JPH08508039A - 選択的コレシストキニン−ｂ受容体拮抗薬としてのテトラヒドロ−１ｈ−ベンゾアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記式（Ｉ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは本願明細書で定義した通りである。］の化合物に関するものである。その化合物は、ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗薬であり、中枢神経系疾患および消化器系疾患の治療および予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 選択的コレシストキニン−Ｂ受容体拮抗薬としてのテトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノン 本発明は、酸代用物を含む新規なアゼピノン、その化合物を含有してなる医薬 組成物、ならびに中枢神経系および消化器系の疾患の治療および予防でのその化 合物の使用に関する。本発明の医薬的に活性な化合物は、選択的ＣＣＫ−Ｂ受容 体拮抗薬である。 コレシストキニン（ＣＣＫ）は、１９７１年に初めて発見・特性決定された３ ３のアミノ酸からなるペプチドである（Muttら.，Biochem．J.，125，57（1971 ）参照）。その化合物は、それの２種類の受容体ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂへ の結合によって生体反応を起こす。ＣＣＫ−Ａ受容体は、主として胆嚢および膵 臓に存在し、食事時のＣＣＫ誘発酵素分泌および胆嚢収縮に介在する。ＣＣＫ− Ｂ受容体は胃および脳に存在し、胃では酸分泌に関与し、脳では疼痛反応および 不安反応に介在する。 それら２つの受容体に対しては、多くの強力な選択的非ペプチド拮抗薬が知ら れている（M.G.Bock，Drugs of the Future，16（7），631-640（1991）およびR .M.Freidinger，Med.Res.Rev.， 9，271-290（1989）参照）。メルク社のＬ−３６４，７１８（デバゼピド（deva zepide））は、選択的ＣＣＫ−Ａ拮抗薬である（O′Neillら，Brain Res.，534 ，287-290（1990）参照）。しかしながら、その化合物は、臨床的に有用ではな いことが明らかになっている。メルク社のベンゾジアゼピンであるＬ−３６５， ２６０は、選択的ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬であり、リスザルに対して鎮痛効果を有する ことが認められている（O′Neillら，Brain Res.，534，287-290（1990）参照） 。Parke-Davis社のＣＩ−９８８は、選択的ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬であり、ラットに おけるペンタガストリン誘発不安発生反応（anxiogenic response）を回復させ ることが認められている（Singhら，Proc．Nat′l．Acad．Sci.，U.S.，88，113 0-33（1991）参照）。 他の選択的ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬が、１９９２年１月２７日に出願された米国特許 出願０７／８２５，６７７および１９９２年１２月１６日に米国受理官庁に出願 されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ ９２／１０７２０に記載されている。 本発明は、下記式Ｉの化合物あるいはそれらの医薬的に許容される塩に関する 。 式中、Ｒ¹は（Ｃ₁〜C₁₀）アルキルであり； Ｒ²はフェニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルであって、そのそれぞれがＹ¹に よって置換されていても良く； Ｒ³およびＲ⁴は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルおよびフェニルからなる群から 独立に選ばれる基であるか、あるいはそれらが結合している２個の炭素とともに フェニル環を形成していてもよく、そのフェニル環はＹ²によって置換されてい ても良く； Ｘはテトラゾリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＷであり、その場合のＷは−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ （Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−ＳＯ₂ （フェニル）、−ＳＯ₂（ベンジル）、−ＳＯ₂ＮＨ（フェニル）、−ＳＯ₂ＮＨ （ヘテロアリール）および− ＳＯ₂（ヘテロアリール）から選択され、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素お よび硫黄から選択されるヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員環の飽和または不 飽和の炭化水素環であり、Ｗのフェニル部分およびヘテロアリール部分は、適宜 に１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、ハロゲ ン、適宜に１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキル、シアノおよび−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから独立に選択される１〜２個 の置換基で適宜に置換されていても良く； Ｙ¹およびＹ²は、水素、チエニル、ピリジル、フリル、およびピリミジル、ハ ロゲン、適宜に１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、適宜 に１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、シアノ 、アミノ、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル］₂、− Ｓ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−ＳＯ₂−（Ｃ₁〜 Ｃ₈）アルキル、 −Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキ ルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、そのフェニルは、ハロゲン、 （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよ びトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の置換基によって適宜 に置換されていても良い。 式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ²がフェニル、イソプロピルまたはシクロヘキ シルであるものがある。 式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ³が水素でありＲ⁴がフェニルであるものがある 。 式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ³およびＲ⁴がそれらが結合している２個の炭素 とともにフェニル基を形成しているものがある。 式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ²がフェニルであり、Ｒ³が水素であり、Ｒ⁴が フェニルであるものがある。 式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ²がフェニルであり、Ｒ³およびＲ⁴がそれらが 結合している２個の炭素とともにフェニル基を形成しているものがある。 式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ²がイソプロピルであり、Ｒ³ およびＲ⁴がそれらが結合している２個の炭素とともにフェニル基を形成してい るものがある。 式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ²がシクロヘキシルであり、Ｒ³およびＲ⁴がそ れらが結合している２個の炭素とともにフェニル基を形成しているものがある。 式Ｉの好ましい化合物には、ＸがＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルまたは テトラゾリルであるものがある。 本発明はさらに、式Ｉの化合物の医薬的に許容される酸付加塩に関する。本発 明の上記塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩（acid addition salt）の 調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、ヒドロクロリド、ヒドロ ブロミド、ヒドロヨージド、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸 塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コ ハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メ タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン スルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２− ヒドロキシ−３−ナフトエート））などの薬理的に許容されるアニオンを含有す る塩を形成するものである。 本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、直 鎖部分、分枝部分、環状部分又はそれらを組みあわせた部分を有する一価の飽和 炭化水素ラジカルを含む。 本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、別段の断りがない限り、塩 素、フッ素、臭素およびヨウ素を含む。 本発明の好ましい化合物には以下のものが含まれる。 Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（メタンスルホンアミド） カルボキサミド）フェニル）ウレイド−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メ チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル ］エタン酸アミド；および Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（フェニルスルホンアミド ）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド。 本発明の他の化合物には、以下のものが含まれる。 Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（トリフルオロメタンスル ホンアミド）カルボキサミド）フェニル）ウ レイド−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（ｐ−トリルスルホンアミ ド）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）− ８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンズアゼピン−１ −イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（イソプロピルスルホンア ミド）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル） −８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン− １−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（ベンジルスルホンアミド ）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（ブチル スルホンアミド）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（ フェニル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾ アゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（プロピルスルホンアミド ）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（イソブチルスルホンアミ ド）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）− ８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１ −イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（ｔ−ブチルスルホンアミ ド）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）− ８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１ −イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（５−テトラゾリル）フェニル）ウレ イド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（ベンゾイル）カルボキサ ミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン 酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（アセチル）カルボキサミ ド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸 アミド；および Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（フェニルカルボキサミド ）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における、疼痛、潰瘍お よび結腸炎などの消化器系疾患、ならびに不安および恐慌疾患などの中枢神経系 疾患からなる群から選ばれる状態を治療または予防するための医薬組成物であっ て、そのような状態の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物またはその化合 物の医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容されるキャリアを含有してなる 組成物に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における、疼痛、潰瘍および結腸炎などの 消化器系疾患、ならびに不安および恐慌疾患などの中枢神経系疾患からなる群か ら選ばれる状態を治療または予防する方法であって、その哺乳類への、そのよう な状態の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に 許容される塩の投与を含む方法に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるコレシストキニンの効果に拮抗す る医薬組成物であって、コレシストキニンに拮抗する量の式Ｉの化合物またはそ の化合物の医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容されるキャリアを含有し てなる組成物に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるコレシストキニンの効果に拮抗す る方法であって、その哺乳類への、コレシス トキニンに拮抗する量の式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩 の投与を含む方法に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるコレシストキニン介在性疾患を治 療または予防するための医薬組成物であって、コレシストキニンに拮抗する量の 式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容さ れるキャリアを含有してなる組成物に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるコレシストキニン介在性疾患を治 療または予防する方法であって、その哺乳類へのコレシストキニンに拮抗する量 の式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩の投与を含む方法に関 する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における、疼痛、潰瘍および結腸炎などの 消化器系疾患、ならびに不安および恐慌疾患などの中枢神経系疾患からなる群か ら選ばれる状態を治療または予防するための医薬組成物であって、コレシストキ ニンの受容体部位でコレシストキニンの効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化 合物またはその化合物の医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容されるキャ リアを含有してなる組成物に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における、疼痛、潰瘍お よび結腸炎などの消化器系疾患、ならびに不安および恐慌疾患などの中枢神経系 疾患からなる群から選ばれる状態を治療または予防する方法であって、その哺乳 類に対する、コレシストキニンの受容体部位でコレシストキニンの効果に拮抗す るのに有効な量の式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩の投与 を含む方法に関する。 式Ｉの化合物はキラル中心を持つため、各種エナンチオマーおよびジアステレ エオマーの形で存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体および全 ての立体異性体、ならびにそれらの混合物に関するものである。 上記の式Ｉは、１以上の水素原子または炭素原子がそれらの同位体によって置 換されている以外は上記に示したものと同じ化合物を含むものである。そのよう な化合物は、代謝薬物動態試験および結合アッセイにおける研究および診断の手 段として有用である。 式Ｉの化合物は、以下の反応図および説明に記述されたようにして製造するこ とができる。別段に示してない限り、その反応図およびそれに続く説明において 、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは、上記で定義したものである。 Ｘがテトラゾリルである式Ｉの化合物およびＸが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁〜 Ｃ₈）アルキルで置換された関連化合物（以下、式ＩＡの化合物と称する）の合 成を、上記の図に示した。以下で説明するように、Ｘがテトラゾリル以外の基で ある式Ｉの化合物は、式ＩＡの相当するエステルから生成することができる。 その図を参照すれば、式Ｘの化合物を、以下の２段階工程によって式ＸＩＩの 相当する化合物へ変換する。最初に、式Ｘの化合物をオキシムに変換する。次に 、そのオキシムをポリリン酸と反応させることによって、オキシムの転位による 式ＸＩを有するラクタムの形成を行う。その反応は、ほぼ室温ないし約２００℃ の温度範囲で実施することができる。好ましくは、その反応混合物は、約１６０ ℃に加熱する。 次に、得られた式ＸＩの化合物を先ず５塩化リンおよびピリジンと反応させ、 次に臭素を加えることによって、その化合物を臭素化して、式ＸＩＩの化合物を 生成する。５塩化リンおよびピリジンとの反応は、式Ｖの化合物の臭素化の第１ 段階について上述したようにして実施する。その臭素との反応でモノ臭素化を行 う反応は、約−７８℃〜０℃、好ましくは約−４０℃の温度で行う。 式ＸＩＩの化合物のアルキル化により、相当する式ＸＩＩＩの化合物を得る。 そのアルキル化は、リチウムジアルキルアミドの存在下に、テトラヒドロフラン ／ジメチルスルホキシド（ＴＨＦ／ＤＭＳＯ）中で、式Ｘ’ＣＨ₂ＣＯＮＨＲ¹（ 式中Ｘ’はヨウ素である）の化合物と式ＸＩＩの化合物とを反応させることによ って行う。リチウムジアルキルアミドを加えた後に、共溶媒（cosolvent）であ るＤＭＳＯを加えることが好ましい。反応温度は、その塩基を加えている時は約 −７８℃〜約０℃の範囲とすることができ、好ましくは約−７８℃である。反応 溶液の温度を徐々に上昇させて、ＤＭＳＯを加える時は約−２０℃〜約５０℃の 温度とする。好ましくは、ＤＭＳＯを加える時の反応溶液の温度はほぼ室温とな るようにする。 次に、上記段階で生成した式ＸＩＩＩの化合物をアルカリ金属アジドと反応さ せて、式ＸＩＶの化合物を生成する。好ましい反応物は、アジ化ナトリウムであ る。通常、その反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホ キシド（ＤＭＳＯ）などの反応不活性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中で、約６０℃ 〜約１００℃、好ましくは約８０℃の温度で行う。 式ＸＩＶのアジドの還元により、相当する式ＸＶのアミンを 得る。その還元は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）存在下に約１〜約３気圧の圧力 で、水素ガスを用いて行うのが普通である。好ましい反応不活性溶媒には、ハロ ゲン化炭化水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカノールなどがあり、エタノールが好適 な溶媒である。反応温度は、約１５℃〜約７０℃の範囲とすることができ、好ま しくはほぼ室温とする。 別法として、その還元を、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフ ィンを用いて行うことができる。適切な反応物の例としては、トリフェニルホス フィンおよびトリブチルホスフィンがある。その反応は、水の存在下に、ほぼ室 温〜約１００℃の温度で、ＴＨＦ又はその他エーテル系の水に混和性の溶媒など の反応不活性溶媒中で行う。好ましくは、その反応は、ほぼ室温で、ＴＨＦ中に て行う。 次に、そのようにして生成した式ＸＶの化合物を、式Ｃ₆Ｈ₄ＸＮＣＯ（式中、 ｘはテトラゾリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルである）のイ ソシアネートと反応させることによって、その化合物を相当する式Ｉの化合物に 変換する。その反応に適した反応不活性溶媒には、ヘキサン、ベンゼンおよびト ルエンなどの炭化水素、塩化メチレン、１，２ −ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、エチルエーテル、ＴＨＦおよびグ ライムなどのエーテル系溶媒、ならびにピリジンなどがあり、好ましい溶媒とし ては、１，２−ジクロロエタンまたは塩化メチレンである。触媒として、第３級 有機アミンを用いることができる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲とす ることができ、還流温度が好ましい。 前記反応で使用される式Ｃ₆Ｈ₄Ｚ¹Ｚ²ＮＣＯのイソシアネートは、当業者には 公知の方法によって生成することができる。そのような方法の一つは、トリアル キルアミンなどの有機塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピル エチルアミンの存在下に、安息香酸誘導体とジフェニルホスホリルアジドまたは その類縁試薬とを混合する工程を包含するものである。その反応は通常、エーテ ル系溶媒、炭化水素系溶媒または塩素化炭化水素系溶媒、好ましくはテトラヒド ロフランまたはベンゼン中で、ほぼ室温〜約１００℃の温度、好ましくは溶媒の 還流温度で、約２０分〜約２４時間、好ましくは約１時間行う。 Ｘがテトラゾリルやカルボアルコキシ以外の式Ｉの化合物は、ＸがＣＯ₂Ｒ⁵（ 式中、Ｒ⁵は、得られたエステルが加水分解 可能である、アルキル基、アリール基またはアラルキル基、例えば、メチル基、 ｔ−ブチル基またはベンジル基などを表わす。）で置換された相当するエステル から得ることができる。そのようなエステルは、式ＸＶの化合物の式Ｉの化合物 への変換に使用された反応物Ｃ₆Ｈ₄ＸＮＣＯを、Ｃ₆Ｈ₄ＣＯ₂Ｒ⁵ＮＣＯ（式中、 Ｒ⁵は上記で定義した通りである）に換えることによって、それぞれ、反応図で 描いた上述の方法によって製造することができる。 相当する酸は、そのエステルの加水分解によって得ることができる。そのよう な加水分解は通常、水、アルコールおよび／またはテトラヒドロフランもしくは ジオキサンなどのエーテル系溶媒からなる溶媒中で、そのエステルをアルカリ金 属水酸化物、好ましくは水酸化リチウムによって処理することで行う。好ましく は、そのエステルをテトラヒドロフランに溶かしてから、水酸化リチウム水溶液 を加え、その後に十分な量のメタノールを加えることによって溶液を得る。その 反応溶液は、約０℃〜還流温度、好ましくは室温で、約１〜４８時間、好ましく は約１８時間撹拌する。 その酸は、脱水剤および有機塩基の存在下に、式Ｒ²ＳＯ₂ ＮＨ₂、Ｒ²ＣＯ₂ＮＨ₂またはＲ²ＮＨＣＯＮＨ₂（式中、Ｒ²は（Ｃ₁〜Ｃ₈）アル キル、フェニルまたはヘテロアリールである）で表わされる適切な化合物と処理 することによって、相当する式Ｉのアシル尿素またはアシルスルホンアミド（そ の場合のＸは、−ＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ₂（フェ ニル）、−ＣＯＮＨＣＯ₂Ｒ²または−ＣＯＮＨＣＯＮＨＲ²である）に変換する ことができる。脱水剤は通常、カルボジイミドであり、Ｎ−エチル，Ｎ−（ジメ チルアミノプロピル）カルボジイミドが好ましい。有機塩基は通常、トリエチル アミンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの第３級アミンであり、 好ましくはＮ−エチル，Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである 。通常、反応は、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒または極性非プロ トン性溶媒中で行い、好ましくはジメチルホルムアミド中で行う。その反応は、 ０℃〜１００℃、好ましくは室温で、１〜４８時間、好ましくは１４時間行う。 所望に応じて、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリ アゾールなどの添加剤を用いることができる。 上記方法に使用される原料は、当業界で公知の市販品あるい は当業者には明らかな方法によって公知の化合物から容易に得ることができるも のかのいずれかである。 前記の実験の部分に具体的に記載されていない他の式Ｉの化合物の製造は、当 業者には明らかな上述の反応の組合せを用いて行うことができる。 上記で説明または反応図にて図示した各反応においては、別段に示さない限り 、圧力は重要ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が許容され、簡便性の点 で、大気圧すなわち１気圧が好ましい。 本発明の化合物はキラル中心を有する。本発明はラセミ混合物およびそのよう な化合物の個々のエナンチオマーを含むものであることは明らかである。 式Ｉの化合物は塩基性であり、各種の無機酸および有機酸と多岐にわたる各種 塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与に関して医薬的に許 容されるものでなければならないが、実際は、先ず反応混合物から医薬的に許容 されない塩として式Ｉの化合物を単離してから、その塩をアルカリ性試薬で処理 することによって簡単に遊離塩基に戻し、その後その遊離塩基を医薬的に許容さ れる酸付加塩に変換することが望まし い場合が多い。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩は、水系溶媒あるいはメタノ ールまたはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、その塩基化合物を実質的に等 価量の選択された無機酸または有機酸で処理することによって容易に製造するこ とができる。溶媒を注意深くエバポレーションすることにより、所望の固体塩が 容易に得られる。 本発明の化合物（式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩）は、選 択的ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗薬として有用である。すなわち、その化合物は、哺乳 類におけるＣＣＫ−Ｂ受容体部位でのＣＣＫの効果に拮抗する能力を有すること から、上記疾患および疾病に罹病した動物の治療における治療薬として機能する ことができる。 本発明の化合物は、経口的、非経口的または局所的のいずれかの経路によって 投与することができる。治療を受ける被験者の体重および状態ならびに選択した 特定の投与経路に応じて、必然的に変動するが、通常、それらの化合物は、１日 当り約５．０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲の用量で投与することが最も好ましい 。しかしながら、１日当り約０．０７ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２１ｍｇ／ｋｇ（ 体重）の範囲の投与量レベルを 用いることが最も好ましい。そうではあっても、治療を受ける動物種および前記 薬剤への個々の動物の反応、ならびに選択した医薬製剤の種類ならびにそのよう な投与を行う期間および間隔に応じて、変動が生じ得るものである。上記範囲の 下限以下の投与量レベルで十分すぎる場合もあるが、それよりさらに高投与量を 最初にいくつかの小用量に分けて１日を通して投与する場合、有害な副作用を生 じることなく、そのような高用量を用いることができる場合もある。 本発明の化合物は、上記で示した３つの経路のいずれかによって、単独あるい は医薬的に許容されるキャリアまたは希釈剤との併用で投与することができ、そ のような投与は、単回投与または複数回投与で行うことができる。詳細には、本 発明の新規治療薬は、多岐にわたる各種調剤形態で投与することができる。すな わち、それらは、錠剤、カプセル、甘味入り錠剤、トローチ、硬キャンディー、 粉剤、スプレー、クリーム、ロウ膏（salve）、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト 、ローション、軟膏（ointment）、水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、シロッ プなどの形で、医薬的に許容される各種不活性キャリアと併用することができる 。そのようなキャリアには、個体希釈剤または充 填剤（filler）、無菌水系媒体および各種非毒性有機溶媒などがある。さらに、 経口医薬組成物には甘味および／または芳香を適当に与えることができる。通常 、本発明の化合物は、重量基準で約５．０％〜約７０％の範囲の濃度レベルで、 そのような調剤形態中に存在する。 経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、 リン酸二カルシウムおよびグリシンなどの各種賦形剤を含む錠剤を、デンプン（ 好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、アルギン酸 およびある種の複雑な珪酸塩などの各種崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン 、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの造粒バインダーを加えて用いるこ とができる。さらに、打錠には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト リウムおよびタルクなどの潤滑剤が非常に有用な場合が多い。同様の種類の固体 組成物も、ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。その関係で 好ましい材料にはさらに、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレン グリコールなどがある。経口投与に水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望 まれる場合、有効成分とともに、各種甘味剤または着香剤、着色剤また は染料、ならびに所望に応じて乳化剤および／または懸濁剤を組み合わせること ができ、さらに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそ れらを各種組合せた希釈剤をも加えて併用することができる。 非経口投与の場合、本発明の化合物をゴマ油またはピーナツ油に溶かした溶液 かあるいはプロピレングリコール水溶液に溶かした溶液を使用することができる 。その水溶液は必要であれば適切な緩衝液処理し（好ましくは８より大きいｐＨ ）、希釈液は最初に等張性としておかなければならない。それらの水溶液は、静 脈注射に適している。油性溶液は、動脈注射、筋肉注射および皮下注射に適して いる。無菌条件下でのそれら全ての溶液の調製は、当業者に知られている標準的 な調剤法によって容易に行うことができる。 さらに、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明の化合物を局所投与するこ とも可能であり、それは好ましくは、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏 などによって、標準的な医薬的手段に従って行うことができる。 ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬としての本発明の化合物の活性は、モルモットの皮質膜標本 におけるＣＣＫ−Ｂ受容体への１２５−Ｉ− ＢＨ−ＣＣＫ−８の結合を阻害する能力を測定するアッセイによって求めること ができる。その方法は、以下のように行う。雄のハートレイ（Hartley）モルモ ット１匹から皮質を切除し、ｐＨ７．４の５０ｍＭトリス（すなわち、２−アミ ノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトリメタミン）塩 酸と５ｍＭ塩化マンガンからなるアッセイ緩衝液２０容量部（重量／容量）中で 、４℃にてテフロンホモジナイザーによって均質化する（１５ストローク）。そ のホモジネートを１０００００×Ｇで、３０分間、４℃の温度で遠心分離にかけ る。得られたペレットを同じ緩衝液に再懸濁させ、上記と同様に遠心する。最終 的に得られたペレットを、アッセイ緩衝液で希釈して濃度２０ｍｇ／ｍｌとして 、結合アッセイに使用する。組織は常に氷冷状態としておく。 上記で調製した組織標本５０μＬ、１２５−Ｉ−ＢＨ−ＣＣＫ−８ １００μ Ｌ（最終アッセイでは濃度５０ｐＭとなるようにするため）、ブランク液または 被験化合物２０μＬ、およびＤＭＳＯを４％含むトリス３０μＬからなるインキ ュベーション混合物を調製する。薬剤および希釈液はいずれも、ＤＭＳＯを４％ 含有するアッセイ緩衝液を用いて調製して、 ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度が１％となるようにする。 反応は、１２５−Ｉ−ＢＨ−ＣＣＫ−８および適切なブランクまたは被験化合 物の入った９６穴プレートに組織を加えることで開始する。１μＭで硫酸を加え たＣＣＫ−８を用いて非特異的結合を算出する。Sorvall RT6000冷蔵遠心管に取 り付けたＨ１０００Ｂローターに入れたそのプレートを４℃で遠心分離すること によって、反応を終了させる。上清を捨て、ペレットをアッセイ緩衝液２００μ Ｌで洗浄し、上記と同様にしてプレートを遠心分離する。上清を再度デカントし て、設定を２２２としたSkatron細胞回収装置を用い、洗浄用緩衝液としてｐＨ ７．４のトリス塩酸を用いて、ペレットをBetaplateフィルター（少なくとも２ 時間０．２％ポリエチレンイミンに浸漬しておいたもの）上に集める。フィルタ ーマットについて、サンプル当り４５秒間にわたって、Betaplateカウンターに よってカウンティングを行う。 データはＩＣ₅₀値（１２５−Ｉ−ＢＨ−ＣＣＫ−８の特異的結合の５０％を阻 害する濃度）として表す。そのデータを、非線型回帰分析を用いて解析する。 以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明は、これ ら実施例の具体的な説明に限定されるものではないことは明らかである。合成例Ａ Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド Ａ．４−（４−メチルフェニル）酪酸 冷却管（condenser）および乾燥管を取り付けた２リットル丸底フラスコに、 無水コハク酸６８ｇ（０．６８ｍｏｌ）、乾燥トルエン４７８ｍｌを入れ、塩化 アルミニウム１４０ｇ（１．０５ｍｏｌ）を３回に分けて加えた（各部分投入後 に塩酸発生による発泡が止むまで待つ）。反応溶液を加熱して、塩化水素ガスの 発生を終了させ、冷却後、水２００ｍＬを滴下して、反応終了させた。濃塩酸１ ００ｍＬを加えながら渦巻撹拌を継続した。得られた固体を濾取し１Ｎ塩酸、水 およびヘキサンで３回洗浄し、乾燥して、白色固体（融点１２２〜１２６℃）を 得た。その固体はまだアルミニウム塩および水を含有しているが、次の段階には 適したものであった。 冷却管を取り付けた２リットル丸底フラスコに、削り状亜鉛 ２４０ｇ、塩化第二水銀２４ｇ、水４００ｍＬおよび濃塩酸１１ｍＬを入れた。 ５分間の渦巻撹拌後、水層を傾斜法によって除去し、固体を少量の水で洗浄した 。残留液に水１５０ｍＬ、濃塩酸３５０ｍＬ（発熱およびガス発生を起こす）、 トルエン２００ｍＬ、および上記固体を加えた。その混合物を加熱還流し、５時 間後、７時間後、９時間後および２２時間後にそれぞれ濃塩酸５０ｍＬを加えた 。還流２５時間後、反応溶液を冷却し、層の分液を行い、水層をエーテルで洗浄 した。混合した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 エバポレーションして固体１０３ｇ（２段階で８５％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、７．１４ （ｍ，４Ｈ） Ｂ．１−アセトキシ−７−メチルナフタレン 冷却管および窒素導入管を取り付けた２リットル丸底フラスコに、４−（ｐ− トリル）酪酸９８．３ｇ（０．５５２ｍｏｌ）および乾燥ベンゼン９００ｍＬを 入れた。その酸を溶解させた後、無水トリフルオロ酢酸１３２．６ｍＬ（０．９ ３９ｍｏｌ）を３５分かけて滴下した。次に、反応溶液を２０時間還流させ （薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によって原料の消費が確認された。酢酸エ ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン＝２／１でＲ_fが０．１から０．６（ＤＮＰ＋ｖｅ ））、冷却後、エバポレーションを行って、ほとんどのトリフルオロ酢酸を除去 した。残留物を酢酸エチルに取り、希水酸化アンモニウム水、水およびブライン で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを行った。得られた固体 は、次の段階に使用するのに適していた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ ）、７．２〜７．４および７．６〜７．８（ｍ，６Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２２．０、１１８．２、１２０ ．０、１２４．５、１２５．８、１２７．０、１２８．０、１２８．８、１３３ ．１、１３６．３、１４６．２、１６９．５。 Ｃ．４−フェニル−７−メチル−１−テトラロン 冷却管および窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、エタノール ６０ｍＬおよび水酸化カリウム粉末８．２８ｇ（１４８ｍｍｏｌ）を入れた。冷 却後、１−アセトキシ−７ −メチルナフタレン８．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）のエタノール５０ｍＬ溶液を加え 、反応液を室温で１．２時間撹拌した（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１でのｔｌ ｃ Ｒ_fが０．６から０．３（過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ₄）＋ｖｅ）。反 応液のエバポレーションを行って少量とし、塩化メチレン／水に取り、分液を行 い、水層を再度塩化メチレンで洗浄した。その水層を６Ｎ塩酸でｐＨに調節し、 酢酸エチルによって抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、エバポレーションすることによって、黄褐色固体を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．５２（ｓ，３Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ ）、７．２〜７．４（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝ １，１Ｈ）。 ＭＳ（％）：１５８（１００，親）、１２９（２３）、１１５（１８）。 その固体を乾燥ベンゼン１００ｍＬに取り、その溶液に塩化アルミニウム１１ ．１８ｇ（８４ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を加熱して２時間にわたって６ ０℃とした（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１で、ｔｌｃのＲ_fが０．３から０． ５）。その反応溶液を冷却し、氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレーションした 。残留物をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１を用いてクロ マトグラフィーを行うことによって、油状物７．４ｇ（７８％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２ ．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、 ７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１， １Ｈ）。 Ｄ．２−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１ ）ベンゾアゼピン 冷却管および窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−フェニ ル−７−メチル−１−テトラロン７．４ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、メタノール１ ００ｍＬ、トリエチルアミン６．５６ｍＬ（４７．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシル アミン塩酸塩３．２５ｇ（４７．０ｍｍｏｌ）を入れた。その反応溶液を２４時 間還流させ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で、ｔｌｃのＲ_fが０．５）、冷却 後、エバポレーションを行った。残留物を酢酸エチルおよび水に取り、層の分液 を行ない、有機 層を希塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーショ ンを行って油状物を得たが、その油状物は静置したら固体となった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．０〜２．２（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ ，３Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．７８ （ｂｓ，１Ｈ）。 そのオキシムを１，２−ジクロロエタン２００ｍＬに溶かし、ポリリン酸エチ ル８０ｍＬで処理し、素早く加熱して９０〜１０５℃とし、その温度で４０分間 維持し（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１でｔｌｃのＲ_fが０．０５であり、酢酸 エチル／ヘキサン＝２／１で０．３）、冷却後、水１００ｍＬで処理し、室温で ２０時間撹拌した。層の分液を行い、水層を塩化メチレンで洗浄し、有機層を混 合したものを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを行った。残 留物をエーテルで粉砕（triturate）して、白色固体を得た。融点２３０〜２３ ３℃、５．４８ｇ（７０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４〜２．６（ｍ ，２Ｈ）、２．８５（ｂｓ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、６ ５８（ｄ，Ｊ ＝８，１Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ）。 Ｅ．３−ブロモ−２−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン 窒素導入管およびゴム栓（septum）を取り付けた２００ｍＬ三頚丸底フラスコ に、５−フェニル−８−メチル−２−オキソベンゾアゼピン５．４８ｇ（２１． ８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１００ｍＬおよび５塩化リン４．５５ｇ（２１．８ ｍｍｏｌ）を入れた。溶解させた後、ピリジン１．８５ｍＬ（２２．９ｍｍｏｌ ）を加え、溶液を−７０℃に冷却した。その溶液に（その温度では少量の沈殿が 生じたが、反応に影響はなかった）、撹拌下に、臭素１．１２ｍＬ（２２．９ｍ ｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液を２０分間かけて滴下した。その後反応溶 液の温度を急速に（１０分間）上昇させて０℃とし、重亜硫酸ナトリウム飽和水 溶液５０ｍＬを加えた。その反応液を塩化メチレンで希釈し、時々振盪しながら ２時間にわたって重亜硫酸ナトリウム溶液下に放置したところ、有機層の赤みが かっ た着色が認められなくなった。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレ ーションを行った。残留物を塩化メチレン中に懸濁させ、濾過し、固体を溶解さ せて、白色固体として生成物３．３９ｇ（４７％）を得た。その濾液をシリカゲ ルに吸着させ、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝７／３を用いてクロマトグ ラフィーを行い、追加の白色固体生成物１．３８ｇを得た。総量は５．１４ｇ（ ７１％）であった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．２４（ｓ，３Ｈ）、２ ８５（ｍ，１Ｈ ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、６ ．５７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ，５ Ｈ）。 この生成物は、立体化学はシス体である。 Ｆ．Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−ブロモ−２−オキソ−５−フェニル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸ア ミド 窒素導入管およびゴム栓を取り付けた２００ｍＬ三頚丸底フラスコに、３−ブ ロモ−２−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１ ）ベンゾアゼピン６．１４ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン８０ｍ Ｌを入れ た。その懸濁液を−７０℃まで冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの１ ．０Ｍテトラヒドロフラン溶液２０．５ｍＬ（２０．５ｍｍｏｌ）を５分間かけ て加えた。その懸濁液を１５分かけて室温まで戻して溶解させ、次に−７０℃に 冷却し、ｔ−ブチルヨウドアセトアミド４．９３ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）のテト ラヒドロフラン１５ｍＬ溶液を１０分かけて滴下した。反応溶液をドライアイス 浴から出し、ジメチルスルホキシド５０ｍＬを加えた（そのＤＭＳＯのほとんど が接触時に凍結した）。反応溶液の温度を上げ、室温で１４時間撹拌し（ヘキサ ン／酢酸エチル＝４／１でｔｌｃのＲ_fが０．１５から０．１０）、次に水中投 入し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水で数回、そして重亜硫酸ナトリウ ム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーションし た。エバポレーション終了付近で酢酸エチルから沈殿した粗生成物固体８．４ｇ （理論的には８．２４ｇ）をそれ以上精製せずに使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．３３（ｓ，９Ｈ）、２．２７（３Ｈ）、 ２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．５ ６（ｍ，２Ｈ）、６．１ ４（ｂｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８，１ Ｈ）、７．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ）。この生成物の立 体化学は、トランス体である。 Ｇ．Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−アジド−２−オキソ−５−フェニル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸ア ミド 窒素導入管を取り付けた１２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔ−ブチル−２−（ ３−ブロモ−２−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド８．２ｇ（１８．５ｍｍｏ ｌ）およびジメチルホルムアミド４０ｍＬを入れた。溶解後、ナトリウムアジド １．４４ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の水２ｍＬ溶液（さらに水０．７５ｍＬを２回 加えて）加え、その溶液を８０〜８５℃で４時間２０分加熱した（その時点で、 部分サンプルのｔｌｃおよびＮＭＲから、所望のアジド／異性体アジド／原料の 比が７５／１５／１０であることが示された）。その反応溶液を冷却し、水中投 入し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥後、エバポレーションした。残留物について、溶離液ヘキサン／ 酢酸エ チル＝３／１を用いて、シリカゲルによるクロマトグラフィーを行って、泡状物 ５．８０ｇ（７７％）を得た。それは固化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：（シス体）１．２８（ｓ，９Ｈ）、２．３３ （ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ＡＢ_q ，Ｊ_AB＝１５，Δｖ＝２７４）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ ）、６．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ，８Ｈ）。 Ｈ．Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸ア ミド Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−アジド−２−オキソ−５−フェニル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド ５．８０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のエタノール７０ｍＬ溶液（溶解しやすくする ために必要であったので塩化メチレンを加えた）を、水素圧４２〜３９ｐｓｉ下 に１０％パラジウム炭素６００ｍｇで処理した。反応溶液をセライト（登録商標 ）によりエタノールおよび塩化メチレンを用いて濾過し、エバポレーションして 、泡状物 ５．４４ｇ（１００％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．２８（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝ １５，Δν＝２６９）、３．３４（ｂｓ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、４．１ ０（ｍ，１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ，８Ｈ）。合成例Ｂ ３−テトラゾリル安息香酸 冷却管および窒素導入管を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、３−シアノ 安息香酸１０ｇ（６８ｍｍｏｌ）およびメタノール２２５ｍＬを加えた。その溶 液を撹拌しながら、注意深く塩化アセチル７ｍＬを加え、その反応溶液を５５℃ で１２時間加熱してから室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、水と酢酸エチル との間で分配し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインによって洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレーション後、残留物をイソプロパノールか ら結晶化させて、８．３２ｇ（７６％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝ ７，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８． ２３（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（未希釈（neat）、ｃｍ^-1）：２２２８（ＣＮ）ｃｍ^-1。 そのニトリル３．４ｇ（２１ｍｍｏｌ）をキシレン５０ｍＬに溶かし、トリメ チルスタンニルアジド１１．０ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流し た。反応溶液を冷却し、５Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルを加えた後に強振盪し、 有機層を分液し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥およ びエバポレーション後、残留物（粒子ビーム質量スペクトル分析は親＋１ピーク にＰ＝２０５を示し、ＩＲでは２２２８ｃｍ^-1にピークは示されなかった。）を テトラヒドロフラン３０ｍＬに取り、水酸化リチウム１．０４ｇ（２４．８４ｍ ｍｏｌ）の水１５ｍＬ溶液と次に十分な量のメタノール（８ｍＬ）で処理して、 溶液を得た。室温で２０時間撹拌後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸 の間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、エバポレーションして、白色固体１．７ｇ（９１％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：７．７０（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）、８．２２（ ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｂｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（未希釈、ｃｍ^-1）：１６７１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 ＭＳ（粒子ビーム、％）：２０８（親＋ＮＨ₄₊，１００）、１９１（親＋１， ２０）。実施例１ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−（Ｎ−メタンスルホニル） カルボキサミドフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル ）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル ］エタン酸アミド Ａ．４−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン エチレ ンケタール 標題化合物を、J．Med．Chem.，35，320-324（1992）に記載の方法同様に、以 下のようにして得た。 窒素導入管を取り付けたＩＬ丸底フラスコに、シクロヘキサン−１，４−ジオ ンモノエチレンケタール７８．１ｇ（０．５０ｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロ フラン５００ｍＬを入れた。その溶液を−７８℃に冷却し、２−メチルフェニル マグネシウムブロミドの２．０Ｍエーテル溶液２５０ｍＬ（０．５０ｍｏｌ）を ３０分かけて滴下してから、反応溶液を １０分間撹拌し、温度を上げて室温とした。その反応液を氷水に投入し、層を分 液し、水層をエーテルで抽出した。有機相を混合したものを硫酸ナトリウムで乾 燥し、エバポレーションして、油状物を得た。その油状物は次の段階に直接使用 した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．５〜２．４（ｍ，８Ｈ）、２．６４（ｓ ，３Ｈ）、３．９〜４．１（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｍ， １Ｈ）。 ＭＳ（％）：２３０（２５、親−Ｈ₂Ｏ）、１２９（１５）、１０１（３０） 、８６（１００）。 Ｂ．４−（２−メチルフェニル）シクロヘキサノン 上記段階でから得られた４−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロ ヘキサノン エチレンケタールのジオキサン８００ｍＬ溶液を、３５ｐｓｉの水 素圧下に、濃塩酸１６ｍＬおよび１０％パラジウム炭素３０ｇによって２４時間 処理し、セライト（登録商標）濾過して触媒を除去した。濾液を水２３０ｍＬで 処理し、室温で４８時間撹拌した。その溶液のエバポレーションを行い、重炭酸 ナトリウム飽和水溶液によってｐＨを８に調節し、塩化メチレンで抽出した。有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレーションを行った。溶離液とし て酢酸エチル／ヘキサンを用いて、残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィー を行って、油状物３３．３ｇ（３５％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．９（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ） 、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、３．２１（３重線の３重線（ triplet of triplets），Ｊ＝４，１２，１Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ，４Ｈ） 。 ＭＳ（％）：１８０（６０、親）、１３１（６５）、１１８（１００）。 Ｃ．２−クロロ−４−（２−メチルフェニル）シクロヘキサノン 標題化合物を、Hussey，A.S.およびHerr，R.R.，J．Org．Chem,，24，843（19 59）に記述の方法と同様にして得た。窒素導入管を取り付けた５００ｍＬ丸底フ ラスコに、４−（２−メチルフェニル）シクロヘキサノン３３．３ｇ（０．１７ ７ｍｏｌ）および塩化メチレン２００ｍＬを入れた。その溶液を撹拌しながら、 塩化スルフリル１７．１ｍＬ（０．２１２ｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液 を３０分かけて滴下した。その反応溶液を室温で１４時間撹拌し、重炭酸ナトリ ウム飽和水溶液に投 入した。有機層を分液し、再度重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、エバポレーションを行って、ジアステレオマー混合物として黄 色油状物４１ｇ（１００％）を得た。その油状物を次の段階に直接使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．９〜２．７（ｍ，６Ｈ）、２．４２およ び２．４４（各ジアステレオマーについて１重線，３Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ） 、４．６８および５．３６（いずれも多重線，１Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ，４ Ｈ）。 ＭＳ（％）：２２２（８０、親）、１５９（６５）、１１８（１００）、１０ ５（５５）、５５（５０）。 Ｄ．２−フェニル−４−（２−メチルフェニル）シクロヘキサノン 上記油状物を乾燥ベンゼン２００ｍＬに溶かし、温度が１０℃を超えないよう に冷却しながら、フェニルマグネシウムブロミドの３．０Ｍエーテル溶液５９ｍ Ｌ（１７７ｍｍｏｌ）に４０分かけて滴下した。次に、その反応溶液を加熱し、 １６時間加熱還流させた。冷却後、塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、水お よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレーションを行った 。ヘキサン／酢酸エチルを溶離液と して用いて、残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、黄褐色油状 物１３．１ｇ（２８％）を得た。その油状物はシス体のジアステレオマーのみか らなり、次の段階に直接使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．０〜２．６（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ ＝５，１３，１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ，９Ｈ）。 ＭＳ（％）：２６４（７５、親）、１６０（７０）、１１８（１００）、９１ （８０）。 Ｅ．２−フェニル−４−（２−メチルフェニル）シクロヘキサノンオキシム ２−フェニル−４−（２−メチルフェニル）シクロヘキサノン１３．１ｇ（４ ９．５ｍｍｏｌ）をメタノール／塩化メチレン２００ｍＬに溶かし、次にトリエ チルアミン１１．１ｍＬ（７９．３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩 ５．５ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で４８時間撹拌し、溶 媒をエバポレーションした後、得られた固体をメタノールで洗浄して、乾燥する ことで、黄色固体８．２ｇ（５９ ％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．７〜２．２（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ ，３Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、７．０〜７． ４（ｍ，９Ｈ），８．２５（ｂｓ，１Ｈ），ＯＨ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１９．４、２４．８、３１．９、３９．４ 、４０．７、４９．６、１２５．１、１２６．１、１２６．４、１２６．８、１ ２８．３、１２８．６、１３０．５、１３５．２、１４０．１、１４３．３、１ ６１．１。 Ｆ．５−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７− ヘキサヒドロアゼピン−２−オン 窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−フェニル−４−（２ −メチルフェニル）シクロヘキサノンオキシム８．２０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ） およびピリジン８０ｍＬを入れた。固体が溶けた後、溶液を０℃に冷却し、ｐ− トルエンスルホニルクロリド２７．９ｇ（１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を １６時間撹拌させた。その撹拌中に、氷浴の氷が溶け、反応液は室温となった。 次にその反応液を３Ｎ ＨＣｌ３００ｍＬ中に投入し、酢酸エチルで抽出し、有 機層をさらに塩酸お よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレーションを行った 。メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いて、残留物のシリカゲルでのク ロマトグラフィーを行って、非晶質固体５．２７ｇ（６４％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．８〜２．２（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ ）、５．７４（ｂｓ，１Ｈ），ＮＨ）、７．０〜７．４（９Ｈ）。 Ｇ．３−ブロモ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−２，３，４， ５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−２−オン 滴下ロートおよび窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、５塩化 リン３．５ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）および乾燥塩化メチレン２５ｍＬを入れた。 その混合物を撹拌しながら０℃に冷却し、５−（２−メチルフェニル）−７−フ ェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−２−オン４．７ｇ（ １６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン２．７ｍＬ（３３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチ レン５０ｍＬ溶液を２０分かけて滴下した。反応液を０℃で５分間撹拌し、臭素 １．９ｍＬ （３７．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５ｍＬ溶液を５分間で滴下した。その反応 液を０℃で５分間、次に室温で１．８時間撹拌した。反応液のエバポレーション を行い、テトラヒドロフラン：水＝１：１の溶液４０ｍＬに取り、１．２時間撹 拌した。その反応液を水に投入して、酢酸エチルで抽出した。有機層を重亜硫酸 ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレ ーションを行って、油状物を得た。その時点で、下記のようにして、クロマトグ ラフィーによって所望のモノブロム化体が少量回収できるが、残りはほとんどジ ブロモ付加化合物であって、それを以下のように処理する。 その油状物を塩化メチレン２０ｍＬおよびエタノール２０ｍＬに取り、１０％ パラジウム炭素およびキノリン７滴存在下に、水素圧４２ｐｓｉ下で１時間水素 化を行った。酢酸エチル／ヘキサン＝１／１でのｔｌｃにより、ほとんどがＲ_f ＝０．５の所望のモノブロモ体であり、Ｒ_f＝０．７のジブロモ前駆体およびＲ_f ＝０．１５の原料ラクタムが少量含まれることが示された。反応液をエタノール および塩化メチレンを用いてセライト濾過し、エバポレーションし、ヘキサン／ 酢酸エチル＝２／１を溶離液として用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィー を行ったところ、ジアステレオマーの混合物である泡状物２．８ｇ（４６％）が 得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．１〜２．５（ｍ，４Ｈ）、２．３５およ び２．３９（いずれも１重線，３Ｈ）、３．４０および３．８４（ジアステレオ マーの５位の多重線，１Ｈ）、４．８１および５．０５（ジアステレオマーの３ 位の多重線，１Ｈ）、５．８３および５．９３（いずれもｂｓ，１Ｈ），ＮＨ） 、７．１〜７．４（ｍ，９Ｈ）。 ＦＡＢ ＭＳ：３５８／３６０（Ｂｒ⁷⁹／Ｂｒ⁸¹についての親）、２８０（１ ００）。 Ｈ．Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−ブロモ−５−（２−メチルフェニ ル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イ ルエタン酸アミド 滴下ロートおよび窒素導入管を取り付けた１０００ｍＬ丸底フラスコに、水素 化ナトリウム３．９ｇ（９７．６ｍｍｏｌ）を入れ、それをヘキサンで洗浄し、 乾燥テトラヒドロフラン４００ｍＬを入れた。その懸濁液を撹拌しながら、３− ブロモ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７ −ヘキサヒドロアゼピン−２−オン３１．８ｇ （８８．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヨウドアセトアミド２３．５ｇ（９７． ６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を室温で６０時間撹拌し、塩化アンモニウ ム溶液で反応停止して、水中投入し、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを行った。ヘキサン／酢酸エチ ル＝２／１を溶離液として用いて、残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィー を行って、ジアステレオマーの混合物である泡状物３８．７ｇ（９２％）を得た 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．２７および１．２９（２つのジアステレ オマーの１重線，９Ｈ）、２．０〜２．６（ｍ，４Ｈ）、２．３２および２．３ ６（いずれも１重線，３Ｈ）、３．２〜３．９（ｍ，４Ｈ）、５．０〜５．６（ ｍ，２Ｈ）、６．９〜７．３（ｍ，９Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１９．５、２７．３、２８．４、２８．７ 、３８．０、３９．２、３９．７、４１．７、４１．９、４９．０、５０．７、 ５１．１、５１．２、５９．４、６１．８、６２．２、１２６．１、１２６．３ 、１２６．６、１２６．７、１２８．３、１２８．５、１２８．７、１２９．０ 、１２９．４、１３０．６、１３５．０、１３９．５、 １４２．７、１６７．６、１７０．０、１７０．５。 Ｉ．Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−アジド−５−（２−メチルフェニ ル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イ ルエタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（ｔ−ブチル）−２ −オキソ−３−ブロモ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−２，３， ４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルエタン酸アミド３８．７ｇ（ ８２．１ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルホルムアミド１５０ｍＬおよびナトリウムア ジド６．４ｇ（９８．５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を３．５日間８０℃で加熱 し、冷却し、水中投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを行った。酢酸エチルの４ ０％ヘキサン溶液を溶離液として用いて、残留物のシリカゲルでのクロマトグラ フィーを行って、油状物１３．８ｇ（３８％）を得た。それは極性の高い方のス ポットで、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１でＲ_fが０．６の所望のシス体ジアス テレオマーであることがわかった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．２８５（ｓ，９Ｈ）、 ２．２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３ ．５（２Ｈ）、３．６０（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１５，Δν＝２１５，２Ｈ）、４．５ ５（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１〜７ ．５（ｍ，９Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１９．５、２８．７、３６．８、３８．１ 、４１．４、４８．４、５１．１、６１．２、６１．５、１２６．１、１２６． ７、１２８．８、１２９．４、１３０．７、１３４．３、１３７．９、１４２． ６、１６７．６、１７２．４。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1）：２１１０（Ｎ₃）、１６６０（Ｃ＝Ｏ）。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（mass Spectroscopy）（％）：４３４（２８（親 ＋１））、４０８（５５）、２０７（６８）、１０５（６４）、９１（１００） 。 Ｊ．Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−メチルフェニ ル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イ ルエタン酸アミド Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−アジド−５−（２− メチルフェニル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼ ピン−１−イルエタン酸アミド１３．７ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）のエタノール１ ２０ｍＬおよび塩化メチレン６０ｍＬ溶液について、１０％パラジウム炭素３． ９ｇ存在下に、水素圧４２ｐｓｉで３６時間水素化を行った。反応液は、メタノ ールの３０％酢酸エチル溶液で、Ｒ_f＝０．３０／０．１５でヨウ化白金酸塩陽 性を示した。その反応液をエタノールおよび塩化メチレンでセライト濾過し、エ バポレーションを行って、メタノールの１５％および３０％酢酸エチル溶液を溶 離液として用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、泡状物１２． ２ｇ（９５％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．１３（１重線，９Ｈ）、２．０〜２．５ および３．９（多重線，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、 ４．７（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）、５．９４（広い１重線 ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，９Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１９．６、２８．６、３７．３、３８．７ 、４０．８、４８．２、５１．１、５３．３、６０．９、１２６．０、１２８． ６、１２８．８、１２９．８、 １３０．６、１３４．８、１３８．１、１４３．０、１６８．０、１７４．１。 Ｋ．シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−カルボメトキシフェニ ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−２ ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管および冷却管を取り付けた３５ｍＬ丸底フラスコに、３−カルボメ トキシ安息香酸６２ｍｇ（０．３８２ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン５ｍ Ｌ、ジフェニルホスホリルアジド０．０９０ｍＬ（０．４２０ｍｍｏｌ）および トリエチルアミン０．０６０ｍＬ（０．４２０ｍｍｏｌ）を入れた。その反応液 を１時間還流させ、一時的に冷却し、Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−ア ミノ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−ヘキサヒドロアゼピン−１ −イルエタン酸アミド（上記実施例から得られた極性の高い方の異性体）１５０ ｍｇ（０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、還流を１４時間続けた。反応液を冷却し、 濾過して、生成した少量のアミド副生成物を除去し、濾液のエバポレーションを 行った。ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて、残留物のシリカゲルでの ク ロマトグラフィーを行って、白色泡状物４８１ｍｇ（６９％）を得た。それは直 接次の段階で使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．１８（ｓ，９Ｈ）、２．１２（ｍ，３Ｈ ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３ ．６１（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６，Δν＝２２９）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．２ ４（ｍ，２Ｈ）、６．８〜８．０（ｍ，１６Ｈ）。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：５８５（親＋１，２２）、５１２（４４） 、２０７（１００）。 元素分析；Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₅・１／２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ ６８．７８、Ｈ ６．９６、Ｎ ９．４４。 実測値：Ｃ ６９．０２、Ｈ ６．８４、Ｎ ９．２２。 Ｌ．シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−カルボキシフェニル） ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−２，３ ，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、シス，シス−Ｎ−ｔ−ブ チル−２−［３−（（３−カルボメトキシフェニル）ウレイド）−２−オキソ− ５−（２−メチルフェニル） −７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド４３３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン８ｍ Ｌを入れた。その溶液を撹拌しながら、水酸化リチウム水和物１５６ｍｇ（３． ７ｍｍｏｌ）の水４ｍＬ溶液を加え、次にメタノール４ｍＬを加えて溶液を得た 。その反応液を室温で２．５日間撹拌し、０．５Ｎ塩酸中に投入し、沈殿を回収 した。メタノール／酢酸エチルを溶離液として用いて、その白色固体のシリカゲ ルでのクロマトグラフィーを行って、融点１８５℃（分解）の白色固体２５９ｍ ｇ（５９％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．３０（ｓ，９Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、３ ．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６，Δν＝１９１）、５．３ ０（ｍ，２Ｈ）、７．０〜８．５（ｍ，１６Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１９．６、２８．７、３７．６、３９．３ 、４１．１、４８．６、５１．４、５２．５、５３．４、６２．０、１１９．６ 、１２２．４、１２６．０、１２６．４、１２８．９、１２９．１、１２９．２ 、１２９． ５、１２９．７、１３０．５、１３４．９、１３７．８、１４０．７、１４３． １、１５４．６、１６６．８、１７０．０、１７５．４。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６７０（ＣＯ₂Ｈ）および１６４０（ＣＯＮＲ） 。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：５７１（親＋１，１７）、４９８（３７） 、２０７（１００）。 元素分析；Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅・３／４Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ ６７．８５、Ｈ ６．８２、Ｎ ９．５９。 実測値：Ｃ ６７．９９、Ｈ ６．７８、Ｎ ９．２２。 Ｍ．シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−（Ｎ−メタンスルホニ ル）カルボキサミドフェニル）−ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフ ェニル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１ −イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、シス，シス−Ｎ−ｔ−ブ チル−２−［３−（（３−カルボキシフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５− （２−メチルフェニル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒド ロ アゼピン−１−イル］エタン酸アミド１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、メタン スルホンアミド１８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−カルボジイミド３７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、４−ジメ チルアミノピリジン２４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン６ｍＬを 入れた。その反応液を室温で１８時間撹拌し、メタノール／塩化メチレンを溶離 液として用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１０％メタノー ル／塩化メチレンでのＲ_fが０．４で融点１７５℃（分解）の標題生成物３５ｍ ｇ（３０％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．１９（ｓ，９Ｈ）、２．１０（ｍ，３Ｈ ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３ ．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１７，Δν＝１８９）、５．２ ０（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９〜７．６（ｍ，１５Ｈ）、８． ０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１９．７、２９．０、３９．９、４０．０ 、４２．１、（この領域のピークは、メタノールによって不明瞭となっている） 、５２．０、５３．７、６ ２．３、１１９．７、１２３．２、１２４．４、１２７．１、１２７．３、１２ ７．５、１２９．６、１３０．０、１３０．２、１３０．８、１３１．５、１３ ５．９、１４０．２、１４１．５、１４５．０、１５６．９、１７０．０、１７ ５．８（一つのＣ＝Ｏシグナルは弱すぎて観察できなかった）。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７４０（ＣＯ₂Ｒ）および１６４０（ＣＯＮＲ） 。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６４８（親＋１，１０）、４８６（１２） 、３０９（１４）、１５５（５２）、１１９（１００）。 ＨＲＭＳ；Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₅Ｏ₆Ｓ（Ｐ＋１）： 計算値：６４８．２８５６。 実測値：６４８．２９１３。実施例２ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（Ｎ−ベンゼンスルホニル）カル ボキサミドフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）− ７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エ タン酸アミド ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１Ｍと同様にして、収率６２％で融 点１１０℃（分解）の標題化合物を得た。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：７１０（親＋１，１３）、６３７（２０） 、２０７（１００）、１５５（４１）、１１９（８５）。 元素分析；Ｃ₃₉Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・５／４Ｈ₂ＣＯ₃： 計算値：Ｃ ６１．４０、Ｈ ５．８２、Ｎ ８．８９。 実測値：Ｃ ６１．１７、Ｈ ５．８８、Ｎ ９．０１。実施例３ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（Ｎ−ベンジルスルホニル）カル ボキサミドフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）− ７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エ タン酸アミド ベンジルスルホンアミドを用いて、実施例１Ｍと同様にして、収率８１％で融 点１８５℃（分解）の標題化合物を得た。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：７２４（親＋１，３）、１５５（７４）、 １３５（７６）、１１９（１００）。 元素分析；Ｃ₄₀Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・１／２Ｈ₂ＣＯ₃： 計算値：Ｃ ６４．４４、Ｈ ６．１４、Ｎ ９．２８。 実測値：Ｃ ６４．７１、Ｈ ５．８２、Ｎ ９．４７。実施例 ４ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−（Ｎ−２−トリルスルホニル ）カルボキサミドフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニ ル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イ ル］エタン酸アミド ２−トリルスルホンアミドを用いて、実施例１Ｍと同様にして、収率４８％で 融点２００℃（分解）の標題化合物を得た。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：７２４（親＋１，１８．５）、７６２（親 ＋Ｋ⁺，４０）、７４６（親＋Ｎａ⁺，７０）、１７６（１００）。 元素分析；Ｃ₄₀Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₆Ｓ： 計算値：Ｃ ６６．３７、Ｈ ６．２７、Ｎ ９．６７。 実測値：Ｃ ６４．７１、Ｈ ６．４６、Ｎ １０．０１。実施例５ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−（Ｎ−トリフルオロメタンス ルホニル）カルボキサミド−フェニル）ウレ イド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェニルヘキサヒドロ アゼピン−１−イル］エタン酸アミド トリフルオロメタンスルホンアミドを用いて、実施例１Ｍと同様にして、収率 ４４％で融点２５０℃（分解）の標題化合物を得た。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：７４０（親＋Ｋ⁺，１００）、２０７（５ ５）、１２９（５０）。 元素分析；Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・３／４Ｈ₂ＣＯ₃： 計算値：Ｃ ５５．７８、Ｈ ５．３２、Ｎ ９．３６。 実測値：Ｃ ５５．７７、Ｈ ５．６４７、Ｎ ９．４６。実施例６ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−（Ｎ−５−テトラゾリル）カ ルボキサミドフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル） −７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド ５−アミノテトラゾールを用いて、実施例１Ｍと同様にして、収率３３％で融 点３１０℃（分解）の標題化合物を得た。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６７６（親＋Ｋ⁺，１７）、２０７（１０ ０）。 元素分析；Ｃ₃₄Ｈ₃₉Ｎ₉Ｏ₄・２Ｈ₂ＣＯ₃・７／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ５４．５０、Ｈ ５．９１、Ｎ １５．８９。 実測値：Ｃ ５４．３０、Ｈ ５．６１、Ｎ １６．２７。実施例７ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−（Ｎ−５−（２−トリフルオ ロメチル）−１，３，４−チアジアゾリル）カルボキサミドフェニル）ウレイド ）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェニルヘキサヒドロアゼ ピン−１−イル］エタン酸アミド ５−トリフルオロメチル−２−アミノ−３，４−チアジアゾールを用いて、実 施例１Ｍと同様にして、収率３７％で融点１８０℃（分解）の標題化合物を得た 。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：７２２（親＋１，１．５）、１５５（８３ ）、１３５（８５）、１１９（１００）。 元素分析；Ｃ₃₆Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₇Ｏ₄Ｓ： 計算値：Ｃ ５９．９１、Ｈ ５．３１、Ｎ １３．５８。 実測値：Ｃ ５９．９５、Ｈ ５．４７、Ｎ １２．９５。実施例８ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−（Ｎ−２−チアゾリル）カル ボキサミドフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）− ７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エ タン酸アミド ２−アミノチアジアゾールを用いて、実施例１Ｍと同様にして、収率６６％で 融点１７５℃（分解）の標題化合物を得た。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６５３（親＋１，３０）、２０７（１００ ）。 元素分析；Ｃ₃₆Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６５．３３、Ｈ ６．２４、Ｎ １２．７０。 実測値：Ｃ ６５．５６、Ｈ ６．１７、Ｎ １２．７０。実施例９ Ａ．５−（４−トリル），５−シクロヘキシルブチロラクトン 窒素導入管を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−トルイル）− プロピオン酸エチル（Org．Syn．Coll．Vol．2，81（1943）の方法によって相当 する酸のエステル化によ って得たもの）２６．６７ｇ（０．１２１ｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラ ン２７５ｍＬを入れた。その溶液を３℃まで冷却し、シクロヘキシルマグネシウ ムクロリドの２Ｎ溶液６６ｍＬ（０．１３３ｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。 その反応液を室温に戻し、３時間撹拌した。その反応液を塩化アンモニウム飽和 水溶液中に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をさらに別の塩化アンモニウ ム水およびブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレーシ ョンした。シリカゲルでヘキサン：酢酸エチル＝８：１を展開溶媒とした場合に 、原料のＲ_fは０．３０であったのに対して、その生成物のＲ_fは０．２５であっ た。それを直接次の段階に使用した。 ３−シクロヘキシル−３−（４−トリル）酪酸 得られた橙赤色油状物をトリフルオロ酢酸１２１ｍＬに溶かし、加熱還流し、 トリエチルシラン５８ｍＬ（０．３６４ｍｏｌ）を５時間かけて滴下した。還流 を３日間続け、反応液を水中投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および 重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 して、エバポレーションを行った。残留物を水酸化ナトリウム水溶液に取り、酢 酸エチルで洗浄してから塩酸で 酸性として、酢酸エチルで抽出し、乾燥して、エバポレーションを行った。得ら れた油状物は１７．９４ｇ（５７％）であった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．６〜２．４（ｍ，１６Ｈ）、２．２８（ ｓ，３Ｈ）、６．９〜７．２（ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ（％）：２６０（親，２２）、１７７（８０）、１３１（１００）、５５ （４５）、４１（５０）。 Ｂ．４−シクロヘキシル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト −１−オン 冷却管および窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−シクロ ヘキシル−３−（４−トリル）酪酸３１．５２ｇ（１２１ｍｍｏｌ）、ベンゼン ７６ｍＬおよび無水トリフルオロ酢酸２９ｍＬ（２０６ｍｍｏｌ）を入れた。反 応液を１８時間還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに分配し た。有機層を水、１０％水酸化アンモニウム水溶液、水で洗浄してから乾燥し、 エバポレーションした。得られた油状物について、溶離液としてヘキサン／酢酸 エチルを用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、油状物５．２０ ｇ（１８％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．９〜１．４（ｍ，６Ｈ）、１．５〜１． ９（ｍ，６Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５ 〜２．８（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．８０ （ｓ，１Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２０．９、２４．４、２６．４、２６．５ 、３０．５、３１．９、３５．１、４０．０、４３．７、１２７．５、１２７． ６、１２９．１、１３２．２、１３３．５、１３６．２、１４４．４、１９８． ９。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６８２（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：２４２（親，２０）、１６０（１００）。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｏ： 計算値：２４２．１６６５。 実測値：２４２．１６５６２。 Ｃ．４−シクロヘキシル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト −１−オンオキシム 冷却管および窒素導入管を取り付けた１２５ｍＬ丸底フラスコに、４−シクロ ヘキシル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オン５．２ ０ｇ（２１．４９ ｍｍｏｌ）、メタノール５４ｍＬ、トリエチルアミン３．２５ｇ（３２．２３ｍ ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩２．２２ｇ（３２．２３ｍｍｏｌ）を 入れた。反応液を室温で１．５日間撹拌し、エバポレーションし、酢酸エチルと 水で分配し、水層を新鮮な酢酸エチルで抽出した。有機層を混合したものを硫酸 ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを行って、油状物を得た。その油状物を 直接用いた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．９〜２．４（ｍ，１４Ｈ）、２．３２５ （ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ， １Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２０．４、２１．１、２２．５、２６．４ 、３１．０、３２．０、３８．９、４４．５、１２４．９、１２９．４、１２９ ．５、１２９．７、１３６．０、１４０．３、１５５．９。 ＭＳ（％）：２５７（親，１５）、１７４（１００）。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ： 計算値：２５７．１７７６。 実測値：２５７．１７９０３。 Ｄ．５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −（１）ベンゾアゼピン−２−オン 窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−フェニル−６−メチ ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オンオキシム５．５２ｇ（２１ ．４８ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン１４０ｍＬ、ポリリン酸エチル５５ ｇを入れた。その混合物を１００℃油浴で３０分間加熱し、冷却後水を加え、そ の混合物を終夜撹拌した。層を分液し、水層を塩化メチレンで洗浄した。混合し た有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレー ションを行った。残留物について、溶離液として塩化メチレン／酢酸エチルを用 いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、融点１７１〜１７３℃の固 体４．３６ｇ（７９％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．６〜２．０（多重線，１３Ｈ）、２．１ 〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、６．８ ２（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｓ ，１Ｈ，ＮＨ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２０．８、２６．３、２ ６．４、２６．５、３１．０、３１．７、３２．５、３２．７、３８．８、４５ ．５、１２３．０、１２６．０、１２８．４、１３３．１、１３６．７、１３８ ．０、１７６．３。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６７０（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：２５７（親，３０）、１７４（１００）。 元素分析；Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ： 計算値：Ｃ ７９．３３、Ｈ ８．９６、Ｎ ５．３８。 実測値：Ｃ ７９．３５、Ｈ ８．９６、Ｎ ５．３８。 Ｅ．３−ブロモ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−シクロヘキシル−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２− オン４．３６ｇ（１６．９６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン４６ｍＬおよび５塩化リ ン３．４８ｇ（１６．９６ｍｍｏｌ）を入れた。溶解させた後、乾燥ピリジン１ ．４４ｍＬ（１７．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃に冷却した。臭素 ２．７１ｍＬ（１６．９６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、反応液を−７８℃ で１０分間撹拌して から急速に温度上昇させて０℃とし、そして重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で反 応終了させた。数時間撹拌後、層を分液し、水層を塩化メチレンで洗浄した。混 合した有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥後エバポレーションした。残留 物について、溶離液として塩化メチレン／酢酸エチルを用いて、シリカゲルでの クロマトグラフィーを行って、泡状物５．６１ｇ（〜１００％）を得た。その泡 状物を塩化メチレンおよびヘキサンで粉砕して、融点１２４〜１４８℃のジアス テレオマー混合物の固体を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．４〜２．０（ｍ，１２Ｈ）、２．２９（ ｓ，３Ｈ）、２．４〜２．９（ｍ，２Ｈ）、４．３７および４．６２（いずれも 多重線，１Ｈ，ジアステレオマー）、６．９〜７．１（ｍ，３Ｈ）、８．６７お よび８．８２（いずれも１重線，１Ｈ，ジアステレオマー）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２０．８、２６．１、２６．２、２６．３ 、２６．４、３０．３、３２．０、３２．１、３２．３、、３８．０、３９．７ 、４２．７、４３．９、４５．０、４７．３、４８．２、４８．８、１２３．６ 、１２３．８、１２６．７、１２６．９、１２７．２、１３１．４、１３２． ２、１３２．３、１３５．９、１３７．１、１３７．２、１３７．９、１６９． ７、１７０．１。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６７０（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：３３６／３３８（１００／９５，Ｂｒ⁷⁹／Ｂｒ⁸¹の親）、２５８ （７５）。 元素分析；Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＢｒＮＯ： 計算値：Ｃ ６１．０５、Ｈ ６．５９、Ｎ ４．１６。 実測値：Ｃ ６０．５９、Ｈ ６．３４、Ｎ ４．０３。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＢｒＮＯ： 計算値：３３５．０８８５。 実測値：３３５．０９０１９。 Ｆ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−ブロモ−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた１２５ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−５−シクロ ヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾア ゼピン−２−オン４．７ｇ（１３．９７ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラ ン７０ｍＬを入れた。その溶液を−７８℃に冷却し、ナトリウムビスト リメチルシリルアミドの１Ｎテトラヒドロフラン溶液１６．８ｍＬ（１６．７６ ｍｍｏｌ）を加え、次にｔ−ブチルヨウドアセトアミド４．０４ｇ（１６．７６ ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン３５ｍＬ溶液を１５分間かけて滴下した。 反応液を１０分間撹拌し、温度上昇させて、乾燥ジメチルスルホキシド３５ｍＬ を加え、反応液を室温で１４時間撹拌した。次に、その溶液を１Ｎ塩酸中に投入 し、酢酸エチルで抽出し、有機有機層を水、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液およ びブラインで洗浄し、乾燥後エバポレーションした。残留物について溶離液とし てヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って 、２種類のジアステレオマーを得た。極性の低い方の異性体は２．１６ｇ（収率 ３４％）得られ、融点は１８３〜１８６℃であり、極性の高い方の異性体は３． １６ｇ（収率５０％）得られ、融点は２０６．５〜２０７．５℃であった。 極性が低い方の異性体（シス体）： ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．４〜２．０（ｍ，１４Ｈ）、１．３６（ ｓ，９Ｈ）、２．３０５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ， ２Ｈ）、４．０５（ＡＢ_q， Ｊ_AB＝１４，Δν＝３７２，２Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８，１２，１Ｈ）、 ６．２４（ｂｓ，１Ｈ）、６．８〜７．２（ｍ，３Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２６．０、２６．１、２６．２ ５、２８．７、３２．２、３２．５、４０．２、４２．５、４７．５、４９．８ 、５１．５、５５．８、１２５．２、１２８．２、１３１．２、１３２．９、１ ３８．７、１４１．２、１６７．６、１６８．７。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６８２、１６５８（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：４４９／４５１（７０／６５，Ｂｒ⁷⁹／Ｂｒ⁸¹の親）、３７６／ ３７８（１００／９５）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₃₃ＢｒＮ₂Ｏ₂： 計算値：Ｃ ６１．４７、Ｈ ７．４０、Ｎ ６．２３。 実測値：Ｃ ６１．３３、Ｈ ７．５６、Ｎ ５．８２。 ＨＲＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₃ＢｒＮ₂Ｏ₂： 計算値：４４８．１７２５。 実測値：４４８．１７４０５。 極性が高い方の異性体（トランス体）： ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．６〜１．９（ｍ，１ １Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ） 、２．６２（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１４，Δν＝２３，２Ｈ） 、４．２（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｂｓ，１Ｈ）、７．０〜７．２（ｍ，３Ｈ） 。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２６．０、２６．３、２６．４ 、２８．７、３０．３、３２．０、３７．７、４３．５、４５．５、４８．２、 ５１．４、５４．９、１２４．２、１２５．９、１２８．４、１３３．１、１３ ７．７、１４１．８、１６７．２、１６８．７。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６６０（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：４４９／４５１（７２／６８，Ｂｒ⁷⁹／Ｂｒ⁸¹の親）、３７６／ ３７８（１００／９５）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₃₃ＢｒＮ₂Ｏ₂： 計算値：Ｃ ６１．４７、Ｈ ７．４０、Ｎ ６．２３。 実測値：Ｃ ６１．４４、Ｈ ７．３８、Ｎ ５．９３。 Ｇ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アジド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた１２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔ −ブチル２−［３−ブロモ−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン 酸アミド（極性の高い方のトランス異性体）３．１１ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）、 ナトリウムアジド０．５４ｇ（８．３１ｍｍｏｌ）および乾燥ジメチルホルムア ミド１７ｍＬを入れた。その反応液を８０℃で６時間加熱し（長時間加熱を行う と、望ましくないトランス異性体への異性化が生じる）、冷却後、酢酸エチルと 水の間で分配を行った。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を水 で４回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してエバポレーションを 行った。残留物について溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲ ルでのクロマトグラフィーを行って、融点１６６〜１６９℃の白色固体として標 題生成物を２．０６５ｇ（７２．５％）得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．４〜２．０（ｍ，１２Ｈ）、１．３６（ ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，２ Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６，１２，１Ｈ）、４．０５（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１４ ，Δν＝３８４，２Ｈ）、６．３１（ｂｓ，１Ｈ）、６．８〜６．９ （ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２６．０、２６．１、２６．２ 、２８．７、３２．２、３２．５、３６．６、４０．３、４７．２、５１．５、 ５５．１、５８．５、１２５．１、１２８．１、１３１．１、１３３．２、１３ ８．７、１４０．５、１６７．７、１７１．０。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：２１１０（Ｎ₃）、１６７８、１６５８（Ｃ＝Ｏ） 。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：４１２（親＋１，８３）、３８６（６７） 、３３９（１００）、１４４（７６）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂： 計算値：Ｃ ６７．１３、Ｈ ８．０８、Ｎ １７．０２。 実測値：Ｃ ６６．８７、Ｈ ７．８２、Ｎ １６．７５。 Ｈ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アジド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メ チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル ］エタン酸アミド２．０ ６５ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍＬに溶かし、水素圧４５ｐｓ ｉで１０％パラジウム炭素４１３ｍｇで３日間処理した。触媒を濾去し、反応液 を濃縮すると、融点１７７〜１８０℃の白色泡状物１．８６ｇ（９６％）が得ら れた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．４〜２．０（ｍ，１３Ｈ）、１．３６（ ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ ｄｄ，Ｊ＝７，１２，１Ｈ）、４．０３（ＡＢ_q，Ｊ_AB，＝１５，Δν＝３７８ ，２Ｈ）、６．２３（ｂｓ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１ Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２６．１、２６．２、２６．３ 、２８．７、３２．３、３２．６、４０．３、４１．１、４７．９、５０．９、 ５１．４、５４．９、１２４．８、１２７．６、１３１．０、１３４．２、１３ ８．１、１４１．０、１６８．１、１７６．２。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６６６（Ｃ＝Ｏ）。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：３８７（親＋２，１００）、３１３（９７ ）。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂： 計算値：３８５．２７２１。 実測値：３８５．２７１５７。 Ｉ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）− ２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 冷却管および窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−（Ｎ− トリフェニルメチル）テトラゾリル安息香酸７４０ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）、 ジフェニルホスホリルアジド５１４ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ ン１８９ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）および乾燥ベンゼン１０ｍＬを入れた。加熱 および乾燥テトラヒドロフラン２ｍＬの添加によって得られた溶液を３時間還流 させ、冷却後、Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−シクロヘキ シル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピ ン−１−イル］エタン酸アミド６００ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応 液を１５時間還流させ、冷却後、溶離液として酢酸エチル／塩化メチレンを用い て、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、白色泡状物として標題生成物 を３８ ８ｍｇ（３１％）得た。その泡状物をメタノール中で１．５時間加熱還流し、冷 却後エバポレーションを行い、塩化メチレン／イソプロピルエーテルを用いて粉 砕を行って、融点２２０〜２３０℃の白色固体１８４ｍｇ（６８％）を得た。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．１、２２．８、２６．３、２６．４ 、２８．７、３２．４、３２．５、３２．６、４０．２、４０．３、４７．７、 ５２．２、５４．１、６８．４、１２１．７、１２３．９、１２６．９、１２７ ．７、１２８．３、１２８．４、１２８．７、１２９．４、１３１．６、１３３ ．６、１３８．９、１４０．３、１５４．９、１６７．４、１６７．５。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：５７３（２４，親＋１）、５００（３７） 、３１３（３８）、２４３（１００）、１９７（７３）、１３２（８５）。 元素分析；Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₈Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６４．０１、Ｈ ７．１０、Ｎ １９．２６。 実測値：Ｃ ６４．０７、Ｈ ７．１０、Ｎ １９．４８。実施例１０ Ａ．８−メチル−１−ナフトール 公知（J．Chem．Soc.，C，（1966）523）の８−ヒドロキシメチル−１−ナフ トールから、水素圧４５ｐｓｉにて、エタノール中の０．１等量の２０％水酸化 パラジウム炭素（パールマン（Pearlmann）触媒）を用いて４時間水素化分解す ることによって、定量的に、融点５６〜５９℃の標題化合物を得た。 Ｂ．４−フェニル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１− オンおよび４−フェニル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト− １−オン Koptyug，V.A．およびAndreeva，T.P.，Zh，Oragnich．Khim.，7，2398-2403 （1971）からの実施例３０に記載の方法を用いて８−メチル−１−ナフトールか ら標題化合物を得た。それらの生成物について、溶離液としてヘキサン／酢酸エ チルを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行うことで分離して、別々に メタノールから結晶化させた。メタノール中で成長させた両化合物の単結晶のＸ 線解析により、その２つの異性体の構造を確認した。 ７−メチル異性体：融点７２〜７４℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．２〜２．８（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ ，３Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８ 〜７．４および７．９０（ｍ，８Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、３２．０、３６．８、４５．０ 、１２６．７、１２６．９、１２７．２、１２８．４、１２８．６、１２９．５ 、１３２．６、１３４．６、１４３．５、１４３．９、１９８．４。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６８１（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：２３６（親，１００）、１９４（７０）、１６５（５０）。 元素分析；Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｏ： 計算値：Ｃ ８６．４０、Ｈ ６．８２。 実測値：Ｃ ８６．３９、Ｈ ６．７６。 ８−メチル異性体：融点６０〜６３℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．２〜２．７（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ ，３Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、６．８〜７．３（ｍ，８Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２３．４、３１．２、３８．１、４６．１ 、１２６．６、１２６．８、１２７．８、１２８．６、１３１．０、１３１．６ 、１３２．４、１４１．２、１４４．１、１４７．３、２００．０。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６８０（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：２３６（親，１００）、２０８（８５）、１６５（５０）。 元素分析；Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｏ： 計算値：Ｃ ８６．４０、Ｈ ６．８２。 実測値：Ｃ ８６．７７、Ｈ ６．６６。 以後の合成については、４−フェニル−７−メチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロナフト−１−オンを用いて、実施例９記載の方法に従って実施した。 Ｃ．４−フェニル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１− オンオキシム 融点１４３〜１４６℃、収率７２％ 元素分析；Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ： 計算値：Ｃ ８１．２４、Ｈ ６．８２、Ｎ ５．５７。 実測値：Ｃ ８１．１１、Ｈ ７．０２、Ｎ ５．５１。 Ｄ．５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１ ）ベンゾアゼピン−２−オン 融点２３０〜２３４℃、収率２８．５％ 元素分析；Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ： 計算値：Ｃ ８１．２４、Ｈ ６．８２、Ｎ ５．５７。 実測値：Ｃ ８１．２５、Ｈ ６．８９、Ｎ ５．５４。 Ｅ．３−ブロモ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 融点２２８〜２３２℃、収率４６％ 元素分析；Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＮＯＢｒ・１／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６１．００、 Ｈ ４．９７、Ｎ ４．１８。 実測値：Ｃ ６１．０７、Ｈ ５．０１、Ｎ ４．３８。 Ｆ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−ブロモ−２−オキソ−５−フェニル−８−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド 融点２２７〜２３０℃、収率３６％ ＨＲＭＳ；Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₂Ｂｒ： 計算値：４４２．１２４９。 実測値：４４２．１２３２１。 Ｇ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アジド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド シリカゲルでクロマトグラフィーを行って単離したシス・ジ アステレオマーは融点１１２〜１１５℃で、収率５６％ 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂： 計算値：Ｃ ６８．１３、Ｈ ６．７１、Ｎ １７．２７。 実測値：Ｃ ６８．４０、Ｈ ６．８２、Ｎ １７．１２。 Ｈ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−８−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド 融点１７０〜１８０℃、収率７５％ ＨＲＭＳ；Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂： 計算値：３７９．２２５３。 実測値：３７９．２２６７。 Ｉ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−カルボメトキシフェニル）ウレイド−２ −オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− （１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 冷却管および窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−カルボ メトキシ安息香酸４７５ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２９３ｍ ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）、乾燥ベンゼン１８ｍＬ、ジフェニルホスホリルアジド ７９８ｍ ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間還流させ、冷却後、Ｎ−ｔ− ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド １．００ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１４時間還流させ、冷却後 、エバポレーションし、溶離液として酢酸エチル／塩化メチレンを用いて、シリ カゲルでクロマトグラフィーを行うことで、白色泡状物としての標題生成物９５ １ｍｇ（６５％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．６〜２．０（ｍ，１２Ｈ）、１．１２（ ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、 ２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４，１０，１Ｈ）、３．９８（ｍ ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９〜７．２（ｍ，５Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１３．９、１４．１、２６．４、２６．５ 、３１．１、３１．２、３２．０、４３．３、４９．７、５０．３、６１．０、 ６１．２、１２６．３、１２８．２、１２８．５、１４２．６、１６９．４、１ ６９．６。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７３８（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：３４６（親，１２）、１６０（１００）、１１４（６０）、２８ （５９）。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₄： 計算値：３４６．２１３６。 実測値：３４６．２１８３８。 Ｊ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−カルボキシフェニル）ウレイド−２−オ キソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１ ）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔ−ブチル２−［３ −（３−カルボメトキシフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８− メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イ ル］エタン酸アミド９２０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン １６ｍＬを入れた。その溶液を撹拌しながら、水酸化リチウム３４７ｍｇ（８． ２７ｍｍｏｌ）の水８ｍＬ溶液を加え、次にメタノール８ｍＬを加えて溶液を得 た。その反応液を室温で１８時間撹拌し、０．５Ｎ塩酸中に投入し、沈殿を濾取 し、水洗し、乾燥して、融点２７０〜２７３℃の白色固体７９ ７ｍｇ（８９％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．６〜２．０（ｍ，１２Ｈ）、１．１２（ ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、 ２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４，１０，１Ｈ）、３．９８（ｍ ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９〜７．２（ｍ，５Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１３．９、１４．１、２６．４、２６．５ 、３１．１、３１．２、３２．０、４３．３、４９．７、５０．３、６１．０、 ６１．２、１２６．３、１２８．２、１２８．５、１４２．６、１６９．４、１ ６９．６。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７３８（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：３４６（親，１２）、１６０（１００）、１１４（６０）、２８ （５９）。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₄ 計算値：３４６．２１３６。 実測値：３４６．２１８３８。 Ｋ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−ベンゼンスルホニル）カルボキサ ミドフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔ−ブチル２−［３ −（３−カルボキシフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド１００ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド３ ２ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ ル）カルボジイミド３９ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリ ジン２５ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン６ｍＬを入れた。その 反応液を室温で１６時間撹拌し、水中投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 水、希塩酸、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレー ションを行った。残留物について、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用 いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、ガラス状固体として標題生 成物を得た。それを塩化メチレン／イソプロピルエーテルを用いて粉砕して、融 点１９０〜２１０℃の生成物を２３ｍｇ（２０％）得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．０９（ｓ，９Ｈ）、 ２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６ ，Δν＝１２４，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、５． ４２（ｍ，１Ｈ）、６．６〜７．８（ｍ，１５Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８，１ Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２８．６、２９．７、３７．５ 、４３．９、４９．７、５１．９、５３．４、１１８．７、１２２．４、１２３ ．６、１２５．７、１２６．２、１２６．６、１２８．３、１２８．４、１２８ ．５、１２８．７、１２８．８、１３０．５、１３１．４、１３３．２、１３５ ．１、１３８．７、１３９．６、１３９．９、１４０．８、１４２．１、１５５ ．６、１６５．４、１６６．８、１７４．７。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６４３、１６７９（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：６８２（親＋１，１７）、６０９（４３）、３０７（４５）、２ ５１（４７）、２３４（８７）、２０８（１００）、９１（４３）。 元素分析；Ｃ₃₇Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６４．３３、Ｈ ５．８４、Ｎ １０．１４。 実測値：Ｃ ６４．３６、Ｈ ５．８６、Ｎ １０．０９。実施例１１ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミドフ ェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド メタンスルホンアミドを用いて、実施例１０Ｋに記載の方法と同様にして融点 １９０〜２１０℃の標題化合物を収率２０％で得た。 ＨＲＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₅ＳＮａ 計算値：６４２．２３５５。 実測値：６４２．２４１２９。実施例１２ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）カル ボキサミドフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸 アミド トリフルオロメタンスルホンアミドを用いて、実施例１０Ｋに記載の方法と同 様にして融点２６２〜２７２℃の標題化合物を収率９６％で得た。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₅Ｏ₆ＳＦ₃・５／４Ｈ₂Ｏ・１／２Ｈ₂ＣＯ₃： 計算値：Ｃ ５３．６８、Ｈ ５．２０、Ｎ ９．６３。 実測値：Ｃ ５３．７０、Ｈ ５．０９、Ｎ ９．５６。実施例１３ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−（２−トリル）スルホニル）カルボキ サミドフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３， ４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミ ド （２−トリル）スルホンアミドを用いて、実施例１０Ｋに記載の方法と同様に して融点１６５〜１７５℃の標題化合物を収率８９．５％で得た。 元素分析；Ｃ₃₈Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・５／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６３．５４、Ｈ ６．１０、Ｎ ９．７５。 実測値：Ｃ ６３．７４、Ｈ ６．１４、Ｎ ９．５０。実施例１４ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−エタンスルホニル）カルボキサミドフ ェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−（１） ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド エタンスルホンアミドを用いて、実施例１０Ｋに記載の方法と同様にして融点 １８０〜１９０℃の標題化合物を収率２０．５％で得た。 元素分析；Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６０．８１、Ｈ ６．３４、Ｎ １０．７４。 実測値：Ｃ ６１．０６、Ｈ ６．３１、Ｎ １０．１６。実施例１５ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−ベンジルスルホニル）カルボキサミド フェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド ベンジルスルホンアミドを用いて、実施例１０Ｋに記載の方法と同様にして融 点１６０〜１７０℃の標題化合物を収率７４％で得た。 元素分析；Ｃ₃₈Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・２／３Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６４．４８、Ｈ ６．０３、Ｎ ９．８９。 実測値：Ｃ ６４．５０、Ｈ ６．０５、Ｎ ９．７３。実施例１６ Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド−２−オ キソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１ ）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 冷却管および窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−テトラ ゾリルアニリン塩酸塩（ＥＰ ５１４１３３ Ａ１に記載の方法により製造）１ ３５ｍｇ（０．６８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１２ｍＬ（１．２ｍｍ ｏｌ）、トリホスゲン６７ｍｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロ フラン１３ｍＬを０℃で入れた。追加のトリエチルアミン０．２２ｍＬを加え、 その反応液を室温で３０分間撹拌した。その反応液を撹拌しながら、Ｎ−ｔ−ブ チル２−（３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド２ ００ｍｇ（０．５２７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を加えた 。その反応液を室温で３時間撹拌後、酢酸エチル及び２０％酢酸水溶液で希釈し 、層を分液し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥後、エバポレーションした。その残留物について溶離液としてメタノール／ 酢酸エチルを用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、融点２２８ 〜２３８℃の白色固体を８１ｍｇ（２７％）得た。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．８、２９．３、３８．４、４５．２ 、５１．１、５４．３、６３．５、１１８．３、１２２．０、１２２．１、１２ ６．５、１２７．５、１２７．６、１２９．５、１３０．８、１３１．９、１３ ６．７、１４０．３、１４３．４、１５７．０、１６４．５、１６９．９。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６４５（Ｃ＝Ｏ）。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：５６７（６８，親＋１）、５８９（３２， 親＋Ｎａ⁺）、４９４（１００）、３０７（５４）、２０８（６０）。 ＨＲＭＳ；Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₈Ｏ₃ 計算値：５６７．２８３２。 実測値：５６７．２８３６４。実施例１７ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−（５−テトラゾリ ル））カルボキサミドフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メ チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル ］エタン酸アミド ５−アミノテトラゾールを用いて、実施例１０Ｋに記載の方法と同様にして融 点２２５〜２３５℃の標題化合物を収率７５％で得た。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₉Ｏ₄： 計算値：Ｃ ６３．０４、Ｈ ５．７９、Ｎ ２０．６８。 実測値：Ｃ ６２．７８、Ｈ ６．１４、Ｎ １９．８４。実施例１８ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）−２− オキソ−５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（ １）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド Ａ．３−ベンジル−３−（４−トリル）酪酸 実施例９に記載の方法で、黄色油状物として標題化合物を得て、それを次の段 階で直接使用した。 Ｂ．４−ベンジル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１− オン 実施例９に記載の方法で、黄色油状物として標題化合物を得て、それを直接オ キシムに変換した。 Ｃ．４−ベンジル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１− オンオキシム 実施例９に記載の方法で、淡黄色固体として収率６０％で標題化合物を得た。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ 計算値：２５７．１７７６。 実測値：２５７．１７９０３。 Ｄ．５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１ ）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、収率７９％で融点１４３〜１４５℃の標題化合物を 得た。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ： 計算値：Ｃ ８１．４７、Ｈ ７．２２、Ｎ ５．２８。 実測値：Ｃ ８１．２２、Ｈ ７．３３、Ｎ ４．９５。 Ｅ．３−ブロモ−５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、収率８２％で融点１９７〜２００ ℃の標題化合物を得た。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＢｒＮＯ・１／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６１．９９、Ｈ ５．３５、Ｎ ４．０１。 実測値：Ｃ ６１．９６、Ｈ ５．３２、Ｎ ３．８１。 Ｆ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−ブロモ−２−オキソ−５−ベンジル−８−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で製造した粗反応生成物を塩化メチレン／イソプロピル エーテルから結晶化させて、収率５２％で融点１６７〜１７０℃の極性の高い方 の異性体である標題化合物を得た。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＢｒＮ₂Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６２．４１、Ｈ ６．４４、Ｎ ６．０６。 実測値：Ｃ ６２．３２、Ｈ ６．５１、Ｎ ６．１２。 Ｇ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アジド−２−オキソ−５−ベンジル−８−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率７０％で融点１６９〜１７２℃の標題化合物を 固体として得た。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６７．９８、Ｈ ７．０１、Ｎ １６．５２。 実測値：Ｃ ６８．１２、Ｈ ６．９７、Ｎ １６．３５。 Ｈ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−ベンジル−８−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率約１００％で融点１５５〜１６５℃の標題化合 物を得た。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂： 計算値：３９３．２４０９。 実測値：３９３．２４４２７。 Ｉ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）− ２−オキソ−５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率５０％で融点２３０〜２３５℃の標題化合物を 白色固体として得た。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２０．５、２８．１、３８．９、４１．１ 、４３．０、４９．９、５１．５、５３．７、 １１６．７、１２０．６、１２０．７、１２４．１、１２５．１、１２５．５、 １２６．１、１２７．８、１２８．１、１２８．３、１２８．８、１２９．５、 １３０．８、１３３．３、１３８．４、１３９．３、１４０．０、１４０．４、 １５５．３、１６８．０、１７３．５。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６０３（５０，親＋Ｎａ⁺）、５０８（３ ０）、３２１（３３）、２４８（３６）、１４４（５２）、９１（１００）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₈Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６５．１８、Ｈ ６．３２、Ｎ １９．００。 実測値：Ｃ ６５．１２、Ｈ ６．４０、Ｎ １８．８１。実施例１９ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）−２− オキソ−５−イソプロピル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド Ａ．３−イソプロピル−３−（４−トリル）酪酸 実施例９に記載の方法で、油状物として標題化合物を得て、それを次の段階で 直接使用した。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₄ 計算値：３４６．２１３６。 実測値：３４６．２１８３８。 Ｂ．４−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト− １−オン 実施例９に記載の方法で、２段階での収率１８％にて、油状物として標題化合 物を得た。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｏ 計算値：２０２．１３５３ 実測値：２０２．１３７０１。 ５−イソプロピル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１ ）ベンゾアゼピン−２−オンの合成 Ｃ．４−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト− １−オンオキシム 実施例９に記載の方法で、収率１００％で融点９０〜９２℃の標題化合物を得 た。 元素分析；Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＮＯ： 計算値：Ｃ ７７．３８、Ｈ ８．８１、Ｎ ６．４４。 実測値：Ｃ ７７．４４、Ｈ ８．８３、Ｎ ６．６９。 Ｄ．５−イソプロピル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− （１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、収率５６％で融点１４１．５〜１４３．５℃の標題 化合物を得た。 元素分析；Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ・１／８Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ７６．５９、Ｈ ８．８４、Ｎ ６．３８。 実測値：Ｃ ７６．９４、Ｈ ８．９７、Ｎ ６．１７。 Ｅ．３−ブロモ−５−イソプロピル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、収率８５％で融点１３８〜１４３℃の標題化合物を 得た。 元素分析；Ｃ₁₄Ｈ₁₈ＢｒＮＯ： 計算値：Ｃ ５６．７７、Ｈ ６．１２、Ｎ ４．７３。 実測値：Ｃ ５６．７３、Ｈ ６．３６、Ｎ ４．５２。 Ｆ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−ブロモ−２−オキソ−５−イソプロピル−８− メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イ ル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、ジアステレオマー混合物について、 ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィ ーを行うことによって分離して、収率３５％で融点１７６〜１７９℃の極性の低 い方の異性体と、収率５１％で融点１６１〜１６４℃の極性の高い方の異性体を 得た。 極性の低い方の異性体 元素分析；Ｃ₂₀Ｈ₂₉ＢｒＮ₂Ｏ₂： 計算値：Ｃ ５８．６８、Ｈ ７．１４、Ｎ ６．８４。 実測値：Ｃ ５８．７７、Ｈ ７．３３、Ｎ ６．７４。 極性の高い方の異性体 元素分析；Ｃ₂₀Ｈ₂₉ＢｒＮ₂Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ５８．０４、Ｈ ７．１８、Ｎ ６．７７。 実測値：Ｃ ５８．０５、Ｈ ７．２４、Ｎ ６．７３。 Ｇ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アジド−２−オキソ−５−イソプロピル−８− メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イ ル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率７４．５％で融点１５７〜１５９℃の標題化合 物を得た。 元素分析；Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６３．８９、Ｈ ７．９１、Ｎ １８．６３。 実測値：Ｃ ６３．９９、Ｈ ７．７４、Ｎ １８．４５。 Ｈ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−イソプロピル−８− メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イ ル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、泡状物として、収率１００％で融点１００〜１２０ ℃の標題化合物を得た。 ＨＲＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂： 計算値：３４５．２４１６。 実測値：３４５．２３９８２。 Ｉ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）− ２−オキソ−５−イソプロピル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率５９％で融点２３５〜２４０℃の標題化合物を 得た。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２０．９、２１．０、２１．８、２８．４ 、２８．５、２９．５、２９．６、３０．２、３０．８、３０．９、３７．４、 ３８．１、５０．４、５１．７、５３．９、５４．１、１１６．９、１２１．０ 、１２１． ２、１２４．１、１２４．３、１２５．２、１２５．４、１２８．１、１２８． ２、１２９．５、１２９．６、１２９．７、１３０．５、１３１．５、１３１． ６、１３３．９、１３４．０、１３８．５、１３８．６、１４０．０、１４０． １、１４０．２、１５５．２、１５５．８、１６６．３、１６７．７、１６７． ８、１７２．８、１７４．１。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：５５５（２８，親＋Ｎａ⁺）、４４５（４ ０）、２７３（５０）、２００（６６）、１７４（６５）、１３２（１００）。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₈Ｏ₃・１／４ＣＯ₂： 計算値：Ｃ ６２．４１、Ｈ ６．６７、Ｎ ２０．６１。 実測値：Ｃ ６２．５５、Ｈ ６．９０、Ｎ ２０．３５。実施例２０ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド−２−オキ ソ−５−（４−トリル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− （１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドの合成 Ａ．４，４−ジ（４−トリル）−３−ブテン酸 冷却管および窒素導入管を取り付けた５００ｍＬ丸底フラス コに、４，４’−ジメチルベンゾフェノン２９．７ｇ（１４１ｍｍｏｌ）および ｔ−ブタノール１４１ｍＬを入れて溶液とし、次にカリウムｔ−ブトキシド１７ ．４ｇ（１５５ｍｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル２９．５ｇ（１７０ｍｍｏｌ ）を加えた。反応液を１８時間還流させ、冷却し、６Ｎ塩酸によって酸性として から、水中投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後エ バポレーションし、残留物を氷酢酸２００ｍＬに取った。その液を４８％臭化水 素酸によって処理し、３６時間還流させた。反応液を冷却し、水と酢酸エチルの 間で分配させ、混合した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥後、エバポレーションした。残留物について、塩化メチレン／メタノールを 溶離液として用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行うことによって、５ ％メタノール／塩化メチレンを展開溶媒としてシリカゲルでＲ_fが０．２５の低 融点の標題化合物を２５．０ｇ（６６％）得た。その材料を、次の段階に直接使 用した。 Ｂ．４，４−ジ（４−トリル）酪酸 上記段階で得られた油状物に対して、水素圧２５ｐｓｉで１０％パラジウム炭 素５ｇを用いて、酢酸エチル１５０ｍＬ中で １．５時間、水素化を行ったところ、溶離液として塩化メチレン／メタノールを 用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、油状物１９ｇ（７５％）が 得られた。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₂ 計算値：２６８．１４５８。 実測値：２６８．１４４４５。 Ｃ．４−（４−トリル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト −１−オン 実施例９Ｂに記載の方法で、融点９０〜９２℃の固体として標題化合物を収率 ４９％で得た。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ： 計算値：Ｃ ８６．３６、Ｈ ７．２５。 実測値：Ｃ ８６．３２、Ｈ ７．２７。 これ以降の段階は、実施例９と同様にして行った。 Ｄ．４−（４−トリル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト −１−オンオキシム 融点１７４〜１７７℃、収率７４％。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ： 計算値：Ｃ ８１．４７、Ｈ ７．２２、Ｎ ５．２８。 実測値：Ｃ ８１．４５、Ｈ ７．１９、Ｎ ５．１１。 Ｅ．５−（４−トリル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −（１）ベンゾアゼピン−２−オン 融点２１８〜２２０℃、収率７３％。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ： 計算値：Ｃ ８１．４７、Ｈ ７．２２、Ｎ ５．２８。 実測値：Ｃ ８１．１４、Ｈ ７．００、Ｎ ５．２１。 Ｆ．３−ブロモ−５−（４−トリル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 融点１９５〜２０１℃、収率８７％。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＮＯＢｒ・１／２Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６１．２０、Ｈ ５．４２、Ｎ ３．９７。 実測値：Ｃ ６１．４８、Ｈ ５．１３、Ｎ ３．９２。 Ｇ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−ブロモ−２−オキソ−５−（４−トリル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド 融点１８１〜１８３℃の極性の高い方の異性体、収率６３％。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₂Ｂｒ： 計算値：Ｃ ６３．０２、Ｈ ６．３９、Ｎ ６．１２。 実測値：Ｃ ６３．１１、Ｈ ６．３７、Ｎ ６．１０。 Ｈ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アジド−２−オキソ−５−（４−トリル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド 融点１９５〜１９６．５℃、収率４９％。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂： 計算値：Ｃ ６８．７１、Ｈ ６．９７、Ｎ １６．６９。 実測値：Ｃ ６８．８２、Ｈ ６．９３、Ｎ １６．６７。 Ｉ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−（４−トリル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド 融点２７３〜２７６℃、収率３１％。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂・Ｈ₂ＣＯ₃： 計算値：Ｃ ６６．５７、Ｈ ７．２６、Ｎ ９．３２。 実測値：Ｃ ６６．３９、Ｈ ７．４６、Ｎ ９．６１。 Ｊ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）−２ −オキソ−５−（４−トリル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−（１）ベンゾアゼ ピン−１−イル］エタン酸アミド 融点２２３〜２３０℃、収率３９％。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２１．２、２８．８、４３．５ 、５０．８、５１．９、５４．４、１１９．２、１２２．５、１２４．８、１２ ６．１、１２８．８、１２９．０、１２９．６、１２９．７、１３０．８、１３ ５．１、１３６．３、１３７．６、１３９．４、１４０．５、１４０．６、１５ ４．３、１５５．１、１６７．５、１７５．５。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：５８１（５４，親＋１）、５０８（１００ ）、３２１（４２）、２４８（６０）、２２２（９８）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₈Ｏ₃・１／３Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６５．５１、Ｈ ６．３０、Ｎ １９．１０。 実測値：Ｃ ６５．４０、Ｈ ６．４８、Ｎ １８．９４。実施例２１ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）−２−オ キソ−５−フェニル−８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１ ）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドの合成 Ａ．３−（４−エチルベンゾイル）プロピオン酸 冷却管および窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、無水コハク 酸２０ｇ（２００ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム５３．２ｇ（４００ｍｍｏｌ） およびエチルベンゼン８３ｍＬを入れた。その反応液を８５℃で１２時間加熱し 、冷却後、水で反応停止し、６Ｎ塩酸で酸性とした。その混合物を酢酸エチルで 抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーションを行った。残留物 を塩化メチレン／ヘキサンと最後にヘキサンで洗浄して、固体２４．３ｇ（５９ ％）を得た。その固体を直接次の段階に使用した。 Ｂ．４−（４−エチルフェニル）酪酸 冷却管および窒素導入管を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、３−（４− エチルベンゾイル）プロピオン酸４１．２ｇ（２００ｍｍｏｌ）、削り状亜鉛８ ２．４ｇ（４００ｍｍｏｌ）から調製した活性化亜鉛および塩化第２水銀８．２ ｇの水１２５ｍＬおよび濃塩酸８ｍＬ溶液、水７７ｍＬ、濃塩酸１７７ｍＬ、な らびにトルエン１００ｍＬを入れた。さらに濃塩酸５０ｍＬを２回加えながら、 その混合物を６０時間還流させ、冷却後、分液を行った。有機層を３Ｎ水酸化ナ トリウム水溶液中に 抽出し、次にその水溶液を酸性として、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、エバポレーションして、融点７０〜７２℃の標題化合物を２ ８．９ｇ（７５％）得た。 元素分析；Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｏ₂： 計算値：Ｃ ７４．９７、Ｈ ８．３９。 実測値：Ｃ ７５．００、Ｈ ８．２３。 Ｃ．７−エチル−１−テトラロン 実施例９Ｂと同様にして、標題化合物の油状物１７．９ｇ（６８％）を得た。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｏ： 計算値：１７４．１０４５。 実測値：１７４．１０３１６。 Ｄ．７−エチル−１−アセトキシナフタレン 冷却管および窒素導入管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、７−エチル −１−テトラロン１７．９ｇ（１０３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１． ９６ｇ（１０ｍｍｏｌ）および酢酸イソプロペニル１２５ｍＬを入れた。反応液 を１８時間還流後、冷却し、２，３−ジシアノ−５，６−ジクロロベンゾキノン ４６．７６ｇ（２０６ｍｍｏｌ）を加えた。発熱が鎮 静した後、反応液を２時間還流させて、冷却した。得られた沈殿を酢酸エチルを 用いて濾去し、濾液を希水酸化ナトリウム、希塩酸および水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥後、エバポレーションした。残留物について、ヘキサン／酢酸エチ ルを溶離液として用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、油状物 １１．４７ｇ（５２％）を得た。その油状物を直接次の段階に使用した。 ＭＳ（％）：２１４（親，３８）、１７２（１００）、１５７（３９）、４３ （３０）。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７６７（Ｃ＝Ｏ）。 以後の段階は、実施例１０に従う。 Ｅ．４−フェニル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１− オン 実施例１０Ｂに記載の方法で、油状物として標題化合物を収率４１％で得た。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｏ： 計算値：２５０．１３５３。 実測値：２５０．１３３３７。 Ｆ．４−フェニル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフト−１−オンオキシム 融点１２０〜１２２℃、収率１００％。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ： 計算値：Ｃ ８１．４７、Ｈ ７．２２、Ｎ ５．２８。 実測値：Ｃ ８１．４５、Ｈ ７．１７、Ｎ ５．２３。 Ｇ．５−フェニル−８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１ ）ベンゾアゼピン−２−オン 融点１９０〜１９３℃、収率６６％。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ： 計算値：Ｃ ８１．４７、Ｈ ７．２２、Ｎ ５．２８。 実測値：Ｃ ８１．５６、Ｈ ７．１６、Ｎ ５．３２。 Ｈ．３−ブロモ−５−フェニル−８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 融点２３１〜２３５℃、収率７６％。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＮＯＢｒ： 計算値：Ｃ ６２．８０、Ｈ ５．２７、Ｎ ４．０７。 実測値：Ｃ ６２．４５、Ｈ ５．１１、Ｎ ３．９５。 Ｉ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−ブロモ−２−オキソ−５−フェニル−８−エチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 融点２１１〜２１３℃、収率６６％。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₂Ｂｒ： 計算値：Ｃ ６３．０２、Ｈ ６．３９、Ｎ ６．１２。 実測値：Ｃ ６３．１４、Ｈ ６．６０、Ｎ ６．１２。 Ｊ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アジド−２−オキソ−５−フェニル−８−エチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド シス異性体で、融点１２４〜１２７℃、収率７３％。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂： 計算値：Ｃ ６８．７１、Ｈ ６．９７、Ｎ １６．６９。 実測値：Ｃ ６８．７５、Ｈ ６．７２、Ｎ １６．５９。 Ｋ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−８−エチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］ エタン酸アミド 融点６８〜７８℃、収率１００％。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂： 計算値：３９３．２４０９。 実測値：３９３．２４５１３。 Ｌ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）−２ −オキソ−５−フェニル−８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− （１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９と同様にして、融点２５０〜２５６℃の標題化合物を収率５８％で得 た。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₈Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６５．１８、Ｈ ６．３２、Ｎ １９．００。 実測値：Ｃ ６５．１９、Ｈ ６．５１、Ｎ １８．８５。実施例２２ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）−２− オキソ−５−（２−トリル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド を、実施例９と同様にし て合成した。 Ａ．５−（４−トリル），５−（２−トリル）ブチロラクトン 実施例９と同様にして油状物を得、それを直接用いて、やはり油状物の３−シ クロヘキシル−３−（４−トリル）酪酸を得 た。それを直接次の段階に用いた。 Ｂ．４−（２−トリル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト −１−オン 実施例９に記載の方法で、ヘキサン／酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのク ロマトグラフィーによって、５−（４−トリル）−６−メチルテトラロン異性体 から所望の異性体を分離して、油状物として標題化合物を得た。この段階までの 総収率は３％であった。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｏ： 計算値：２５０．１３５３。 実測値：２５０．１３４４４。 Ｃ．４−（２−トリル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト −１−オンオキシム 実施例９と同様にして、低融点固体として収率 ％で標題化合物を得た。ｐ２ ７９。 Ｄ．５−（２−トリル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９と同様にして、融点２１５〜２１９℃の標題化合物を収率３０％で得 た。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ・１／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ８０．１１、Ｈ ７．２８、Ｎ ５．１９。 実測値：Ｃ ８０．２５、Ｈ ７．３６、Ｎ ５．０９。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ： 計算値：２６５．１４６２。 実測値：２６５．１４４７６。 Ｅ．３−ブロモ−５−（２−トリル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９と同様にして、融点２００〜２０５℃の標題化合物を収率７９％で得 た。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＢｒＮＯ： 計算値：Ｃ ６２．８０、Ｈ ５．２７、Ｎ ４．０７。 実測値：Ｃ ６２．９４８、Ｈ ５．１９、Ｎ ３．７２。 Ｆ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−ブロモ−２−オキソ−５−（２−トリル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド 実施例９と同様にして合成し、塩化メチレン／ヘキサンからの結晶化によって 所望のトランス体を分離して、融点２１９〜 ２２１℃の標題化合物を収率８６％で得た。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＢｒＮ₂Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６２．４１、Ｈ ６．４４、Ｎ ６．０６。 実測値：Ｃ ６２．３４、Ｈ ６．５０、Ｎ ５．９６。 Ｇ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アジド−２−オキソ−５−（２−トリル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド 実施例９と同様にして、融点１３７〜１３９℃の標題化合物を収率８８％で得 た。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂： 計算値：Ｃ ６８．７１、Ｈ ６．９７、Ｎ １６．６９。 実測値：Ｃ ６８．４５、Ｈ ６．９６、Ｎ １６．７２。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂： 計算値：４１９．２３１５。 実測値：４１９．２３３０７。 Ｈ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−（２−トリル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド 実施例９と同様にして、融点７０〜９０℃の固体として標題 化合物を収率１００％で得た。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂： 計算値：３９３．２４０９。 実測値：３９３．２３７９７。 Ｉ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）− ２−オキソ−５−（２−トリル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９と同様にして、融点２３８〜２４３℃の白色固体として標題化合物を 収率４８％で得た。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２８．４、２９．３、２９．６ 、３４．１、３８．３、４２．７、５０．１、５０．８、５３．１、５３．７、 １１６．９、１２１．１、１２１．２、１２３．４、１２５．３、１２５．４、 １２５．６、１２５．８、１２５．９、１２６．６、１２６．８、１２７．１、 １２８．１、１２８．４、１２９．６、１２９．７、１３０．０、１３０．９、 １３１．３、１３３．３、１３４．４、１３７．４、１３７．９、１５５．５、 １６７．９、１７０．７、１７３．１。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：５８１（７，親＋１）、５０８（１１）、 ３０９（１５）、１５５（８７）、１３７（１５）、１２１（２２）、１１９（ １００）、１０３（５８）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₈Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６４．２０、Ｈ ６．４０、Ｎ １８．７２。 実測値：Ｃ ６４．４６、Ｈ ６．４６、Ｎ １８．５１。実施例２３ Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）２−［３−（３−テトラゾリルフェニル） ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−エチル−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドの合成 Ａ．Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）２−［３−ブロモ−２−オキソ−５− フェニル−８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾア ゼピン−１−イル］エタン酸アミド ３−ブロモ−５−フェニル−８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オンからＮ−（１−メチルシクロヘキシル）− ヨウドアセトアミドを用い て、実施例２０１と同様にして、融点１５６〜１５８℃のトランス体を、収率８ ０％で得た。 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₂Ｂｒ： 計算値：Ｃ ６５．１９、Ｈ ６．６９、Ｎ ５．６３。 実測値：Ｃ ６５．３０、Ｈ ６．８０、Ｎ ５．５４。 Ｂ．Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）２−［３−アジド−２−オキソ−５− フェニル−８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾア ゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例２０と同様にして、泡状物として、標題化合物を収率７１％で得た。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂： 計算値：４５９．２６２７。 実測値：４５９．２６４５３。 Ｃ．Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）２−［３−アミノ−２−オキソ−５− フェニル−８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾア ゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例２０と同様に、融点８５〜１００℃の標題化合物を収 率１００％で得た。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂： 計算値：４３３．２７２１。 実測値：４３３．２７０８９。 Ｄ．Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）２−［３−（３−テトラゾリルフェニ ル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−エチル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例２０と同様にして、融点２１５〜２２０℃の標題化合物を収率６３．５ ％で得た。 元素分析；Ｃ₃₅Ｈ₄₀Ｎ₈Ｏ₃・２／３Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６６．４４、Ｈ ６．５８、Ｎ １７．７１。 実測値：Ｃ ６６．４２、Ｈ ６．６２、Ｎ １７．６７。実施例２４ Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）２−［３−（３−テトラゾリルフェニル） ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドの合成 Ａ．Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）２−［３−ブロモ −２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド ３−ブロモ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オンからＮ−（１−メチルシクロヘキシル）− ヨウドアセトアミドを用いて、実施例２０１と同様にして、融点ｘ℃のトランス 体を、収率ｘ％で得た。 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₂Ｂｒ： 計算値：Ｃ ｘ 、Ｈ ６．６９、Ｎ ５．６３。 実測値：Ｃ ６５．３０、Ｈ ６．８０、Ｎ ５．５４。 Ｂ．Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）２−［３−アジド−２−オキソ−５− フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾア ゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例２０と同様にして、泡状物として、標題化合物を収率ｘ％で得た。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂： 計算値：ｘ。 実測値：４５９．２６４５３。 Ｃ．Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）２−［３−アミノ−２−オキソ−５− フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾア ゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例２０と同様にして、融点ｘ℃の標題化合物を収率１００％で得た。 ＨＲＭＳ；Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂： 計算値：ｘ。 実測値：４３３．２７０８９。 Ｄ．Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）２−［３−（３−テトラゾリルフェニ ル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例２０と同様にして、融点２５９〜２６３℃の標題化合物を収率８０％で 得た。 元素分析；Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₈Ｏ₃・１／３Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６６．６５、Ｈ ６．３８、Ｎ １８．２０。 実測値：Ｃ ６６．６３、Ｈ ６．３５、Ｎ １８．２４。実施例２５ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）−２− オキソ−５−シクロヘキシルメチル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド Ａ．３−シクロヘキシルメチル−３−（４−トリル）酪酸 実施例９に記載の方法で、黄色油状物として標題化合物を得て、それを次の段 階で直接使用した。 Ｂ．４−シクロヘキシルメチル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフト−１−オン 実施例９に記載の方法で、これらの段階の総収率２０％にて、黄色油状物とし て標題化合物を得て、それを直接オキシムに変換した。 ＨＲＭＳ；Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｏ 計算値：２５６．１８２７。 実測値：２５６．１８３３５。 Ｃ．４−シクロヘキシルメチル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフト−１−オンオキシム 実施例９に記載の方法で、暗黄色の標題化合物を得て、、それを直接ラクタム に変換した。 Ｄ．５−シクロヘキシルメチル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、これらの総収率７２％で融点１５５〜１５７℃の標 題化合物を得た。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ： 計算値：Ｃ ７９．６６、Ｈ ９．２８、Ｎ ５．１６。 実測値：Ｃ ７９．５３、Ｈ ９．３５、Ｎ ５．１７。 Ｅ．３−ブロモ−５−シクロヘキシルメチル−８−メチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、収率９２％で融点１５０〜１５８℃の標題化合物を 得た。 元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＢｒＮＯ： 計算値：Ｃ ６１．７２、Ｈ ６．９１、Ｎ ４．００。 実測値：Ｃ ６２．０９、Ｈ ７．０５、Ｎ ３．９９。 Ｆ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−ブロモ−２−オキソ−５−シクロヘキシルメチ ル−８−メチル−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で合成を行った。ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として 用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行ってジアステレオマーを分離し た後、極性の高い方のトランス体をヘキサンから結晶化させて、収率４９％で得 た。融点は１６６〜１７０℃であった。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₃₅ＢｒＮ₂Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６１．６０、Ｈ ７．６５、Ｎ ５．９９。 実測値：Ｃ ６１．６０、Ｈ ７．９４、Ｎ ５．９５。 Ｇ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アジド−２−オキソ−５−シクロヘキシルメチ ル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン −１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率６１％で融点１００〜１０５℃の固体として標 題化合物を得た。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６７．０３、Ｈ ８．３２、Ｎ １６．２８。 実測値：Ｃ ６７．３１、Ｈ ８．６８、Ｎ １６．５５。 Ｈ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−シクロヘキシルメチ ル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン −１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、定量的収率で融点２３９〜２４７℃の標題化合物を 得た。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・３Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６７３．５５、Ｈ ９．５５、Ｎ ９．２６。 実測値：Ｃ ６３．９５、Ｈ ９．２１、Ｎ ９．３１。 Ｉ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（（３−テトラゾリルフェニル）ウレイド）− ２−オキソ−５−シクロヘキシルメチル−８−メチル−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率６９％で融点２４０〜２４５℃の標題化合物を 白色固体として得た。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．１、２６．１、２６．３、２６．５ 、２８．８、３２．８、３４．１、３６．０、３８．６、３９．２、４３．３、 ５１．３、５２．２、５３．４、５４．３、１１５．７、１１９．６、１２２． ５、１２４． １、１２８．５、１２９．５、１３１．１、１３８．９、１４０．４、１５４． ５、１５５．０、１６７．４、１７６．５、１７７．３。 ＭＳ（％）：５８７（１６，親＋１）、５１４（３８）、３２７（４８）、１ ５８（４６）、１５５（３６）、１４６（５７）、１４４（５１）、１３２（４ ８）、１２０（４３）、１１９（１００）、１０３（４５）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₈Ｏ₃・１／３Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６４．８４、Ｈ ７．２６、Ｎ １８．９０。 実測値：Ｃ ６４．７４、Ｈ ７．４５、Ｎ １８．８８。実施例２６ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−（５−テトラゾリル））カルボキサミ ドフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア ミドの合成 Ａ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−カルボメトキシフェニル）ウレイド−２ −オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−（１）ベンゾアゼ ピン−１−イル］エタン酸アミド Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−アミノ−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メ チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル ］エタン酸アミド（実施例９Ｈ）を用いて、実施例１０１と同様にして、融点１ ３０〜１４０℃の標題化合物を、白色固体として収率６９％で得た。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅・１／２Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６７．２３、Ｈ ７．５８、Ｎ ９．８０。 実測値：Ｃ ６７．３６、Ｈ ８．０７、Ｎ ９．６３。 Ｂ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−カルボキシフェニル）ウレイド−２−オ キソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例１０Ｊと同様にして、融点２４０〜２５０℃の標題化合物を白色固体と して、収率９０％で得た。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２０．７、２５．８、２６．１、２８．２ 、３２．１、３２．４、３７．７、４０．７、４７．１、５０．６、５３．１、 ５４．３、１２２．９、１２４．１、１２６．６、１２７．１、１２９．２、１ ２９．５、 １２９．８、１３１．８、１３３．４、１３７．４、１３９．１、１３９．３、 １５６．４５、１６９．０、１７１．０、１７４．９。 元素分析；Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₅： 計算値：Ｃ ６７．８６、Ｈ ７．３５、Ｎ １０．２１。 実測値：Ｃ ６７．９６、Ｈ ７．６５、Ｎ １０．０９。 Ｃ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−カルボキシフェニル）ウレイド−２−オ キソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドカリウム塩 前段階で得られたカルボン酸から、メタノール中で水酸化カリウムを用いて、 融点２２８〜２３８℃の標題化合物を収率９０％で得た。 元素分析；Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₄Ｏ₅Ｋ・Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６１．５７、Ｈ ６．８３、Ｎ ９．２６。 実測値：Ｃ ６１．３３、Ｈ ７．１７、Ｎ ９．０９。 Ｄ．Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−（５−テトラゾリル））カルボキ サミドフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２ ，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミ ド ５−アミノテトラゾールを用いて、実施例１０Ｋと同様にして、イソプロピル エーテルから融点２２８〜２３５℃の標題化合物を、白色固体として、収率５０ ％で得た。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２２．８、２２．９、２６．２ 、２６．３、２８．９、３２．３、３２．４、３７．８、３７．９、４０．４、 ４７．８、５０．０、５２．１、５３．９、６８．３、１１７．９、１２２．１ 、１２２．２、１２３．３、１２４．６、１２８．４、１２８．９、１３０．９ 、１３１．２、１３３．３、１３９．３、１３９．５、１４０．４、１５０．９ 、１５５．３、１６６．９、１６７．５、１７５．９。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６１６（６０，親＋１）、３１３（６５） 、１４４（８２）、１３２（１００）、１２０（６５）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₄₁Ｎ₉Ｏ₄・１／４Ｈ₂Ｏ・１／４（Ｃ₆Ｈ₁₄Ｏ）： 計算値：Ｃ ６２．７０、Ｈ ７．０７、Ｎ １９．６７。 実測値：Ｃ ６２．３７、Ｈ ７．１８、Ｎ １９．９４。実施例２７ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミドフ ェニル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド メタンスルホンアミドを用いて、実施例１０Ｋと同様にして、イソプロピルエ ーテルから融点１９８〜２０８℃の標題化合物の白色固体を、収率２８％で得た 。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２０．９、２２．７、２６．１、２６．３ 、２８．６、３２．３、３２．５、３７．８、４０．４、４１．３、４７．６、 ５０．０、５１．８、５１．９、５３．８、６８．５、１１８．２、１２２．５ 、１２３．４、１２４．４、１２８．２、１２９．０、１３１．３、１３１．８ 、１３３．５、１３８．８、１３８．９、１４０．４、１５５．２、１６６．８ 、１６６．９、１６７．０、１７４．９。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６４８（７０，親＋Ｎａ⁺）、５５３（７ ５）、３１３（７２）、１４４（８２）、 １３２（１００）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓ： 計算値：Ｃ ６１．４２、Ｈ ６．９３、Ｎ １１．１９。 実測値：Ｃ ６１．４２、Ｈ ７．２４、Ｎ １１．１１。実施例２８ Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−トリフロオロメタンスルホニル）カル ボキサミドフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エ タン酸アミド トリフルオロメタンスルホンアミドを用いて、実施例１０Ｋと同様にして、融 点２７５〜２８５℃の標題化合物を、収率７８％で得た。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２０．９、２２．７、２６．０、２６．１ 、２８．４、３２．２、３２．４、４０．３、４７．４、５２．０、５３．３、 ６８．５、１２３．８、１２７．９、１２８．２、１３１．４、１３３．５、１ ３５．９、１３８．４、１４０．１、１４０．２、１５５．４、１６８．０、１ ７３．９。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：７１８（１００，親＋Ｋ⁺）、６６２（１ ４）、３９４（１２）、１４４（２６）、１３２（２５）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₄₀Ｎ₅Ｏ₆ＳＦ₃・５／４Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ５４．７３、Ｈ ６．１０、Ｎ ９．９７。 実測値：Ｃ ５４．７４、Ｈ ５．７２、Ｎ ９．５８。実施例２９ （＋）および（−）Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−テトラゾリルフェニルウ レイド）−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドの合成 Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（Ｌ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３ −フェニルプロピオンアミド）−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸 アミド 窒素導入管を取り付けた１２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔ−ブチル２−［３ −アミノ−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド１．００ｇ（２ ．６４ ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン０．７０ｇ（２．６４ｍｍｏｌ ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４０４ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）、エ チル（ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩０．５０６ｇ（２．６ ４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．６６２ｍＬ（４．７５ｍｍｏｌ）を入 れた。その反応液を室温で１４時間撹拌し（展開液酢酸エチル／ヘキサン＝１／ １でのｔｌｃで、ジアステレオマーについて、Ｒ_f＝０．３５／０．３ ２）、 酢酸エチルに取り、水、１Ｎ塩酸、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーションして、それ以降 の使用に適した泡状物１．６０ｇ（９７％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．２６，１．３１（いずれもｓ，９Ｈ）、 １．３７３，１．３７９（いずれもｓ，９Ｈ）、２．３０，２．３４（いずれも ｓ，３Ｈ）、２．８〜３．１（ｍ，５Ｈ）、３．０３（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１５，Δ ν＝２７５）および３．１９（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６，Δν＝２９４，２Ｈ）、３ ．４〜３．５（ｍ、２Ｈ）、５．１，５．４および５．９（いずれもｍ，ＮＨ， ３Ｈ）、６．７〜７．４（ｍ，１３ Ｈ）。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６２７（親＋１，１９）、５２７（１００ ）、４９８（６１）、４５４（７６）、２３４（７７）、２０８（８２）、１２ ０（６４）。 Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（Ｌ−２−アミノ−３−フェニルプロピオンアミド ）−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた１２５ｍＬ丸底フラスコに、上記泡状物および酢酸エ チル４０ｍＬを入れた。その溶液を０℃に冷却し、塩化水素ガスで飽和させ、０ ℃で撹拌して２．５時間かけて室温まで温度上昇させ（ｔｌｃで原料が消失し、 ５％アセトニトリル水溶液でＲ_f＝０．３および０．２の生成物が示された）、 重炭酸ナトリウム水溶液の入った大きいフラスコ中に注ぎ入れた。有機層をさら に追加の重炭酸塩水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレー ションを行った。残留物について、溶離液として３％アセトニトリル水溶液を用 いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、各ジアステレオマーを油状 物／泡状物として得た。 極性の低いジアステレオマー：６１８ｍｇ（４６％），ａ_D＝−７１．８（ｃ ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）： ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｂｒｏａ ｄ ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ ｄ，Ｊ＝９，１６，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝ １６，Ｄｎ＝３０２，２Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１２，１Ｈ）、３ ．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、５．９９ （ｓ，１Ｈ）、６．９〜７．４（ｍ，１３Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ） 。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．１、２８．６、３６．６、４０．９ 、４３．８、４８．９、５１．２、５３．８、５６．２、１２５．８、１２６． ３、１２６．８、１２８．２、１２８．４、１２８．６、１２９．４、１３０． ４、１３５．１、１３７．７、１３８．９、１４０．９、１４２．０、１６７． ９、１７１．１、１７３．７。 極性の高いジアステレオマー：５９０ｍｇ（４４％），ａ_D＝＋４６．３（ｃ ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）： ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．２４（ｓ，９Ｈ）、 １．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２ Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６，Δν＝２９９， ２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝４，１３，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４． １３（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９〜７ ．４（ｍ，１３Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．１、２８．６、３６．３、４１．１ 、４３．８、４９．０、５１．３、５３．９、５６．７、１２５．７、１２６． ３、１２６．７、１２８．３、１２８．４、１２８．７、１２９．３、１３０． ４、１３５．１、１３８．１、１３９．０、１４０．９、１４１．９、１６７． ９、１７１．１、１７４．０。 Ｎ−ｔ−ブチル２−（３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタ ン酸アミド、（−）ジアステレオマー 冷却管および窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、極性の低い 方のジアステレオマーであるＮ−ｔ−ブチル ２−［３−（Ｌ−２−アミノ−３ −フェニルプロピオンアミ ド）−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド６１８ｍｇ（１．１ ７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン１０ｍＬおよびフェニルイソチオシアネ ート０．１４８ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ）を入れた。その溶液を１．２時間還流 し、冷却後、エバポレーションした。残留物（主生成物のＲ_fは、展開液を酢酸 エチル／ヘキサン＝１／１とした場合に０．３）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬに 取り、６０℃で５０分間加熱し（展開液をメタノールの１０％塩化メチレン溶液 としたｔｌｃで生成物のＲ_fは０．３）、冷却後、エバポレーションした。残留 物を酢酸エチルに取り、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、１Ｎ塩酸５０ｍＬで ２回抽出した。その酸層を酢酸エチルで洗浄し、炭酸ナトリウムでｐＨを８に調 節し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥後、エバポレーションを行って、それ以降の使用に適した泡状物を２８２ｍｇ （６４％）得た。ａ_Dは−１３１．４（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。スペクトルデー タは、そのラセミ体のものと一致していた。 Ｎ−ｔ−ブチル２−（３−アミノ−２−オキソ−５−フェ ニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピ ン−１−イル］エタン酸アミド、（＋）ジアステレオマー 上記の方法と同様にして、収率６３％で、標題化合物を得た。ａ_D＝＋１３８ ．０（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−テトラゾリルフェニルウレイド）−２−オキ ソ−５−フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１） ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド、（−）ジアステレオマー 実施例９Ｉと同様にして、Ｎ−ｔ−ブチル２−（３−アミノ−２−オキソ−５ −フェニル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾ アゼピン−１−イル］エタン酸アミドの（＋）ジアステレオマーから、融点１９ ４〜２０４℃で、ａ_D＝−１０１．４（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）の標題化合物を、 塩化メチレン／イソプロピルエーテルから収率３４％で得た。スペクトルデータ は、実施例１６で得られたラセミ体のものと一致していた。実施例３０ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−（Ｎ−メ タンスルホニル）カルボキサミドフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２ −メトキシフェニル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ アゼピン−１−イル］エタン酸アミドの合成 Ａ．４−（２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン エチ レンケタール 標題化合物を、実施例１と同様にして、油状物として収率９０％で得て、次の 段階に直接使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．７〜１．９（ｍ，２Ｈ）、２．０〜２． ３（ｍ，６Ｈ）、３．７８および３．８８（いずれもｓ，３Ｈ）、３．９〜４． １（ｍ，４Ｈ）、６．９〜７．４（ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ（％）：２６４（１、親）、１６５（１０）、１３５（４０）、１０１（ １００）。 Ｂ．４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキサノン 実施例１と同様にして、標題化合物を、低融点固体として収率４４％で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、３．４６（３ 重線の３重線，Ｊ＝４，１２，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．８〜７．３ （ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ（％）：２０４（１００、親）、１４７（８０）、１３４（５０）、１１ ９（４５）、９１（４０）。 Ｃ．２−クロロ−４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキサノン 実施例１と同様にして、標題化合物を収率１００％で黄色油状物として得た。 それはジアステレオマー混合物であり、次の段階に直接使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．８〜２．７（ｍ，６Ｈ）、３．４０およ び３．５５（各ジアステレオマーについてｍ，１Ｈ）、３．７０および３．８３ （各ジアステレオマーについてｓ，３Ｈ）、４．６５および５．３１（いずれも ｍ，１Ｈ）、６．８〜７．２（ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ（％）：２３８／２４０（１００／３０，Ｃｌ³⁵／Ｃｌ³⁷、親）、１４７ （５０）、１２１（１４０）、９１（４０）。 Ｄ．２−フェニル−４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキサノン 実施例１と同様にして、標題化合物を収率２５．５％で油状物として得た。そ の油状物はシス体のみであり、次の段階に直接使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．８〜２．７（ｍ，６Ｈ）、３．６〜３． ８（ｍ，２Ｈ）、３．８３，３．８５（いずれもｓ，３Ｈ）、６．８〜７．３（ ｍ，９Ｈ）。 ＭＳ（％）：２８０（１００、親）、１３４（８０）、１２１（６５）、９１ （５０）。 Ｅ．２−フェニル−４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム 実施例１と同様にして、標題化合物を収率６６％で、黄色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．６〜２．２（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｍ ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ ）、６．８〜７．４（ｍ，９Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２４．８、３１．３、３６．４、４０．２ 、４９．５、５５．３、１１０．４、１２０．７、１２６．３、１２６．９、１ ２７．２、１２８．３、１２ ８．７、１３３．０、１４０．０、１５６．５、１６２．５。 ＭＳ（％）：２９６（親＋１，１００）、１５５（７０）、１３５（６０）、 １１９（１００）、１０３（７２）。 ＨＲＭＳ：Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＯ₂： 計算値：２９５．１５７２。 実測値：２９５．１６０５。 Ｆ．５−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７ −ヘキサヒドロアゼピン−２−オン 実施例１と同様にして、標題化合物を収率３３％で、白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．８〜２．２（ｍ，４Ｈ）、２．６〜２． ８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．５９（ｍ ，１Ｈ）、５．７６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．８〜７．４（９Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２９．０、３６．５、４０．８、４３．５ 、５５．３、５８．４、１１０．５、１２０．７、１２６．３、１２６．７、１ ２７．４、１２８．３、１２９．２、１３４．１、１４２．２、１５６．０、１ ７７．０。 ＭＳ（％）：２９６（１００，親）、１９２（１８）、１４ ７（１９）。 ＨＲＭＳ：Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＯ₂： 計算値：２９５．１５７２。 実測値：２９５．１５４５。 Ｇ．３−ブロモ−５−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−２，３，４ ，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−２−オン 実施例１と同様にして、標題化合物を収率２９％で、泡状物として得た。それ はジアステレオマーの混合物であった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２．０〜２．２（ｍ，２Ｈ）、２．３〜２． ６（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．７９および３．８１（ジアステレ オマーの２本のｓ，３Ｈ）、４．５４および４．７７（ジアステレオマーの２つ のｍ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６〜７．４（ｍ，１０Ｈ）。 Ｈ．Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−ブロモ−５−（２−メトキシフェ ニル）−７−フェニル−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルエタン酸アミド 実施例１と同様にして、標題化合物を収率７９％で、泡状物 として得た。それはジアステレオマーの混合物であった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．２７（ｓ，９Ｈ）、２．２〜２．６（ｍ ，４Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１５，Δν＝１６ ７，２Ｈ）、３．７６５（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）、５． ２８（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、７ ．２〜７．４（ｍ，９Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２６．６、２８．３、２８．７、３８．８ 、５１．３、５５．６、６２．３、１１２．３、１２８．０、１２８．４、１２ ９．０、１２９．４、１３０．２、１３０．４、１６７．７、１７０．５。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６６４（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：４８７（親，４０）、４１４（４５）、１１９（５３）、９１（ １００）。 Ｉ．Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−アジド−５−（２−メトキシフェ ニル）−７−フェニル−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルエタン酸アミド 実施例１同様にして合成し、分離を行って、極性の低い方の異性体を収率３３ ％で得て、所望のシス体である極性の高い方 の異性体を泡状物として収率４４．５％で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．２８（ｓ，９Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ＡＢ_q， Ｊ_AB＝１５，Δν＝１７３，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｍ，１ Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｂｓ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ） 、７．３〜７．５（ｍ，９Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２８．７、３６．０、３７．２、３８．０ 、４８．４、５１．１、５５．６、６１．１、６１．５、１１２．３、１１３． ２、１２８．７、１２９．０、１２９．４、１３０．１、１３０．５、１３４． ７、１３７．９、１５５．２、１６７．７、１７２．５。 ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）：２１０４（Ｎ₃）、１６６１（Ｃ＝Ｏ）。 ＨＲＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃： 計算値：４４９．２４２７。 実測値：４４９．２４３０。 Ｊ．Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−メトキシフェ ニル）−７−フェニル−ヘキサヒドロアゼ ピン−１−イルエタン酸アミド 実施例１と同様にして、標題化合物を収率７９％で、泡状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．２４（１重線，９Ｈ）、２．３〜２．７ （多重線，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８〜４．１（ｍ，４Ｈ）、５． ２（ｍ，１Ｈ）、６．７〜７．５（ｍ，１０Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）：１６６４（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：４２４（親＋１，１００）、３５１（５５）、２６６（４８）、 ２２３（８０）。 ＨＲＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃： 計算値：４２３．２５１４。 実測値：４２３．２６１１。 Ｋ．シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−カルボメトキシフェニ ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル− ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例１Ｋと同様にして、収率６３％で融点２３０〜２３２℃の白色固体を得 て、それを次の段階に直接使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．９〜２．４（ｍ ，４Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６，Δν＝１０６ ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５ ．１６（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｂｓ，１Ｈ）、６．７〜７．７（ｍ，１５Ｈ） 、７．９５（ｂｓ，１Ｈ）。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６０１５（親＋１，１１）、５２８（４４ ）、２２３（１００）。 Ｌ．シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−カルボキシフェニル） ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−２， ３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例１Ｌと同様にして、定量的収率で標題化合物を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．１６（ｓ，９Ｈ）、１．９〜２．４（ｍ ，４Ｈ）、３．０〜３．５（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、５．１８（ｍ ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、６．６〜７．９および８．２８（ｍ，１６Ｈ ）。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：５８７（親＋１，１３）、 ５１４（２０）、２２３（１００）。 元素分析；Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆・１／２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ ６６．５４、Ｈ ６．６０、Ｎ ９．４１。 実測値：Ｃ ６６．２９、Ｈ ６．７３、Ｎ ９．２６。 Ｍ．シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−（Ｎ−メタンスルホニ ル）カルボキサミドフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メトキシフ ェニル）−７−フェニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１ −イル］エタン酸アミド 実施例１Ｍと同様にして、収率８１％で標題化合物を得た。 元素分析；Ｃ₃₄Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₇Ｓ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ ５９．９０、Ｈ ６．３６、Ｎ １０．２７。 実測値：Ｃ ５９．８７、Ｈ ６．３４、Ｎ １０．３１。実施例３１ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−テトラゾリルフェニル）ウ レイド）−２−オキソ−５−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−２，３ ，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９と同様にして、融点２０５℃（分解）の固体として 標題化合物を収率３３％で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．１２（ｓ，９Ｈ）、１．９〜２．４（ｍ ，４Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６，Δν＝９１） 、３．７０（ｓ，３Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｂｓ，１Ｈ）、６． ６〜７．６（ｍ，１５Ｈ）、７．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２８．３、３７．６、３７．９、３８．１ 、４７．９、５１．０、５２．３、６１．３、１１０．５、１１６．９、１２０ ．７、１２１．０、１２１．３、１２７．０、１２７．５、１２８．６、１２８ ．８、１２９．４、１２９．９、１３３．０、１３８．２、１５５．０、１６８ ．０、１７５．０。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６１１（親＋１，３）、５３８（１６）、 ２２３（４６）、９１（１００）。 元素分析；Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₈Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ ６３．０４、Ｈ ６．４１、Ｎ １７．８２。 実測値：Ｃ ６３．２４、Ｈ ６．３２、Ｎ １７．８２。実施例３２ （＋）および（−）Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−カル ボキシフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン 酸アミドの合成 Ｎ−ｔ−ブチル ２−（３−（Ｌ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）− ３−フェニルプロピオンアミド）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル） エタン酸アミド 実施例２９と同様にして、泡状物を得て、それを次の段階に直接使用した。 Ｎ−ｔ−ブチル２−（３−（Ｌ−２−アミノ−３−フェニルプロピオンアミド ）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド 実施例２９と同様にして合成し、３〜５％アセトニトリル水溶液を用いたカラ ムクロマトグラフィーによって分離して、２つのジアステレオマーを得た。 極性の低いジアステレオマー、４１％，融点８５〜９５℃： ＨＲＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₃： 計算値：５３２．３４０３。 実測値：５３２．３４５３３。 極性の高いジアステレオマー、４０％，融点９０〜９５℃： ＨＲＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₃： 計算値：５３２．３４０３。 実測値：５３２．３４３１４。 Ｎ−ｔ−ブチル２−（３−アミノ−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メ チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル ）エタン酸アミド、（−）ジアステレオマー 実施例２９と同様にして、融点８３〜１０３℃の固体として標題化合物を収率 ４８％で得た。ａ_D＝−５７．２（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。スペクトルデータは 、ラセミ体のものと一致していた。 Ｎ−ｔ−ブチル２−（３−アミノ−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メ チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル ）エタン酸アミド、（＋）ジアステレオマー 上記の方法と同様にして、収率８６％で、融点９０〜１００ ℃の標題化合物を得た。ａ_D＝＋６０．０（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）ウレイド −２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド、（−）ジアステ レオマー 実施例１０Ｉと同様にして、３−ｔ−ブトキシカルボニル安息香酸を用いて、 融点１４５〜１５５℃の白色固体として、収率７２％で標題化合物を得た。ａ_D ＝−７１．２（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６０５（親＋１，９）、５７１（９２）、 ５３２（２７）、４７６（３３）、３１１（４３）、２５７（６２）、１４４（ １００）。 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−カルボキシフェニル）ウレイド−２−オキ ソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− （１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド、（−）ジアステレオマー 実施例１０Ｊと同様にして、融点１５０〜１６０℃の白色固 体として標題化合物を収率５０％で得た。ａ_D＝−７８．９（ｃ＝１，ＭｅＯＨ ）。スペクトルデータは、ラセミ体のものと一致していた。 Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）ウレイド −２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド、（＋）ジアステ レオマー 実施例１０Ｉと同様にして、３−ｔ−ブトキシカルボニル安息香酸を用いて、 融点１４５〜１５５℃の白色固体として、標題化合物を収率７７％で得た。ａ_D ＝＋７３．７（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：０．４〜１．０（ｍ，４Ｈ）、１．２〜１． ６（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．９〜２． １（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ ，１Ｈ）、４．２１（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６，Δν＝３８９，２Ｈ）、４．６１（ ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、６．６ 〜８．０（ｍ，５Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２５．８、２５．９、２６．２ 、２８．１、２８．８、３２．２、３８．１、４０．４、４７．６、５０．５、 ５３．９、８１．０、１１９．７、１２３．２、１２３．４、１２４．２、１２ ８．０、１１２８．７、１３１．４、１３２．１、１３３．６、１３８．３、１ ３９．６、１４０．７、１５５．０、１６６．０、１６７．３、１７４．１。 Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−カルボキシフェニル）ウレイド−２−オキソ −５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（ １）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド、（＋）ジアステレオマー 実施例１０Ｊと同様にして、融点１７０〜１８０℃の白色固体として、標題化 合物を収率９９％で得た。ａ_D＝＋８２．１（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。スペクトル データはラセミ体のものと一致していた。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２６．１、２６．３、２８．６ 、３２．２、３２．５、３８．７、４０．８、４７．５、５０．２、５２．０、 ５４．５、１１９．８５１、１２３．０、１２３．１、１２４．４、１２４．５ 、１２４．６、１２８．４、１２９．２、１２９．４、１３１．５、１３３．６ 、１３８．５、１４０．１、１４０．２、１５４．８、１６７．２、１７０．２ 、１７４．６。 Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−カルボキシフェニル）ウレイド−２−オキソ −５−シクロヘキシル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（ １）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドカリウム塩、（＋）ジアステレ オマー 前段階で得られたカルボン酸から、メタノール中で水酸化カリウムを用いて、 融点２１０〜２３０℃の標題化合物を収率１００％で得た。ａ_D＝＋ｘ（ｃ＝１ ，ＭｅＯＨ）。実施例３３ Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−カルボメトキシ）フェニル）ウ レイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 冷却管および窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−カルボ メトキシ安息香酸１４３ｍｇ（０．７９２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルア ジド０．１８８ｍＬ（０．８７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１２１ｍＬ （０．８７２ｍｍｏｌ）、乾燥ベンゼン５ｍＬを入れた。反応液を１時間加熱還 流させ、冷却後、Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−アミノ−２−オキソ−５ −（フェニル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベ ンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド３００ｍｇ（０．７９２ｍｍｏｌ）を 加え、反応液をさらに１８時間還流させた。反応混合物について、溶離液として 酢酸エチル／塩化メチレンを用いて、シリカゲルでクロマトグラフィーを行うこ とで、油状物としての生成物４１０ｍｇ（９３％）を得た。それをイソプロピル エーテルを用いて粉砕することによって、融点１５０〜１６０℃の固体を２９０ ｍｇ（６６％）得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．２５（ｓ，９Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ ）、２．７〜３．０（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６，Δν＝２７ ４）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、 ６．０ ８（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．９〜７．５（ｍ，１１Ｈ）、７． ９６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２１．１、２８．６、３７．２、４３ ．９、５０．２、５１．６、５２．０、６０．４、１１９．９、１２３．２、１ ２３．３、１２３．５、１２６．２、１２６．３、１２８．３、１２８．５、１ ２８．７、１３０．４、１３０．６、１３５．１、１３９．０、１３９．８、１ ４１．０、１４２．０、１５５．１、１６７．２、１６７．４、１７１．２、１ ７３．１。 ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６８２、１６６８、１６５２（Ｃ＝Ｏ）。 ＭＳ（％）：５５７（７０，親＋１）、４８４（１００）、３０７（３７）、 ２３４（４８）、２０８（７０）、１１９（５９）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅： 計算値：Ｃ ６９．０５、Ｈ ６．５２、Ｎ １０．０６。 実測値：Ｃ ６８．８４、Ｈ ６．５９、Ｎ ９．９９。実施例３４ Ｎ−（１−ｔ−ブチル）２−［３−（（３−カルボキシ）フ ェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−ｔ−ブチル） −２−［３−（（３−カルボメトキシ）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５ −（フェニル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベ ンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド７５ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、テ トラヒドロフラン３ｍＬおよび水酸化リチウム水和物２８ｍｇ（０．６７４ｍｍ ｏｌ）の水１ｍＬ溶液を加えた。次にメタノール（３ｍＬ）を加えて溶液を得て 、その反応液を室温で１８時間撹拌した。それを０．５Ｎ塩酸中に投入し、酢酸 エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エバ ポレーションの後、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、濾過して、融点２６６〜２ ６７℃の白色固体４２ｍｇ（５７％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．２３（ｓ，９Ｈ）、２．３１（ｓ， ３Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、 ３．３３（ＡＢ_q， Ｊ_AB＝１６，Δν＝２６７）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、 ６．６９（ｍ，１Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ，１２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ） 、９．０６（ｓ，１Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２０．８、２８．５、４３．１、４８ ．９、５０．３、５２．０、１１８．３、１２１．６、１２２．０、１２２．２ 、１２４．８、１２１５．９、１２６．４、１２７．５、１２７．６、１２８． ０、１２８．１、１２８．８、１２８．９、１３０．６、１３１．４、１３４． ８、１３７．９、１４０．５、１４１．６、１４２．７、１５４．０、１６７． ０、１６７．３、１７０．３。 元素分析；Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₅・Ｈ₂Ｏ： 計算値：Ｃ ６６．４１、Ｈ ６．４７、Ｎ ９．９９。 実測値：Ｃ ６６．６０、Ｈ ６．２０、Ｎ ９．８１。実施例３５ Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（メタンスルホンアミド） カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８− メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イ ル］エタン酸アミド ジメチルホルムアミド中で、エチル（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ ドと４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、メタンスルホンアミドを、Ｎ−（ １−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−カルボキシ）フェニル）ウレイド）−２ −オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドと縮合させて、収率２０ ％で標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．１０（ｓ，９Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ） 、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１ ６，Δν＝１３３）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．４ ６（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８〜７． ５（ｍ，１２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）。 ＦＡＢ質量スペクトル分析（％）：６２０（親＋１，４５）、５４７（８３） 、３０７（５３）、２３４（９５）、２０８（１００）。実施例３６ Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（フェニルスルホンアミド ）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）− ２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド ジメチルホルムアミド中で、エチル（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ ドと４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、フェニルスルホンアミドを、Ｎ− （１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−カルボキシ）フェニル）ウレイド）− ２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドと縮合させて、融点１ ８０〜１９０℃の標題化合物を収率５３％で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：１．０９（ｓ，９Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１ ６，Δν＝１２４）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、５．４２ （ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ，１５Ｈ）、７．７ ３（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃）：２１．０、２８．６、２８．７、３７．３ 、４３．９、４９．７、５１．９、５３．４、 １１８．７、１２２．４、１２３．６、１２５．７、１２６．２、１２６．６、 １２８．３、１２８．４、１２８．７、１３０．５、１３１．４、１３３．２、 １３５．１、１３８．７、１３９．６、１３９．９、１４０．８、１４２．１、 １５５．６、１６５．４、１６６．８、１７４．７。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、Ｒ¹は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルであり； Ｒ²はフェニルまたは（Ｃ₁〜C₁₀）アルキルであって、そのそれぞれがＹ¹によ って置換されていても良く； Ｒ³およびＲ⁴は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルおよびフェニルからなる群から 独立に選ばれる基であるか、あるいはそれらが結合している２個の炭素とともに フェニル環を形成していてもよく、そのフェニル環はＹ²によって置換されてい ても良く； Ｘはテトラゾリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＷであり、その場合のＷは−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、− ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−ＳＯ₂ＣＦ₃ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−ＳＯ₂（フェニル）、−ＳＯ₂（ベンジル）、 −ＳＯ₂ＮＨ（フェニル）、−ＳＯ₂ＮＨ（ヘテロアリール）および−ＳＯ₂（ヘ テロアリール）から選択され、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄か ら選択されるヘテロ原子１〜４個を有する５〜７員環の飽和または不飽和の炭化 水素環であり、Ｗのフェニル部分およびヘテロアリール部分は、適宜に１〜３個 のフッ素原子で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、ハロゲン、適宜に １〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ −（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シ アノおよび−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから独立に選択される１または２個の置換 基で適宜に置換されていても良く； Ｙ¹およびＹ²は、水素、チエニル、ピリジル、フリル、およびピリミジル、ハ ロゲン、適宜に１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、適宜 に１〜３個のフッ素原 子で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル］₂、−Ｓ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アル キル、−ＳＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−ＳＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−Ｃ （＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルお よびフェニルからなる群から独立に選択され、そのフェニルは、ハロゲン、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびト リフルオロメチルから独立に選択される１または２個の置換基によって適宜に置 換されていても良い。］ ２． Ｒ²がフェニル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである請求項１に記 載の化合物。 ３． Ｒ³が水素でありＲ⁴がフェニルである請求項１に記載の化合物。 ４． Ｒ³およびＲ⁴がそれらが結合している２個の炭素とともにフェニル基を形 成している請求項１に記載の化合物。 ５． Ｒ²がフェニルであり、Ｒ³が水素であり、Ｒ⁴がフェニルである請求項１ に記載の化合物。 ６． Ｒ²がフェニルであり、Ｒ³およびＲ⁴がそれらが結合 している２個の炭素とともにフェニル基を形成している請求項１に記載の化合物 。 ７． Ｒ²がイソプロピルであり、Ｒ³およびＲ⁴がそれらが結合している２個の 炭素とともにフェニル基を形成している請求項１に記載の化合物。 ８． Ｒ²がシクロヘキシルであり、Ｒ³およびＲ⁴がそれらが結合している２個 の炭素とともにフェニル基を形成している請求項１に記載の化合物。 ９． ＸがＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルまたはテトラゾリルである請求 項１に記載の化合物。 10． Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（メタンスルホンアミ ド）カルボキサミド）フェニル）ウレイド−２−オキソ−５−（フェニル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エタン酸アミド；および Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（フェニルスルホンアミド ）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）ベンゾアゼピン−１− イル］エ タン酸アミドから選択される請求項１に記載の化合物。 11． （ａ）哺乳類における、疼痛、潰瘍および結腸炎などの消化器系疾患、な らびに不安および恐慌疾患などの中枢神経系疾患からなる群から選ばれる状態を 治療または予防するか、あるいは（ｂ）哺乳類におけるコレシストキニンの効果 に拮抗する医薬組成物であって、 そのような状態の治療または予防に有効な量の請求項１に記載の化合物および 医薬的に許容されるキャリアを含有してなる医薬組成物。 12． 哺乳類における、疼痛、潰瘍および結腸炎などの消化器系疾患、ならびに 不安および恐慌疾患などの中枢神経系疾患からなる群から選ばれる状態を治療ま たは予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳類に対 して、そのような状態の治療または予防に有効な量の請求項１に記載の化合物を 投与することを含む方法。 13． 哺乳類におけるコレシストキニンの効果に拮抗する方法であって、該哺乳 類に、コレシストキニン−Ｂに拮抗する有効量の請求項１に記載の化合物を投与 することを含む方法。