素原子を含み、そしてアルキル基は
１から８の炭素原子を含み、かつ分枝または直鎖状であ
り、そしてアリール基は場合によりひとつまたは複数の
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基ま
たはハロゲン原子で置換されたフェニル、ナフチルまた
はインダニルである。

即ち、ＲおよびＲ^４がエチルおよびベンジル以外の生物
学的に不安定なエステル形成基である例としては：１−
（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エチ
ルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピ
オニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾ
イルオキシ）エチル、１−（ベンゾイルオキシ）ベンジ
ル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、２−メチル−１
−プロピオニルオキシプロピル、２，４，６−トリメチ
ルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−トリメ
チル−ベンゾイルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメ
チル、フェネチル、フェンプロピル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、１−または２−ナフチル、２，４−ジ
メチルフェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、５−（４
−メチル１，３−ジオキサリニル−２−オンイル）メチ
ルおよび５−インダニルを含む。

Ｒがベンジルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ^４がエチルで
ある、式（Ｉ）および（II）の化合物は、ＲおよびＲ^４
が共にＨである二酸の調製のための貴重な中間体であ
る。

さらに好ましい化合物の群においては、Ｒ^５が−ＮＨＣ
ＯＣＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４（特に、Ｒ^１２は、ＮＨ_２、Ｒ
^１１ＣＯＮＨ−またはＲ^１１ＳＯ_２ＮＨ−であり、Ｒ
^１３はＨであり、そしてＲ^１４は−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２
である）の式の基により置換されたメチレンである。特
に好ましいものは、Ｓ−リジンに由来するそのような基
であり；即ち、特に好ましいこの種のＲ^５置換基はＳ−
リジル−アミノメチル、Ｎ^２−アセチル−Ｓ−リジルア
ミノメチルおよびＮ^２−メタンスルフォニル−Ｓ−リジ
ル−アミノメチルを含む。

さらに好ましい化合物の群においては、Ｒ^５がＣ_１−Ｃ
_６アルキルであるか；またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置
換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、特にメトキシエチルであ
るか；またはＲ^５がフェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルである。

本発明の特に好ましい個々の化合物は：２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキン−３−（Ｓ−リジル
アミノ）プロピル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝
−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸、２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ^２−メタ
ンスルフォニル−Ｓ−リジルアミノ）−プロピル］シク
ロペンチルカルボニルアミノ｝−２，３−ジヒドロイン
デン−２−カルボン酸、および２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ^２−メタ
ンスルフォニル−Ｓ−リジルアミノ）−プロピル］シク
ロペンチルカルボニルアミノ｝−２−ヒドロキシメチル
−２，３−ジヒドロインデンおよびそれらの生物学的に不安定なエステル誘導体を含
む。

式（Ｉ）の化合物は、多くの異なる方法により調製され
る。基本的方法は、部分的に保護されたシクロアルキル
置換グルタル酸誘導体を合成し、アミンとカップリング
させて所望のグルタルアミドを得ることを含む。アミン
中のカルボキシル基が遊離している場合またはＲ^５中に
反応性基が存在する場合は、カップリング工程において
保護を必要とするであろうし、そしてそのような保護基
は工程の最終段階において除去される。

合成ルートを反応経路１に例示するが、その際Ａ、Ｒ^１
およびＲ^２は前に定義されたとおりであり、Ｒ^５′はＲ
^５について前に定義されたとおりであるが、必要であれ
ばどの反応性官能基も保護されており、Ｒ^１８はＨを除
いてＲとして前に定義されたとおりであるか、または慣
用的なカルボキシル基の保護基であり、そしてＲ^３′は
ＣＨ_２ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^１９のいずれかであり、その
際Ｒ^１９はＨを除いてＲ^４について前に定義されたとお
りであるか、または慣用的なカルボキシル基の保護基で
ある：式（III）および（IV）の化合物の反応は慣用的なアミ
ドカップリング技術を使用して実施される。即ち、ひと
つの方法においては、ジイミド濃縮剤、例えば１−エチ
ル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド、またはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
を使用して、有機溶剤、例えばジクロロメタン中に溶解
した反応物を用いて実施されるが、その際、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールおよび有機塩基、例えば４−メ
チルモルフォリンの存在下で行うと有利である。通常こ
の反応は、室温で12時間から24時間後に完了し、次に、
慣用的な方法、即ち、水で洗浄するかまたは濾過するこ
とにより反応生成物から尿素副生成物を除去し、そして
溶剤を蒸発させることにより反応生成物を単離する。反
応生成物は、必要であればさらに結晶化またはクロマト
グラフィーにより精製してもよい。式（Ｖ）の化合物
は、ＲおよびＲ^４がＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはベンジル
である、式（Ｉ）の化合物を含む。

ある場合には、保護基を有するカップリング生成物を慣
用的な化学的転移反応に供することにより、式（Ｖ）の
別の化合物をさらに調製してもよい。即ち、例えば
Ｒ^５′がエステル基を含む式（Ｖ）の化合物を加水分解
または水素化することにより、カルボン酸を生じさせ、
これをさらに例えばアミンと反応させてアミド誘導体を
得ることができる。

同様に、Ｒ^５′が置換または保護されたアミノ基（例え
ば、ベンジルアミノ基、ジベンジルアミノ基、ベンジル
オキシカルボニルアミノ基またはｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ基）を含む化合物は、適切な水素化または
プロトン分解（protonolysis）により遊離アミンに変換
できる。産生されたアミンをさらに反応させてもよく、
即ち例えば、スルフォニルハライドと反応させれば対応
するスルフォンアミドを、酸塩化物または酸無水物を用
いてアシル化すれば対応するアミドを、イソシアネート
と反応させれば対応する尿素誘導体を、あるいはクロロ
フォルメートと反応させれば対応するカルバメート生成
物をそれぞれ生じる。これらすべての転換反応は全く慣
用的なものであり、実施のための適切な条件および試薬
は、他の変更および可能性と共に当業者にはよく確認さ
れている。

Ｒ^３′がＣＯ_２Ｒ^１９である式（Ｖ）のジエステルをさ
らに反応させて、ＲおよびＲ^４の一方または両方がＨで
ある式（Ｉ）の二酸誘導体のモノエステルを製造するこ
ともできる。使用される条件は式（Ｖ）の化合物中に存
在する基Ｒ^１８およびＲ^１９の正確な性質に依存し、多
くの変更が可能である。即ち例えば、Ｒ^１８およびＲ
^１９の両方がベンジルであれば反応生成物の水素化によ
り、Ｒ^３がＣＯ_２Ｒ^４であり、ＲおよびＲ^４の両方がＨ
である式（Ｉ）の二酸を生じる。別法として、Ｒ^１８お
よびＲ^１９の一方がベンジルであり、他方がアルキルで
あれば、水素化によりモノエステル反応生成物を生じ
る。必要であればこれを再び加水分解して二酸反応生成
物を生じさせうる。Ｒ^１８およびＲ^１９の一方がｔ−ブ
チルであれば、式（Ｖ）の化合物をトリフルオロ酢酸で
処理することにより、対応する酸が生じる。Ｒ^１８およ
びＲ^１９がベンジルまたは低級アルキルであるジエステ
ル生成物は、ヨウ化トリメチルシリルで処理することに
よりジカルボン酸生成物を生じさせることもできる。幾
つかの他のカルボン酸保護基をＲ^１８およびＲ^１９に用
いるのであれば、式（Ｉ）のエステルまたは二酸反応生
成物を提供するためには、最終工程においてそれを除去
するために明らかに適切な条件を用いなければならな
い。Ｒ^３′がＣＨ_２ＯＨの場合には、式（Ｖ）の化合物
中に存在する特定のＲ^１８官能基に適切な脱保護法を使
用して式（Ｉ）の化合物を生じるために、単一の脱保護
工程を必要とする。環Ａまたは置換基Ｒ^５が不飽和の場
合は、非還元法による脱保護を行わなければならず、即
ち例えばＲおよびＲ^４のいずれかがベンジルであれば、
それらはヨウ化トリメチルシリルで処理することにより
除去してよい。

Ｒ^５′中に存在する可能性のあるあらゆる保護基を除去
することと並んで、多くの化学的転換反応が、前述の最
終生成物であるモノエステルまたは二酸に対して可能で
ある。各々の場合において、生成物は遊離カルボキシル
酸として得ても、あるいは適切な塩基により中和して塩
の形で単離してもよい。

上記の方法の変法として、Ｒ^５が−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−
ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^１１ＣＯＣＲ^１２Ｒ^１３Ｒ
^１４または−ＮＲ^１１ＳＯ_２ＣＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４で置
換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである式（Ｉ）の化合物
は、式：（式中、Ｒ^２０はＲ^８またはＲ^１１について定義されたとおりで
あり、Ｒ^１８およびＲ^３′は、前に定義されたとおりであり、
そしてＹはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である）の化合物を、式Ｒ^９ＣＯ_２Ｈ、Ｒ^１０ＳＯ_３Ｈ、Ｒ^１２
Ｒ^１３Ｒ^１４ＣＣＯ_２Ｈ、またはＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４Ｃ
ＳＯ_３Ｈの酸、またはそれらの活性化された誘導体と反
応させることによりアシル化またはスルフォニル化する
ことを含む方法により調製される。その結果得られるア
ミドまたはスルフォンアミド生成物は、次に、必要であ
れば脱保護をし、そしてモノエステルまたはジエステル
生成物は切断することにより、前述の、ＲがＨであり、
Ｒ^３がＣＨ_２ＯＨまたはＣＯ_２Ｈである。式（Ｉ）のカ
ルボン酸を生じる。

式（VI）の化合物は反応経路１に示す工程により調製さ
れるが、保護されたアミン誘導体としてＲ^５′を有する
式（III）の化合物を用いる。即ち、例えばＲ^５′はビ
ス−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アミノメチル置換基
を含みうる。カップリングされた生成物の水素化によ
り、Ｒ^２０がＨであり、ＹがＣＨ_２である、式（VI）の
対応する遊離アミンを提供する。このルートはグルタル
アミドの主骨格中に２（Ｓ）立体化学を有する化合物を
調製するために特に価値がある。

出発物質である式（III）のシクロアルキルで置換され
たグルタル酸モノエステルは、ヨーロッパ特許出願EP−
Ａ−0274234、89305180．５および89304698．７に記載
されているとおりに調製してよい。

式（IV）のアミンは一般的に知られている化合物である
か、または前記の文献による適切な合成法により調製さ
れる。即ち一つの方法として、Ｒ^３がＣＨ_２ＯＨであ
る、式（IV）の化合物は、対応する酸、または低級アル
キルエステルの還元により、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムを使用して調製してよい。

上記の工程および別法としての変更および方法のすべて
のための、適切なカップリング法および保護法は、標準
的なテキストおよび以下に示される実施例を参照するこ
とにより当業者にはよく理解されるであろう。

上述のとおり、本発明の化合物は中性エンドペプチター
ゼ（Ｅ．Ｃ．３．４．24．11）の強力な阻害剤である。
この酵素は多くのペプチドホルモンの分解に関与してお
り、特に、心房ナトリウム排泄増加性因子（ＡＮＦ）の
分解に関与している。このホルモンは関連するナトリウ
ム排泄増加性ペプチドのファミリーから構成され、心臓
から分泌され、ヒトの主要な循環形態はアルファーｈＡ
ＮＰと呼ばれる28アミノ酸のペプチドとして知られてい
る。即ち、エンドペプチターゼ（Ｅ．Ｃ．３．４．24．
11）によるＡＮＦの分解を阻害することにより、本発明
の化合物はその生物学的な作用を増強することができ、
即ち、該化合物は前述のとおり、多くの疾患において利
用可能な利尿およびナトリウム排泄増加性薬剤である。

中性エンドペプチターゼ（Ｅ．Ｃ．３．４．24．11）に
対する活性は、ガフォード（Ｊ．Ｔ．Gafford）、スキ
ッジェル（Ｒ．Ａ．Skidgel）、エルドス（Ｅ．Ｇ．Erd
os）およびハーシュ（Ｌ．Ｂ．Hersh）、Biochemistr
y，1983，32，3265−3271に記載されたアッセイに基づ
いた方法を使用して評価される。この方法は、ラットの
腎臓からの中性エンドペプチターゼ調製物による、ヒプ
ロイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニンからの
放射性標識馬尿酸の放出率を、50％低下させるために必
要な化合物の濃度を決定することを含む。

利尿剤としての該化合物の活性は、生理食塩水を与えら
れている。意識のあるマウスの尿排出量およびナトリウ
ムイオン分泌を増加させる能力を測定することにより決
定する。この試験において、オスのマウス（チャールズ
リバー（Charles River）CD1、22−28ｇ）を一晩、金属
製ボウル中で順化させ、そして空腹にさせた。マウスの
尾の血管から静脈内に試験化合物を投与するが、該化合
物は体重の2.5％に等しい体積の生理食塩水に溶解して
用いる。尿サンプルを１時間ごとに２時間まで採取し、
予め重さを測ったチューブに入れ、そして電解質の濃度
について分析する。尿の体積およびナトリウムイオン濃
度について、試験動物と、生理食塩水だけを与えられた
対照グループとを比較する。

ヒトの高血圧、うっ血性心不全または腎不全の治療また
は予防における投与のための、該化合物の経口投与量の
一般的範囲は、平均的な成人（70Kg）に対して一日当た
り４−800mgである。即ち、典型的な成人の患者への個
々の錠剤またはカプセルは、２から400mgの活性化合物
を、一回で投与するために、または一日に一回またはそ
れ以上の回数で投与するために適切な薬学的に受容可能
な媒体またはキャリアー中に含ませる。静脈内投与のた
めの通常の投与量は、必要に応じて一回当たり１から40
0mgの範囲である。実際、医師は個々の患者に最も適切
な投与量を決定するが、その量は年齢、体重および特定
の患者の反応により変化するであろう。上記の投与量は
平均的な場合の例であり、より高い投与量またはより低
い投与量が有益である個々の場合も当然にあり得、その
ような変更は本発明の範囲内である。

ヒトへの使用において、式（Ｉ）の化合物は単独で投与
することができるが、通常は、意図される投与ルートお
よび標準的な薬学的習慣により選択される薬学的なキャ
リアーと混合して投与される。例えば、デンプンまたは
乳糖のような賦形剤を含む錠剤の形によるか、または単
独でまたは賦形剤と混合したカプセルまたは小卵による
か、または風味剤または着色剤を含むエリキシル剤また
は懸濁液により経口投与してもよい。それらは腸管外、
例えば静脈内、筋肉内、または皮下に注射してもよい。
腸管外投与においては、他の物質、例えば十分な塩また
はグルコースを含むことにより溶液を血液と等張にす
る。滅菌水溶液の形で使用することが最良である。

該化合物は、単独で投与してもよいが、血圧の制御を高
めるため、または任意の特定の患者のうっ血性心不全、
腎不全または他の疾患を治療するために、医師が確立さ
れた医学実務にしたがって指示すべき他の薬剤と共に投
与してもよい。即ち、該化合物はさまざまな心臓血管
剤、例えばカプトプリルまたはエナラプリルのようなＡ
ＣＥ阻害剤と共に投与することにより、高血圧の治療に
おいて血圧の制御を促進でき；あるいはジギタリス、ま
たは他の強心薬、またはＡＣＥ阻害剤と共に投与するこ
とにより、うっ血性心不全を治療することができる。他
の可能性としては、カルシウムアンタゴニスト（例え
ば、ニフェジピン、アムロドピンまたはジルチアゼ
ム）、ベータ遮断剤（例えば、アテノロール）、または
アルファ遮断剤（例えば、プラゾシンまたはドキサゾシ
ン）と共に投与することを含み、特定の患者の治療また
は症状に適切なように、医師により決定されるべきであ
る。

上記に加えて、該化合物は外部から加えるＡＮＦまたは
その誘導体または利尿活性／ナトリウム排泄増加活性を
有する関連ペプチド断片または他のＡＮＦ遺伝子の関連
ペプチドと共に投与してもよい（例えば、ベセリー
（Ｄ．Ｌ．Vesely）ら、Biochem．Biophys．Res．Com
m．，1987，143，186）。

即ち、別の見地において、本発明は、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその生物学
的前駆体を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリア
ーと共に含有する薬剤組成物を提供する。

本発明は、医学における使用、特にヒトの高血圧、うっ
血性心不全または腎不全の治療のための利尿剤としての
使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩またはその生物学的前駆体を含む。

本発明はさらに、高血圧、心不全、アンギナ、腎不全、
月経前症候群、周期性水腫、メニエル病、高アルドステ
ロン症、肺水腫、腹水症、高カルシウム尿症、緑内障、
ゼンソク、炎症、痛み、癲癇、情動障害、痴呆および老
人性錯乱、肥満、消化器疾患（下痢を含む）、過剰レニ
ン血症（hyperreninaemia）、白血病の治療および胃酸
分泌の調節のための薬品製造のための、式（Ｉ）の化合
物の使用法を含む。

本発明の化合物の調製法を、以下の実施例を参照するこ
とにより、より具体的に説明する。化合物の精製度はメ
ルクキーゼルゲル（Merck Kieselgel）の60 Ｆ_２５４
プレートを用いる薄層クロマトグラフィーにより、日常
的に確認した。^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、ニコレ
ット（Nicolet）QE−300スペクトロメーターを使用して
記録され、すべての場合において予期した構造と一致し
ていた。

実施例１２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４−フェニル
ブチル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝−２，３−
ジヒドロインデン−２−カルボン酸（ａ）２−アミノ−２，３−ジヒドロインデン−２−カ
ルボン酸、ベンジルエステル２−アミノ−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン
酸塩酸塩［ピンダー（Ｒ．Ｍ．Pinder）、ブッチャー
（Ｂ．Ｈ．Butcher）、バクストン（Ｄ．Ａ．Buxton）
およびホウエルズ（Ｄ．Ｊ．Howells）、Ｊ．Med．Che
m．，1971，14，892］、（11.33ｇ，0.053Ｍ）、ベンジ
ルアルコール（27.5ml，0.27Ｍ）、パラ−トルエンスル
ホン酸一水和物（12.1ｇ，0.064Ｍ）およびベンゼン（1
50ml）の混合物を還流下で連続的に水を除去しながら、
ディーンスターク（Dean−Stark）トラップを使用して
沸騰させた。48時間後、追加量のベンジルアルコール
（27.5ml，0.27Ｍ）およびベンゼン（100ml）を添加
し、還流下でさらに72時間反応を続けた。冷却した反応
混合物をジエチルエーテルで希釈し、そしてその結果得
られた白色の沈殿物を濾過により集め、そしてジエチル
エーテルで洗った。次に、トルエンスルホン酸塩を水に
溶解し、そしてこの溶解物を1M水酸化ナトリウム水溶液
で塩基化し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物
をまとめて飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（無水Na₂S
O₄）、そして濾過した。真空濾過による蒸発によりオイ
ルが得られ（7.6ｇ，53.6％）、これは室温で一晩放置
すると固形化した。その一部をヘキサンから結晶化する
と、純粋な生成物が白色固体として得られた（融点は55
−55.5℃）。

実測値：Ｃ，75.98；Ｈ，6.38；Ｎ，5.18 理論値：C₁₇H₁₇NO₂−Ｃ，76.38；Ｈ，6.41；Ｎ，5.24％（ｂ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル
−４−フェニルブチル］シクロペンチルカルボニルアミ
ノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸、ベ
ンジルエステル乾燥ジメチルホルムアミド（２滴）を含む乾燥ジクロロ
メタン（10ml）に溶解した１−［２（Ｒ，Ｓ）−エトキ
シカルボニル−４−フェニルブチル］シクロペンタンカ
ルボン酸（600mg，1.87mmol）の攪拌溶液に、塩化オキ
サリル（470mg，3.74mmol）を、室温において添加し
た。２時間後、溶剤を真空下で除去し、そして残存する
塩化オキサリルは乾燥ジクロロメタン（３×10ml）を使
用して共沸により蒸発させた。

粗酸塩化物を乾燥ジクロロメタン（15ml）に溶解して、
次に得られた溶液を、乾燥ジクロロメタン（25ml）に溶
解した工程（ａ）の生成物（500mg，1.87mmol）および
乾燥トリエチルアミン（210mg，2.06mmol）の攪拌氷冷
溶液に滴下し；攪拌を１時間、０℃において、次に16時
間、室温において続けた。反応混合物をジクロロメタン
（60ml）で希釈し、水、1M塩酸、水、飽和重曹水溶液そ
して水の順で洗浄し、乾燥し（無水Na₂SO₄）そして濾過
した。濾過物を真空蒸発すると、褐色のガム（800mg）
が得られ、ヘキサン中の酢酸エチル溶出グラジエント
（０−25％）を使用してシリカゲルのクロマトグラフィ
ーによりこれを精製した。適当な画分を真空下で蒸発す
ることにより所望の生成物が透明なオイルとして得ら
れ、このオイルはやがて白色のワックス様固形物を形成
し；ジエチルエーテル−ヘキサンからの結晶化により純
粋な生成物が得られ（437mg，41.1％）、融点は89−90
℃であった。

実測値：Ｃ，76.21；Ｈ，7.22；Ｎ，2.48 理論値：C₃₆H₄₁NO₅−Ｃ，76.16；Ｈ，7.28；Ｎ，2.47％２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４−フェニル
ブチル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝−２，３−
ジヒドロインデン−２−カルボン酸（ｃ）１，４−ジオキサン（10ml）およびメタノール
（2.5ml）に上記反応生成物（430mg，0.76mmol）を溶解
した攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（５ml，５mmol）の
1M水溶液を室温において添加した。５日後、反応混合物
を水（40ml）で希釈し、2M塩酸によりpHを７に調整し、
そして真空下の蒸発により有機溶剤を除去した。得られ
た混合物をジエチルエーテルで洗浄し、2M塩酸により酸
性化してpH２にし、そして酢酸エチルにより抽出した。
まとめた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（無水
Na₂SO₄）、濾過し、そして真空下に蒸発させた。酢酸エ
チル−ヘキサンからの沈殿物の結晶化により、所望の生
成物が白色の固形物（200mg，56.6％）として得られ
た。

実測値：Ｃ，71.30；Ｈ，6.88；Ｎ，3.25 理論値：C₂₇H₃₁NO₅；0.17CH₃CO₂C₂H₅−Ｃ，71.59；Ｈ，
7.02；Ｎ，3.02％実施例２２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４−メトキシ
ブチル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝−２，３−
ジヒドロインデン−２−カルボン酸（ａ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシカル
ボニル−４−メトキシブチル］シクロペンチルカルボニ
ルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン
酸、ベンジルエステル実施例１（ｂ）の方法を１−［２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル
オキシカルボニル−４−メトキシブチル］シクロペンタ
ンカルボン酸（334mg，１mmole）および２−アミノ−
２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル（267mg，１mmol）に適用し、所望のジエステル
（430mg，72.5％）が得られた。

実測値：Ｃ，72.95；Ｈ，7.03；Ｎ，3.08 理論値：C₃₆H₄₁NO₆；0.5H₂O−Ｃ，72.75；Ｈ，7.14；
Ｎ，2.36％（ｂ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４−メ
トキシブチル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝−
２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸エタノール（20ml）中の上記生成物（390mg，0.67mmo
l）溶液を、15p．ｓ．ｉ．（１バール）および室温にお
いて１時間、木炭（39mg）上の10％パラジウムで水素化
した。アルボセル（Arbocel）（上部）とハイフロ（Hyf
lo）（下部）のパッドによる濾過により触媒を除去し、
次に濾過物を真空下で蒸発し、そして残留するエタノー
ルをジクロロメタンで共沸しながら除去することによ
り、所望の生成物が白色の固形物として得られ（235m
g，87.2％）、融点は142−144℃であった。

実測値：Ｃ，65.17；Ｈ，7.29；Ｎ，3.32 理論値：C₂₂H₂₉NO₆−Ｃ，65.49；Ｈ，7.25；Ｎ，3.47％実施例３２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｓ−リ
ジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルボニルアミ
ノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸（ａ）２−アミノ−２，３−ジヒドロインデン−２−カ
ルボン酸、エチルエステル、塩酸塩無水エタノールに２−アミノ−２，３−ジヒドロインデ
ン−２−カルボン酸塩酸塩（2.48ｇ，11.6mmol）を溶解
した攪拌氷冷溶液を乾燥塩化水素で飽和した。その結果
得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、次に40℃に温め、
そして透明溶液が得られるまで乾燥塩化水素によりさら
に処理した（２時間）。さらに40℃において４時間後、
反応混合物を真空下で蒸発させて乾燥し、次に沈殿物を
エタノール−ジエチルエーテルから結晶化することによ
り、純粋な生成物（2.41ｇ，85.8％）が得られ、融点は
189−193℃であった。

実測値：Ｃ，59.74；Ｈ，6.69；Ｎ，5.76 理論値：C₁₂H₁₅NO₂；HCl−Ｃ，59.63；Ｈ，6.67；Ｎ，
5.79％（ｂ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−第三−ブトキシカル
ボニル−３−（ジベンジルアミノ）プロピル］シクロペ
ンチルカルボニルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデン
−２−カルボン酸、エチルエステル乾燥ジクロロメタン（100ml）に２（Ｒ，Ｓ）−第三−
ブトキシカルボニル−３−（ジベンジルアミノ）プロピ
ルシクロペンタンカルボン酸塩酸塩（7.84ｇ，0.016
Ｍ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.16ｇ，0.
016Ｍ）および４−メチルモルフォリン（4.86ｇ，0.048
Ｍ）を溶解した攪拌氷冷溶液に、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（6.
13ｇ，0.032Ｍ）を添加し；攪拌を０℃において１時
間、続いて室温において16時間続けた。室温において真
空下で蒸発することによりジクロロメタンを除去し、そ
して残渣をジエチルエーテルと水の間に分配した。エー
テル層を分離して水で洗浄し、乾燥し（無水Na₂SO₄）、
そして濾過し；次に室温、真空下で濾過物を蒸発するこ
とにより、次の工程に用いるのに十分精製されたジクロ
ロメタンの半溶媒化物として粗活性化エステル（9.33
ｇ，95.4％）が得られた。

乾燥ジクロロメタン（40ml）にこの活性化されたエステ
ル（3.24ｇ，5.3mmol）を溶解した攪拌溶液に、０℃に
おいて、２−アミノ−２，３−ジヒドロインデン−２−
カルボン酸エチルエステル（1.09ｇ，5.3mmol）および
４−ジメチルアミノピリジン（0.71ｇ，5.8mmol）を添
加した。0.5時間後、真空下で蒸発することにより溶剤
を除去し、そしてその結果得られた粘性オイルをジエチ
ルエーテルと水の間に分配する前に、３時間、室温で静
置した。エーテル層を分離して水で洗浄し、乾燥し（無
水MgSO₄）、そして濾過した。真空下での濾過物の蒸発
によりオイルが得られ、該オイルはヘキサン中のジクロ
ロメタン溶出グラジエント（20−100％）を使用してシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。適当な
画分を蒸発することにより、所望の生成物（2.10ｇ，6
1.2％）が得られた。

実測値：Ｃ，73.92；Ｈ，7.88；Ｎ，4.55 理論値：C₄₀H₅₀N₂O₅；0.5H₂O−Ｃ，74.15；Ｈ，7.94；
Ｎ，4.33％（ｃ）２−｛１−［３−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−第三−
ブトキシカルボニルプロピル］シクロペンチルカルボニ
ルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン
酸、エチルエステルエタノール（６ml）および水（0.5ml）中の上記ジエス
テル（2.7ｇ，4.2mmol）の溶液を、50p．ｓ．ｉ．（3.4
5バール）および室温において16時間、木炭（270mg）上
の20％以上の水酸化パラジウムで水素化した。アルボセ
ル（上部）とハイフロ（下部）のパッドによる濾過によ
り触媒を除去し、次に濾過物を真空下で蒸発し、そして
残存する溶剤をジクロロメタンで共沸しながら除去する
ことにより、所望の生成物（1.92ｇ，99.6％）が得られ
た。

実測値：Ｃ，67.64；Ｈ，8.44；Ｎ，5.89 理論値：C₂₆H₃₈N₂O₅−Ｃ，68.09；Ｈ，8.35；Ｎ，6.11
％（ｄ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−第三−ブチルオキシ
カルボニル−３−（Ｎ^２，Ｎ^６−ジ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジル−アミノ）プロピル］シクロペン
チルカルボニルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−
２−カルボン酸、エチルエステル１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（944mg，4.92mmol）を乾燥ジクロロ
メタン（25ml）中の上記アミン（1.13ｇ，2.46mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（322mg，2.46mmo
l）、Ｎ^２，Ｎ^６−ジ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジン（1.02ｇ，2.46mmol）および４−メチルモルフ
ォリン（746mg，7.38mmol）に、０℃において添加し
た。真空下で溶剤を除去する前に、攪拌を０℃において
0.5時間、続いて室温において16時間続けた。残渣をジ
エチルエーテルと水の間に分配し、次に、エーテル層を
1M塩酸および水で洗浄し、乾燥し（無水Na₂SO₄）、そし
て濾過した。真空下での濾過物の蒸発、続いてヘキサン
中のジエチルエーテル溶出グラジエント（０−50％）を
使用するシリカゲルによりクロマトグラフィーをするこ
とにより所望の生成物（1.30ｇ，61.8％）が得られた。

実測値：Ｃ，67.31；Ｈ，7.40；Ｎ，6.09 理論値：C₄₈H₆₂N₄O₁₀−Ｃ，67.42；Ｈ，7.31；Ｎ，6.55
％（ｅ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−
（Ｎ^２，Ｎ^６−ジ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジル−アミノ）プロピル］シクロペンチルカルボニルア
ミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸、
エチルエステル乾燥ジクロロメタン（10ml）中の上記生成物（1.28ｇ，
1.5mmol）の攪拌溶液に、０℃においてトリフルオロ酢
酸（５ml）を添加した。氷浴槽を外して、攪拌を１時間
室温において続け、次に反応混合物を真空下で蒸発させ
た。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして重炭酸ナト
リウムの飽和水溶液で溶液を洗浄することにより、残存
するトリフルオロ酢酸を除去した。乾燥（無水Na₂S
O₄）、濾過および真空下での酢酸エチル溶液の蒸発に続
いて、残余溶媒をジクロロメタンで共沸除去することに
より、所望の生成物（1.12ｇ，90.4％）が得られた。

実測値：Ｃ，63.85；Ｈ，6.66；Ｎ，6.59 理論値：C₄₄H₅₄N₄O₁₀；1.5H₂O−Ｃ，63.98；Ｈ，6.96；
Ｎ，6.78％（ｆ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−
（Ｓ−リジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルボ
ニルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボ
ン酸、エチルエステルエタノール（７ml）および水（0.5ml）中の上記生成物
（1.10ｇ，1.33mmol）の溶液を、60p．ｓ．ｉ．（4.1バ
ール）および室温において、16時間、木炭（110mg）上
の10％パラジウムで水素化した。実施例２（ｂ）に記述
されているとおりに進行することにより、所望の生成物
がベージュ色の泡として得られた（740mg，98.9％）。

実測値：Ｃ，59.98；Ｈ，7.56；Ｎ，9.52 理論値：C₂₈H₄₂N₄O₆；1.75H₂O−Ｃ，59.82；Ｈ，8.16；
Ｎ，9.97 （ｇ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−
（Ｓ−リジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルボ
ニルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボ
ン酸 1M水酸化ナトリウム（7.5ml，7.5mmol）水溶液に上記エ
ステル（700mg，1.24mmol）を溶解した溶液を室温で16
時間静置し、次に強酸性イオン交換樹脂のカラムにのせ
た。蒸留水でカラムを洗浄することにより中性にし、５
％ピリジン水溶液で溶出した。適当な画分を真空下で蒸
発させることによりガラス状物を得て、蒸留水に溶解
し；この水溶液を凍結乾燥することにより所望の生成物
（370mg，55.4％）が得られた。

実測値：Ｃ，57.58；Ｈ，7.95；Ｎ，10.31 理論値：C₂₆H₃₈N₄O₆；2H₂O−Ｃ，57.97；Ｈ，7.86；
Ｎ，10.40％実施例４２−｛１−［３−（Ｎ^２−アセチル−Ｓ−リジルアミ
ノ）−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシプロピル］シクロペン
チルカルボニルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−
２−カルボン酸実施例３の方法を実施したが、工程（ｄ）においてＮ^２
−アセチル−Ｎ^６−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジンを使用した。脱保護により表題の化合物を得た。

実測値：Ｃ，58.30；Ｈ，7.58；Ｎ，10.07 理論値：C₂₈H₄₀N₄O₇；1.75H₂O−Ｃ，58.36；Ｈ，7.61；
Ｎ，9.72％実施例５２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ^２−
メタンスルフォニル−Ｓ−リジルアミノ）プロピル］シ
クロペンチルカルボニルアミノ｝−２，３−ジヒドロイ
ンデン−２−カルボン酸実施例３の方法を実施したが、工程（ｄ）においてＮ^６
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ^２−メタンスルフォニ
ル−Ｓ−リジンを使用した。脱保護により表題の化合物
を得た。

実測値：Ｃ，53.99；Ｈ，7.13；Ｎ，9.31 理論値：C₂₇H₄₀N₄O₈S；H₂0−Ｃ，54.17；Ｈ，7.07；
Ｎ，9.36％実施例６２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｓ−リジル
アミノ）プロピル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝
−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸（ａ）２−｛１−［２（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニ
ル−３−｛（Ｓ，Ｓ）−アルファ、アルファ^１−ジメチ
ルジベンジルアミノ｝プロピル］シクロペンチルカルボ
ニルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボ
キシル酸，エチルエステル実施例３の方法を実施したが、工程（ｂ）において１−
｛２（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニル−３−［（Ｓ，
Ｓ）−アルファ、アルファ^１−１−ジメチルジベンジル
アミノ］プロピル｝シクロペンタンカルボキシル酸を使
用することにより、表題の化合物を79.1％の収率で得
た。

実測値：Ｃ，75.45；Ｈ，8.30；Ｎ，4.01 理論値：C₄₂H₅₄N₂O₅−Ｃ，75.64；Ｈ，8.16；Ｎ，4.20
％（ｂ）２−｛１−［３−アミノ−２（Ｓ）−第三−ブト
キシカルボニルプロピル］シクロペンチルカルボニルア
ミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸，
エチルエステル実施例３（ｃ）に記述されているとおりに上記生成物を
水素化することにより、アミンの２（Ｓ）異性体が99.1
％の収率で得られた。Rf（シリカ）0.50（ジクロロメタ
ン−メタノール，９：１）。

（ｃ）２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｓ−
リジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルボニルア
ミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸上記のアミンを、実施例３（ｄ）の方法に従いＮ^２，Ｎ
^６−ジ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジンにカッ
プリングし、そして実施例３（ｅ）から（ｇ）の工程に
記述されているとおりに生成物を脱保護し、表題の化合
物を得た。

実測値：Ｃ，56.71；Ｈ，7.48；Ｎ，9.16 理論値：C₂₆H₃₈N₄O₆；2.5H₂O−Ｃ，57.02；Ｈ，7.91；
Ｎ，10.23％実施例７２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ^２−メタ
ンスルフォニル−Ｓ−リジルアミノ）プロピル］シクロ
ペンチルカルボニルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデ
ン−２−カルボン酸実施例６の方法を実施したが、カップリング工程におい
てＮ^６−ベンジルオキシ−カルボニル−Ｎ^２−メタンス
ルフォニル−Ｓ−リジンを用いることにより表題の化合
物を得た。

実測値：Ｃ，53.60；Ｈ，7.27；Ｎ，8.82 理論値；C₂₇H₄₀N₄O₈S；1.5H₂O−Ｃ，53.36；Ｈ，7.13；
Ｎ，9.22％実施例８２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシペンチル］シク
ロペンチルカルボニルアミノ｝−２−ヒドロキシメチル
−２，３−ジヒドロインデン（ａ）２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジ
ヒドロインデン 50％エタノール水溶液（15ml）に２−アミノ−２，３−
ジヒドロインデン−２−カルボン酸、エチルエステル、
塩酸塩（1.7ｇ，7.03mmol）を溶解した溶液を、50％エ
タノール水溶液（35ml）に溶解した水素化硼素ナトリウ
ム（1.11ｇ，29.4mmol）の攪拌氷冷溶液に滴下し、次に
反応混合物を還流下で３時間加熱した。

エタノールの大部分を真空下で蒸発させ、そして残りの
懸濁液を塩化ナトリウムにより飽和し、次に酢酸エチル
で抽出した。ひとまとめにした抽出物を飽和ブラインで
洗浄し、乾燥し（無水MgSO₄）、濾過して真空下で蒸発
させた。酢酸エチル−ヘキサンから得られた白色の固形
物（1.05ｇ）の結晶化により所望の生成物が得られ（0.
99ｇ，84.8％）、融点は89.5−90.5℃であった。

実測値：Ｃ，72.32；Ｈ，8.02；Ｎ，8.17 理論値：C₁₀H₁₃NO；0.15H₂0−Ｃ，72.39；Ｈ，8.08；
Ｎ，8.44％（ｂ）２−｛１［（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ルペンチル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝−２−
ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロインデン１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（767mg，４mmol）を、１−［２
（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルペンチル］シク
ロペンタンカルボン酸（637mg，２mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（270mg，２mmol）、４−メチ
ルモルフォリン（202mg，２mmol）、上記工程（ａ）の
生成物（323mg，２mmol）および乾燥ジクロロメタン（1
0ml）の攪拌氷冷混合物に添加した。攪拌を０℃におい
て0.5時間、そして室温において24時間続けた。

真空下の蒸発によりジクロロメタンを除去し、そして残
余物をジエチルエーテルと水の間に分配した。エーテル
層を分離して、水、1M塩酸、水、重炭酸ナトリウムの飽
和水溶液そして水で洗浄し、次に乾燥させ（無水MgS
O₄）そして濾過した。真空下での濾過物の蒸発によりオ
イルが得られ、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）
を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィー
によりこれを精製した。真空下での適当な画分の蒸発に
より所望の生成物（180mg，19.0％）が得られた。

実測値：Ｃ，73.75；Ｈ，7.84；Ｎ，3.06 理論値：C₂₉H₃₇NO₄；0.5H₂O−Ｃ，73.69；Ｈ，8.10；
Ｎ，2.96％（ｃ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシルペンチ
ル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝−２−ヒドロキ
シメチル−２，３−ジヒドロインデンエタノール（20ml）と水（１ml）の混合物に上記生成物
（170mg，0.36mmol）を溶解した溶液を、50p．ｓ．ｉ．
（3.45バール）および室温において木炭上の５％パラジ
ウムで水素化し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：
１）を用いて粉砕処理した後、表題の化合物を白色の固
形物として得たが（115mg，83.5％）、融点は126−128
℃であった。

実測値：Ｃ，69.04；Ｈ，8.15，Ｎ，3.63 理論値：C₂₂H₃₁NO₄；0.5H₂0−Ｃ，69.08；Ｈ，8.43；
Ｎ，3.66％実施例９２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４−フェニル
ブチル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝−２−ヒド
ロキシメチル−２，３−ジヒドロインデン（ａ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシカル
ボニル−４−フェニルブチル］シクロペンチルカルボニ
ルアミノ｝−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ
インデン出発物質として１−［２（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−フェニルブチル］シクロペンタンカルボ
ン酸を使用して、実施例８（ｂ）の方法を実施し、反応
混合物をさらに５日間室温で静置した。所望の生成物は
オイル（19.9％）として得られた。Rf（シリカ）0.15
（ジエチルエーテル−ヘキサン、１：１）。

（ｂ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４−フ
ェニルブチル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝−２
−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロインデン実施例８（ｃ）に記述されているとおりに上記生成物を
水素化し、次に酢酸エチルを溶出液として用いるシリカ
ゲルのクロマトグラフィーを行い、そして真空下で適当
な画分を蒸発させ、次にジエチルエーテル−ヘキサン
（１：４）を用いて残余物を粉砕処理することにより所
望の生成物（62.4％）を白色の固形物として得たが、融
点は140−143℃であった。

実測値：Ｃ，73.76；Ｈ，7.62；Ｎ，3.12 理論値：C₂₇H₃₃NO₄；1/4H₂O−Ｃ，73.69；Ｈ，7.67；
Ｎ，3.18％実施例１０２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｓ−リ
ジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルボニルアミ
ノ｝−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロインデ
ン（ａ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−第三−ブトキシカル
ボニル−３−（ジベンジルアミノ）プロピル］シクロペ
ンチルカルボニルアミノ｝−２−ヒドロキシメチル−
２，３−ジヒドロインデン乾燥ジクロロメタン（50ml）中の２（Ｒ，Ｓ）−第三−
ブトキシカルボニル−３−（ジベンジルアミノ）プロピ
ルシクロペンタンカルボン酸（実施例３ｂ）のＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾル由来の活性化されたエステルの
ジクロロメタン半溶媒化物（9.78ｇ，16mmol）および２
−アミノ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロイ
ンデン（2.65ｇ，16mmol）の攪拌溶液に、４−メチルモ
ルフォリン（1.78ｇ，17.6mmol）を室温で添加した。２
時間後、真空下の蒸発により溶剤を除去し、そして残余
物を室温で２日間静置してからジエチルエーテルと水の
間に分配した。エーテル層を分離して、水で洗浄し、乾
燥し（無水MgSO₄）、そして濾過した。真空下で濾過物
を蒸発し、残渣を次にヘキサン中のジクロロメタン溶出
グラジエント（20−100％）を使用してシリカゲルでク
ロマトグラフィーすることにより、所望の生成物（3.30
ｇ，33.6％）が得られた。

実測値：Ｃ，75.09；Ｈ，8.02；Ｎ，4.69 理論値：C₃₈H₄₈N₂O₄，0.2CH₂Cl₂−Ｃ，74.75；Ｈ，7.9
5；Ｎ，4.57％（ｂ）２−｛１−［３−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−第三−
ブトキシカルボニルプロピル］シクロペンチルカルボニ
ルアミノ｝−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ
インデン上記生成物を実施例３（ｃ）に記載されているとおりに
水素化することにより、表題のアミンが98.2％の収率で
得られた。

実測値：Ｃ，68.96；Ｈ，8.88；Ｎ，6.63 理論値：C₂₄H₃₆N₂O₄−Ｃ，69.20；Ｈ，8.71；Ｎ，6.73
％（ｃ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−第三−ブトキシカル
ボニル−３−（Ｎ^２，Ｎ^６−ジ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｓ−リジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカ
ルボニルアミノ｝−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジ
ヒドロインデン上記のアミンを、実施例３（ｄ）の方法によりＮ^２，Ｎ
^６−ジベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジンにカップ
リングしたが、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：８か
ら１：１）のグラジエントを用い、続いて酢酸エチルを
溶出液として用いてクロマトグラフィーで精製すること
により化合物を62.0％の収率で得た。

実測値：Ｃ，67.59；Ｈ，7.53；Ｎ，6.75 理論値：C₄₆H₆₀N₄O₉−Ｃ，67.96；Ｈ，7.44；Ｎ，6.89
％（ｄ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−
（Ｎ^２，Ｎ^６−ジ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルボニルアミ
ノ｝−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロインデ
ン乾燥ジクロロメタン（20ml）に上記生成物（1.24ｇ，1.
52mmol）を溶解した攪拌氷冷溶液を乾燥塩化水素により
飽和した。０℃においてさらに２時間後、真空下で反応
混合物を蒸発させ、そしてジクロロメタンを用いて残余
物を共沸することにより、表題の化合物が白色の泡とし
て得られた（1.05ｇ，85.3％）。

実測値：Ｃ，64.28；Ｈ，6.83；Ｎ，7.21 理論値：C₄₂H₅₂N₄O₉；1.5H₂O−Ｃ，64.35；Ｈ，7.07；
Ｎ，7.15％（ｅ）２−｛１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−
（Ｓ−リジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルボ
ニルアミノ｝−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒド
ロインデン上記の生成物を実施例３（ｆ）の方法にしたがって水素
化することにより、所望の表題の酸が白色の泡として得
られた（79.7％）。

実測値：Ｃ，61.20；Ｈ，8.14；Ｎ，10.41 理論値：C₂₆H₄₀N₄O₅；1.25H₂O−Ｃ，61.09；Ｈ，8.38；
Ｎ，10.96％実施例１１２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ^２−メタ
ンスルフォニル−Ｓ−リジルアミノ）プロピル］シクロ
ペンチルカルボニルアミノ｝−２−ヒドロキシメチル−
２，３−ジヒドロインデン実施例１０の方法を実施したが、工程（ａ）において、
出発物質として２（Ｓ）−第三−ブチルオキシカルボニ
ル−３−［（Ｓ，Ｓ）−アルファ、アルファ^１−ジメチ
ルジベンジルアミノ］−プロピルシクロペンタンカルボ
ン酸のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール由来の活性化
されたエステルを用い、そして工程（ｃ）において、Ｎ
^６−第三−ブチルオキシカルボニル−Ｎ^２−メタンスル
フォニル−Ｓ−リジンとカップリングした。上述のとお
りに脱保護することにより生成物が得られ、これを少量
の蒸留水に溶解し、そして凍結乾燥することにより表題
の化合物を白色の固形物とした得た。

実測値：Ｃ，51.50；Ｈ，7.38；Ｎ，8.67 理論値：C₂₇H₄₂N₄O₇S；HCl；1.5H₂O−Ｃ，51.46；Ｈ，
7.36；Ｎ，8.89％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 233/60 7106−4Ｈ 235/40 7106−4Ｈ 237/24 7106−4Ｈ 311/07 7419−4Ｈ (72)発明者ブラウン，デーヴィッドイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ（番地なし) (72)発明者キース，ジェームズイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ（番地なし) (72)発明者バーニッシュ，イアン・トンプソンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、Ａは飽和または一不飽和で、かつ場合によりさらに別の
飽和または不飽和の５または６員炭素環に融合した４か
ら７員炭素環を形成し；ＲはＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジルまたはそれらに
代わる生物学的に不安定なエステルを形成する基であ
り；Ｒ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ア
ルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であり；Ｒ^３はＣＨ_２ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^４（Ｒ^４は前記Ｒの定
義と同様である）であり；そしてＲ^５はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキ
ル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルケニルであるか；またはＲ^５はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコ
キシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキ
シ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアル
ケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、
−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ
^１０、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＲ^６Ｒ^７Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルコキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである
か；またはＲ^５は式：（式中、Ｒ^６およびＲ^７は各々別個にＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシアルキル、ま
たはヘテロシクリルであるか；または２つの基Ｒ^６およびＲ^７はそれらが結合する窒素原子と
一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリ
ノ、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−
ピペラジニル基を形成し；Ｒ^８はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＦ_３、アリール、アリー
ル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまた
はＮＲ^６Ｒ^７（Ｒ^６およびＲ^７は前に定義したとおりで
ある）であり；Ｒ^１０はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ^１１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはＣ_３
−Ｃ_７シクロアルキルであり；Ｒ^１２はＲ^１１ＣＯＮＲ^１１−、Ｒ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１
−、Ｒ^１６Ｒ^１７Ｎ−（ＣＨ_２）_Ｐ−、またはＲ^１１Ｏ
−（各Ｒ^１１は前に定義したとおりである）であり；Ｒ^１３およびＲ^１４は各々別個にＨまたはＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルであるか；またはＲ^１３はＨであり、そしてＲ
^１４は、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＳＨ、ＳＣ
Ｈ_３、ＮＨ_２、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＯＣＯ
ＮＨ−、ＮＨ_２ＣＯ−、ＣＯ_２Ｈ、グアニジノ、アリー
ル、またはヘテロシクリルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アル
キルであるか；または２つの基Ｒ^１３およびＲ^１４はそれらが結合する炭素原
子と一緒になって、飽和または一不飽和であり、かつ場
合によりＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されているかまたは
さらに別の５または６員の飽和または不飽和炭素環に融
合している５または６員炭素環を形成しているか；またはＲ^１３はＨであり、そしてＲ^１２およびＲ
^１４は、結合して２−（Ｎ−ＣＯＲ^１１−４−アミノピ
ロリジニル）基を形成しており；Ｒ^１５はＲ^１６Ｒ^１７ＮＣＯ−、Ｒ^１１ＯＣＯ−、Ｒ
^１１ＯＣＨ_２−またはヘテロシクリル（Ｒ^１１は前に定
義したとおりである）であり；Ｒ^１６およびＲ^１７は各々別個にＨまたはＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルであり；そしてｐは０または１から６の整数である）の基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである］の化合物およびその薬学的に受容可能な塩およびその生
物学的前駆体。
【請求項２】請求項１に記載されている式中のＡが（Ｃ
Ｈ_２）_４であり、そしてＲ^１およびＲ^２がＨであり、即
ち式：（式中、Ｒ、Ｒ^３およびＲ^５は式（Ｉ）において定義さ
れたものである）で表される請求項１記載のの化合物。
【請求項３】ＲがＨであり、Ｒ^３がＣＯ_２Ｒ^４であり、
そしてＲ^４がＨである、請求項１または２記載の化合
物。
【請求項４】Ｒ^３がＣＯ_２Ｒ^４であり、そしてＲおよび
Ｒ^４の一方または両方が生物学的に不安定なエステル形
成基であり、該エステル形成基がエチル、ベンジル、１
−（２，２−ジエチルブチリルオキシ）−エチル、２−
エチルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプ
ロピオニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチルベ
ンゾイルオキシ）エチル、１−（ベンゾイルオキシ）ベ
ンジル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、２−メチル
−１−プロピオニルオキシプロピル、２，４，６−トリ
メチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−ト
リメチル−ベンゾイルオキシ）エチル、ピバロイルオキ
シメチル、フェネチル、フェンプロピル、２，２，２−
トリフルオロエチル、１−または２−ナフチル、２，４
−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、５−
（４−メチル−１，３−ジオキサリニル−２−オンイ
ル）メチルまたは５−インダニルである、請求項１また
は２記載の化合物。
【請求項５】Ｒ^５が式−ＮＨＣＯＣＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４
からなる基で置換されたメチルであり、その際Ｒ^１２が
ＮＨ_２、Ｒ^１１ＣＯＮＨ−またはＲ^１１ＳＯ_２ＮＨ−で
あり、Ｒ^１３がＨであり、そしてＲ^１４が−（ＣＨ_２）
_４ＮＨ_２である、請求項１ないし４のいずれか１項に記
載の化合物。
【請求項６】Ｒ^５がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルコキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニ
ルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１な
いし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−
（Ｓ−リジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルボ
ニルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボ
ン酸、２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ^２−メタ
ンスルフォニル−Ｓ−リジルアミノ）プロピル］シクロ
ペンチルカルボニルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデ
ン−２−カルボン酸、または２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ^２−メタ
ンスルフォニル−Ｓ−リジルアミノ）プロピル］シクロ
ペンチルカルボニルアミノ｝−２−ヒドロキシメチル−
２，３−ジヒドロインデン；またはそれらの生物学的に不安定なエステル誘導体であ
る、請求項１記載の化合物。
【請求項８】式：［式中、Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は前に定義されたとおりであり、Ｒ^５′はＲ^５に定義されたとおりの意味を表すが、必要
であればどの反応性基も保護されていてよく、Ｒ^１８はＨを除いてＲについて前に定義されたとおりで
あるか、または慣用的なカルボン酸保護基であり、そし
てＲ^３′はＣＨ_２ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^１９（Ｒ^１９はＨを
除いてＲ^４について前に定義されたとおりであるか、ま
たは慣用的なカルボン酸保護基である）のいずれかであ
る］の化合物を、加水分解および／または水素化および／または他の脱保
護反応に供してＲ^５′中に存在するあらゆる保護基を除
去し、そして存在するならば、Ｒ^１８およびＲ^１９の一
方または両方を除去することにより、ＲおよびＲ^４の両
方がＨである式（Ｉ）の対応するジカルボン酸を提供す
るか、またはＲおよびＲ^４の一方がＨであり、他方が生物学的
に不安定なエステル形成基である、対応するモノ−エス
テル生成物を提供するか、またはＲ^３′がＣＨ_２ＯＨの場合には、ＲがＨであるモ
ノ−カルボン酸を提供し、および必要であればその化合
物の薬学的に受容可能な塩を形成することからなる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法。
【請求項９】式Ｒ^９ＣＯ_２Ｈ、Ｒ^１０ＳＯ_３Ｈ、Ｒ^１２
Ｒ^１３Ｒ^１４ＣＣＯ_２Ｈ、またはＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４Ｃ
ＳＯ_３Ｈの酸、またはそれらの活性化された誘導体と反
応させることにより式：（式中、Ｒ^２０はＲ^８またはＲ^１１において定義された
とおりであり、Ｒ^１８およびＲ^３′は前に定義されたとおりであり、そ
してＹはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である）の化合物をアシル化またはスルフォニル化し、次に、そ
のモノエステル生成物またはジエステル生成物を必要で
あれば脱保護し、そして水素化または加水分解を行うこ
とにより、ＲがＨであり、Ｒ^３がＣＨ_２ＯＨまたはＣＯ
_２Ｈである式（Ｉ）のカルボン酸を提供し、必要であれ
ば上記生成物の薬学的に受容可能な塩を形成することからなる、Ｒ^５が−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＮＲ^８ＳＯ
_２Ｒ^１０、−ＮＲ^１１ＣＯＣＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４または
−ＮＲ^１１ＳＯ_２ＣＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４で置換されたＣ
_１−Ｃ_６アルキルである式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１０】Ｒ^１８およびＲ^１９がｔ−ブチル、エチ
ルおよびベンジルから別個に選択され、そしてそれらの
基が、それぞれトリフルオロ酢酸、アルカリ水溶液また
は触媒性水素化処理により除去されることにより、Ｒお
よびＲ^４が（存在すれば）の両方がＨである式（Ｉ）の
化合物を提供することからなる、請求項８または９記載
の製造方法。
【請求項１１】請求項１ないし７のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）または（II）の化合物、またはそれら化合物
の薬学的に受容可能な塩、またはそれら化合物の生物学
的前駆体を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリア
ーと共に含む薬剤組成物。
【請求項１２】特に、高血圧、心臓疾患または腎不全の
治療のために薬剤に使用するための、請求項１ないし７
のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または（II）の化合
物、またはそれら化合物の薬学的に受容可能な塩、また
はそれら化合物の生物学的前駆体。