JPH0660144B2 - シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 - Google Patents

シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤

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JPH0660144B2
JPH0660144B2 JP1230253A JP23025389A JPH0660144B2 JP H0660144 B2 JPH0660144 B2 JP H0660144B2 JP 1230253 A JP1230253 A JP 1230253A JP 23025389 A JP23025389 A JP 23025389A JP H0660144 B2 JPH0660144 B2 JP H0660144B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、高血圧および心不全を含む種々の心臓血管疾
患の治療に有用性を有する抗高血圧剤である、一連のシ
クロアルキル置換されたグルタルアミド誘導体に関す
る。
従来の技術 本出願人のヨーロッパ特許出願第274234号明細書は、亜
鉛依存中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11の阻害剤
であって、そのために心房性ナトリウム排泄増加因子の
生物学的効果を強化することができ、特に、種々の心臓
血管疾患の治療に有用なナトリウム排泄増加、抗高血圧
および利尿剤である、一定のシクロアルキル置換された
グルタルアミド誘導体を開示している。
本発明の化合物もまた、酵素E.C.3.4.24.11の阻害剤で
あり、さらに、これらは、血圧の調節に関与している別
の酵素であるアンギオテンシン変換酵素を阻害すること
もできる。本化合物はこのように血圧の調節に関与する
２つの鍵酵素を阻害することにより二重の薬理学的作用
を有し、このことにより、これらは種々の形の高血圧お
よびこれに付随する心臓血管疾患、例えば、うっ血性心
不全および緑内障の治療に特に有用なものとなる。
発明が解決しようとする問題点 本化合物は、式： 〔式中： Ａは、飽和またはモノ不飽和であり得る５または６員炭
素環を完成し； R1は、Ｈまたは(C1-C4)アルキル基であり； ＲおよびR4は、各々別個に、H,(C1-C6)アルキル基，(C3
-C7)シクロアルキル基，ベンジル基，またはこれに代わ
る生物不安定性エステル形成基であり； Ｙは、直接結合または、直鎖または分枝鎖であってよい
炭素数１ないし６のアルキレン基，のどちらかであり； R2は、H,アリール基，１個以上のハロゲン、C1-C4アル
キル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、ベンジル基、
オキソ基、アミノ基または、モノまたはジ−（C1-C4ア
ルキル）アミノ基または（C1-C4アルカノイル）アミノ
基で場合により置換されていてもよい、ピリジル基、ピ
ラジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジ
ニル基、ピロリル基、ピペリジノ基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラ
ニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニ
ル基、ジオキサニル基、チエニル基、オキサゾリル基、
イソキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、イソ
インドリニル基、キノリル基、キノキサリニル基、キナ
ゾリニル基およびベンズイミダゾリル基からなる群から
選択される複素環基，R6CONR5-,R7NR5CO-,R7NR5SO2また
はR8SO2NR5-であるが、但し、R2がH,アリール基または
複素環基であるときＹは直接結合ではなく、 ｛式中、R5はH,(C1-C6)アルキル基またはアリール(C1-C
6)アルキル基であり； R6は(C1-C6)アルキル基，アリール基，アリール(C1-C6)
アルキル基，Ｒ２について定義した複素環の群から選択
される基、複素環(C1-C6)アルキル基（基中、複素環部
分はＲ２について定義した複素環の群から選択される）
または、式： （ここで、R9はH,OH,(C1-C6)アルコキシ基，(C1-C6)ア
ルキル基，ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基，アリール(C1
-C6)アルキル基，(C2-C6)アルケニル基，Ｒ２について
定義した複素環の群から選択される基、複素環(C1-C6)
アルキル基（基中、複素環部分はＲ２について定義した
複素環の群から選択される），R12CONH-,R12SO2NH-また
は(R13)2N-であり； R10およびR11は、各々別個にＨまたは(C1-C6)アルキル
基であるか； またはR10がＨであってR11がアミノ(C1-C6)アルキル
基，イミダソリルメチル基，アリール基，アリール(C1-
C6)アルキル基，アリール(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)ア
ルコキシ基，ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基またはメチ
ルチオ(C1-C6)アルキル基であるか； または２つの基R10およびR11は結合して、これらが結合
している炭素原子とともに、場合によアミノ基，(C2-
C4)アルカノイル基またはアロイル基により置換されて
いてもよい３ないし６員炭素環またはピロリジンまたは
ピペリジン環を形成し； R12は(C1-C6)アルキル基，(C3-C7)シクロアルキル基，
アリール基，アリール(C1-C6)アルキル基，Ｒ２につい
て定義した複素環の群から選択される基、または複素環
(C1-C6)アルキル基（基中、複素環部分はＲ２について
定義した複素環の群から選択される）であり； 各R13は、H,(C1-C6)アルキル基，アリール(C1-C6)アル
キル基であるか、または２つの基R13は一緒になって、
これらが結合している窒素とともに、ピロリジニル基，
ピペリジノ基，モルホリノ基，ピペラジニル基またはN-
(C1-C4)アルキル−ピペラジニル基を形成する） の基であり； R7は(C1-C6)アルキル基，アリール基，アリール(C1-C6)
アルキル基，Ｒ２について定義した複素環の群から選択
される基、複素環(C1-C6)アルキル基（基中、複素環部
分はＲ２について定義した複素環の群から選択される）
または式： （式中、R10およびR11は、先に定義した通りであり、そ
してR14は、(R13)2NCO-,R12OCH2-またはR15OCOである
が、ここでR12およびR13は先に定義した通りであり、R
15は(C1-C6)アルキル基，(C3-C7)シクロアルキル基また
はアリール(C3-C6)アルキル基である） の基であり；そして R8は(C1-C6)アルキル基，アリール基，アリール(C1-C6)
アルキル基，Ｒ２について定義した複素環の群から選択
される基、または複素環(C1-C6)アルキル基（基中、複
素環部分はＲ２について定義した複素環の群から選択さ
れる）である｝； R3は、式： ｛式中、R16は、H,ハロゲン，4-OH,4-(C1-C6アルコキシ
基），4-(C3-C7シクロアルコキシ基），4-(C2-C6アルケ
ニルオキシ基），4-〔(C1-C6アルコキシ）カルボニルオ
キシ基〕，4-〔(C3-C7)シクロアルコキシ）カルボニル
オキシ基〕，または3-(C1-C4アルキル)SO2NH-であり；
そしてR20はH,(C1-C4)アルキル基，(C1-C4)アルコキシ
基，(C2-C6)アルカノイル基またはハロゲンである｝ の基であるか；またはR3は、式： ｛ここで、これらの基は場合により、縮合ベンゼン環が
(C1-C4)アルキル基，(C1-C4)アルコキシ基，OH,ハロゲ
ンまたはCF3により置換されていてもよい｝の基であ
る〕 の化合物；およびその薬学的に受容できる塩およびその
生物前駆体である。
上記の定義において、他に指示されない限り、３個以上
の炭素原子を有するアルキル基は、直鎖または分枝鎖で
あることができる。本明細書で使用するとき、アリール
基という語は、場合により、例えば１個以上のOH,CN,CF
3,C1-C4アルキル基，C1-C4アルコキシ基，ハロゲン，カ
ルバモイル基，アミノスルホニル基，アミノ基，モノま
たはジ(C1-C4アルキル）アミノ基，または(C1-C4アルカ
ノイル）アミノ基，で置換されていてもよい、フェニル
基またはナフチル基のような芳香族炭化水素基を意味す
る。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味
する。
複素環基という語は、１個以上のハロゲン、C1-C4アル
キル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、ベンジル基、
オキソ基、アミノ基または、モノまたはジ−(C1-C4アル
キル）アミノ基または(C1-C4アルカノイル）アミノ基で
場合により置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジ
ニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル
基、ピロリル基、ピペリジノ基、イミダゾリル基、ピラ
ゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル
基、ジオキサニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イ
ソキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、イソイ
ンドリニル基、キノリル基、キノキサリニル基、キナゾ
リニル基およびベンズイミダゾリル基からなる群から選
択される複素環基を意味する 式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含有することが
でき、従ってこれらは、鏡像異性体およびジアステレオ
マーとして存在することができる。
本発明は、異性体の混合物と同様に、分離された個々の
異性体の両方を包含する。
酸性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容で
きる塩は、無毒性塩を形成する塩基を用いて形成される
塩である。例としては、ナトリウム，カリウムまたはカ
ルシウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩
または、ジエチルアミンのようなアミン類との塩があ
る。塩基性中心を有する化合物もまた、薬学的に受容で
きる塩との酸付加塩を形成することができる。例として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リ
ン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマ
ール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、こは
く酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩およびラウリ
ル硫酸塩がある。
上記定義中の生物前駆体という語は、動物またはヒトに
投与すると、体内で変換されて式（Ｉ）の化合物を生ず
る、薬学的に受容できる、式（Ｉ）の化合物の生物学的
に分解可能な誘導体を意味する。例としては、式Ｉの化
合物の生物不安定性エステル誘導体およびアミドまたは
アミノ酸誘導体である。
好ましい式（Ｉ）の化合物群は、Ａが(CH2)4であって、
R1がＨであるもの、すなわち、R,R2,R3およびR4が式
（Ｉ）について先に定義した通りである式（II）： の化合物、である。
また、ＲおよびR4の一方または両方が、生物不安定性エ
ステル形成基であるその生物不安定性モノおよびジ−エ
ステル誘導体と同様に、ＲおよびR4がともにＨである式
（Ｉ）および（II）の化合物（ジ酸）も好ましい。
生物不安定性エステル形成基という言葉は、体内で容易
に開裂されて相当する、ＲおよびR4がともにＨである式
（Ｉ）のジ酸を遊離することができるエステルを与える
基を意味するものとして、当技術分野では十分に理解さ
れる。数多くのこのようなエステル基が、例えばペニシ
リン領域で、あるいはＡＣＥ−阻害剤抗高血圧剤の場合
に、周知である。
式（Ｉ）および（II）の化合物の場合には、このような
生物不安定性プロドラッグエステル類は、経口投与に適
する式（Ｉ）の化合物を提供する際に特に有利である。
あらゆる特定のエステル形成基の適性は、通常の動物ま
たは試験管内の酵素加水分解研究により評価することが
できる。すなわち、最適効果のために望ましくは、エス
テルは吸収後にのみ加水分解されるべきであり、従っ
て、エステルは吸収前の消化酵素による加水分解には耐
性でなくてはならないが、例えば腸壁、血漿または肝酵
素、によって簡単に加水分解されなくてはならない。こ
のようにして、活性ジ酸は、経口吸収後に血流中に放出
される。
低級アルキルエステル類（特にエチル）およびベンジル
エステル類に加えて、これに代わる生物不安定性エステ
ル類としては、そのアルキル，シクロアルキルおよびア
リール置換誘導体を含むアルカノイルオキシアルキルエ
ステル類，アロイルオキシアルキルエステル類，アリー
ルエステル類，アラルキルエステル類，ハロアルキルエ
ステル類および、そのケタール誘導体を含むヒドロキシ
アルキルエステル類がある。ここで、上記のアルカノイ
ルまたはアルキル基は、１ないし８個の炭素原子を有
し、分枝鎖または直鎖であり、上記アリール基は、場合
により１個以上の、C1-C4アルキル，C1-C4アルコキシた
はC1-C4アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子で
置換されている、フェニル基，ナフチル基またはインダ
ニル基である。
したがって、生物不安定性エステル基であるときのＲお
よびR4の例は、エチル基，インダニル基，イソプロピル
基，n-ブチル基，sec-ブチル基，t-ブチル基，シクロヘ
キシル基，ベンジル基，フェネチル基，フェンプロピル
基，アセトニル基，グリセリル基，ピバロイルオキシメ
チル基，5-(4-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニル）メ
チル基，シクロヘキシルメチル基，シクロヘキシルカル
ボキシエチル基，シクロヘキシルアセトキシエチル基，
プロピオニルオキシイソブチル基，ヘキサノイルオキシ
エチル基，ペンタノイルオキシエチル基，アセトキシエ
チル基，アセトキシベンジル基，ペンタノイルオキシベ
ンジル基，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチ
ル基，ブチルオキシカルボニルオキシエチル基，イソブ
チルオキシカルボニルエチル基およびエトキシカルボニ
ルオキシエチル基である。
本発明の一つの好ましい観点においては、基R3は4-ヒド
ロキシベンジル基であり、それらが結合している炭素原
子は(S)立体化学を有し；基NHCH(R3)CO2R4は、L-チロシ
ンから誘導される。また、R3が4-メトキシベンジル基ま
たは3-メタンスルホンアミドベンジル基である化合物も
好ましい。
本発明の別の観点においては、R2がＨであってＹが(C
H2)3であるか、またはR2がフェニル基であってＹが(C
H2)2である。
本発明のもう一つの観点では、R2はR6CONR5であって、
ＹはCH2であり、R3は4-ヒドロキシベンジル基，4-メト
キシベンジル基または3-メタンスルホンアミドベンジル
基であり、そしてR6は式R9R10R11C-(式中R9は(R13)2N-,
R12SO2NH-またはR12CONH-であり、Ｒ10はＨであり、そ
してＲ11はアミノ(C1-C6)アルキル基である。特に好ま
しいのは、ＹがCH2であり、R2がR6CONH-であって、R6CO
が(S)-リシル基またはN2置換された(S)-リシル基（式中
R9はNH2,R12CONHまたはR12SO2NHであり、Ｒ10はＨであ
り、そしてＲ11は４−アミノブチル基である）である式
（Ｉ）の化合物である。R12として好ましい置換基は、
メチル基およびフェニル基である。
特に好ましい本発明の個々の化合物としては、N-〔1-(2
(S)-カルボキシ-3-(S)-リシルアミノプロピル)-1-シク
ロペンタンカルボニル〕-(S)-チロシン，N-{1-〔2(S)-
カルボキシ-3-(N2-メタンスルホニル-(S)-リシルアミ
ノ）プロピル〕-1-シクロペンタンカルボニル}-(S)-チ
ロシン，N-{1-〔2(S)-カルボギシ-3-(N2-2-フロイル-
(S)-リシルアミノ）プロピル〕-1-シクロペンタンカル
ボニル}-(S)-チロシン，N-{1-〔2(S)-カルボキシ-3-(N2
-アセチル-(S)-リシルアミノ）プロピル〕-1-シクロペ
ンタンカルボニル}-(S)-4-メトキシフェニルアラニン，
N-〔1-(2-カルボキシ-3-(S)-リシルアミノプロピル-1-
シクロペンタンカルボニル〕-3-メタンスルホンアミド
フェニルアラニン，N-{1-〔2-カルボキシ-3-(N2-メタン
スルホニル-(S)-リシルアミノ）プロピル〕-1-シクロペ
ンタンカルボニル}-3-メタンスルホンアミドフェニルア
ラニン，N-{1-〔2(S)-カルボキシ-3-(N2-アセチル-(S)-
リシルアミノ）プロピル〕-1-シクロペンンカルボニル}
-(S)-3-メタンスルホンアミドフェニルアラニン，およ
びN-〔1-〔2(S)-カルボキシ-3-(N2-フェニルスルホニル
-(S)-リシルアミノ）プロピル〕-1-シクロペンタンカル
ボニル}-(S)-チロシン、およびその塩および生物不安定
性エステル誘導体がある。
問題を解決するための手段 式（Ｉ）の化合物は多くの異なる方法により製造され
る： (a)一つの方法は、部分的に保護されたシクロアルキル
−置換グルタル酸誘導体の合成を包含し、これをアミノ
酸エステル誘導体と結合させて所望のグルタルアミドと
する。R2およびR3中のすべての反応基は、結合段階中保
護を必要とするであろう。そしてこのような保護基は、
この方法の最終段階で除去される。
この合成経路は、下記の反応工程に具体的に示される
が、ここでＡおよびＡ′は先に定義した通りであり、
R2′およびR3′は、R2およびR3について定義された通り
（もし必要ならばその中の任意の反応基は保護されてい
る）であり、そしてR17およびR18は、ＲおよびR4につい
て定義した通り(Hを除く）であるか、またはこれらは、
通常のカルボン酸保護基である： 式（III）および（IV）の化合物の反応は、通常のアミ
ド結合法を用いて達成される。すなわち、一つの方法に
おいては、この反応は、反応体を有機溶媒、例えばジク
ロロメタンに溶解させ、ジイミド縮合剤、例えば1-エチ
ル-3-(ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、また
はN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用い、有
利には1-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび、N-メチ
ルモルホリンのような有機塩基の存在において達成され
る。反応は一般に、室温で12ないし24時間後に完了し、
その後常法により、すなわち水で洗浄するかまたは過
によって尿素副生物を除去し、溶媒を蒸発させることに
より生成物を単離する。この生成物は必要ならば、結晶
化またはクロマトグラフィーにより、さらに精製するこ
とができる。
式（Ｖ）の化合物には、ＲおよびR4がC1-C6アルキル基
またはベンジル基である式（Ｉ）の化合物が包含され
る。
式（Ｖ）のジエステルを、続いて、反応させて、Ｒおよ
びR4の一方または両方がＨである式（Ｉ）のモノエステ
ルまたはジ酸誘導体とする。用いられる条件は、式
（Ｖ）の化合物中に存在する基R17およびR18の厳密な性
質に依存すると考えられ、多くの変化が可能である。し
たがって、例えば、R17およびR18の両方がベンジル基で
あるときは、生成物の水素化によりＲおよびR4がともに
Ｈである式（Ｉ）のジ酸が得られるであろう。別法とし
て、もしR17およびR18の一方がベンジル基であり、他方
がアルキル基であるならば、水素化によりモノエステル
生成物が得られるであろう。次にこのものは、所望なら
ば、加水分解して再びジ酸生成物を得ることができる。
R17およびR18の一方がt-ブチル基であるとき、式（Ｖ）
の化合物をトリフルオロ酢酸または塩化水素で処理する
と、相当する酸が得られる。もしも、R17およびR18に対
して何か他のカルボン酸保護基が使用されているなら
ば、明らかにその除去に適当な条件を最終段階で使用し
て、式（Ｉ）のエステルまたはジ酸生成物を得なくては
ならない。例えば、R17またはR18がトリメチルシリルエ
チル基であるとき、このものはフッ化テトラブチルアン
モニウムで処理することにより除去することができる。
R2′およびR3′中に存在するどの保護基も、除去されな
くてはならず、これは、R17およびR18中に存在する保護
基の除去と同時に実施するか、または使用される特定の
保護基に適当な方法を用いる別段階として実施すること
ができる。従って、例えばR2′が置換または保護された
アミノ基（例えばベンジルアミノ，ジベンジルアミノ，
ベンジルオキシカルボニルアミノまたはt-ブチルオキシ
カルボニルアミノ基）を含有するときは、これらの化合
物を、適宜水素化または加水分解によって遊離アミンに
変えることができる。
(b)別法では、R2がR6CONR5-またはR8SO2NR5-である式
（Ｉ）の化合物は、式： （式中、A,Y,R1,R3,R5,R17およびR18は先に定義した通
りである）のアミンを、各々式： R6CO2HまたはR8SO2Cl （式中、R6およびR8は先に定義した通りであり、その中
の任意の反応基は場合により保護されている）のカルボ
ン酸または塩化スルホニル、またはこのカルボン酸の反
応性誘導体と反応させて、例えば式： （式中、R6′はR6について先に定義した通りであるが、
その中のすべての反応性基は場合により保護されてい
る） の化合物を得ること；続いて、もし存在するならばすべ
ての保護基を除去すること、および所望ならばこのエス
テル生成物を加水分解して、ＲおよびR4がＨである式
（Ｉ）の化合物を得ること；を包含する方法により製造
される。
同様に、塩化スルホニルとの反応により、相当するスル
ホンアミド類が得られる。
式（VI）のアミンと式R6CO2HまたはR8SO2Clの化合物と
の反応は、先述したような通常のアミド結合法を用いる
か、または、スルホニル化合物の場合には相当する塩化
スルホニルとの反応により、達成される。次に続く保護
基の除去は、先述の適当な方法を用いて行なう。
式（VI）のアミンは、上記の方法(a)で概略を述べた同
じ方法に従うが、R2′が式R19NR5-（式中R5は先に定義
した通りであり、R19はアミノ保護基である）の保護さ
れたアミンである式（III）の酸を用いて製造される。
従って、この方法の一変法では、アミノ酸誘導体との結
合反応は、R2がR19R5N-であり、R19およびR5がともにベ
ンジル基である式（III）の化合物を用いて達成され
る。別法として、式（Ｖ）の化合物のS-異性体を単離す
ることを可能にするためにはR19およびR5は、ともにS-
α−メチルベンジル基である。式（Ｖ）の結合生成物を
水素化すると、R5がＨである式（VI）のアミンが得られ
る。次にこのものを、例えば式R6CO2H（式中R6′はR9R
10R11C-であり、R9は保護されたアミノ基またはR12CONH
-,R12SO2NH-であり、Ｒ10はＨであり、そしてＲ11はＮ
−保護−４−アミノブチル基である）の保護されたリジ
ン誘導体と反応させ、得られる生成物を脱保護すると、
R6COが(S)-リシル基またはN2-置換-(S)-リシル基である
相当する式（Ｉ）の生成物が得られる。
(c)R2がR7NR5CO-またはR7NR5SO2である式（Ｉ）の化合
物は、上述の方法と全く同様にして製造するが、但し、
式： （式中、A,Y,R1,R3,R17およびR18は、先に定義した通り
である）のカルボン酸またはスルホン酸から出発し、そ
して式R7R5NHのアミンと反応させ、次いでもし存在する
ならば保護基を除去し、そして所望ならばエステル生成
物を加水分解または水素化して、ＲおよびR4がＨである
式（Ｉ）の化合物を得る。
(d)これらの方法のさらに別の変形では、結合は、R3′
が式： の基である式（IV）の化合物を用いて達成される。続い
てニトロ基を還元し、次に生成物を式(C1-C4)アルキルS
O2Clのハロゲン化スルホニルでスルホン化すると、R3′
が である相当する式（Ｖ）の化合物が得られる。
ＲおよびR4の一方または両方が生物不安定性エステル形
成基である、式（Ｉ）の化合物は、ＲおよびR4に対して
適当なエステル基を用いて、上にその概念を述べた方法
と同様の方法に従って製造する。
R2′中に存在するであろうすべての保護基を除去するの
と同様に、先に述べたような最終モノ−エステルまたは
ジ酸生成物に関して、多くの化学的変換反応が可能であ
る。各々の場合に、生成物は遊離カルボン酸として得る
ことができるかまたはそれは適当な塩基で中和して塩の
形で単離することができる。
上記の段階およびそれに代わる変法および手順のすべて
に適当な結合および保護法は、適当な教科書および本明
細書で後に示す実施例を参照すれば、当技術分野に習熟
した人々には周知であろう。
出発物質である式IIIのスピロー置換グルタル酸モノエ
ステルは、本出願人のヨーロッパ特許出願第274234号に
開示したように製造することができる。式（IV）のアミ
ノ酸エステルは一般に、市販品として手に入れることが
できる公知化合物であるか、またはこれらは文献の先例
に従って標準法により製造することができる。
効果 先に述べた通り、本発明の化合物は、強力な、中性エン
ドペプチダーゼ(E.C.3.4.24.11)の阻害剤である。この
酵素は、特に心房性ナトリウム排泄増加因子(ANF)の分
解、を含む数多くのペプチドホルモンの分解に関与して
いる。従って、本発明の化合物は、エンドペプチダーゼ
E.C.3.4.24.11によるＡＮＦの分解を妨げることによ
り、その生物学的効果を強化することができ、従って本
化合物は、高血圧，心不全，アンギーナ，腎不全，月経
前症候群、周期性浮腫，メニエール病，高アルドステロ
ン症（原発性および続発性）および高カルシウム尿症を
含む多数の疾病において有用な利尿，ナトリウム排泄増
加および抗高血圧剤である。その上、そのＡＮＦの効果
を強化する能力のため、本化合物は緑内障の治療に有用
である。その中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11を
阻害する能力のもう１つの結果として、本発明の化合物
は、例えば、ぜん息，炎症，痛み，てんかん，情動障
害，痴呆および老人性錯乱，肥満症および胃腸病（特に
下痢および過敏症腸症候群）の治療，胃酸分泌の調整お
よび高レニン血症の治療、を含むその他の治療領域にお
いて活性を有することができる。
中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11に対する活性
は、ジェイ・ティー・ガフォード(J.T.Gafford),アール
・エイ・スキジェル(R.A.Skidgel),イー・ジー・エルド
ス(E.G.Erdos)およびエル・ビー・ハーシュ(L.B.Hers
h),バイオケミストリィ(Biochemistry)，1983,32,3265-
3271により開示された効力検定法にもとづく方法を用い
て評価する。この方法には、ラットの腎臓からの中性エ
ンドペプチダーゼ製剤によりヒプリル-L-フェニルアラ
ニル-L-アルギニンからの放射性の標識を付した馬尿酸
の放出の速度を50％低下させるのに必要な化合物の濃度
を決定することが含まれる。
先にのべたように、本発明の化合物はまた、アンギオテ
ンシン変換酵素の阻害剤でもある。そのような阻害剤と
して、本化合物は心筋層への虚血性損傷の防止、過剰
過損傷に対する腎臓の保護，左心室肥大の予防または軽
減，記憶強化，認識機能の調節，痴呆，および冠動脈形
成術または冠状動脈バイパス手術後の再閉塞を予防する
こと、を含む、ＡＣＥ阻害剤がそれらに対して有用であ
ることが公知のさらに別の種々の状態を治療するのに有
用である。この酵素に対する本化合物の活性は、ロール
バッハ・エム・エス(Rohrbach,M.S,),アナリティカル・
バイオケミストリィ(Anal.Biochem.),1978,84,272によ
り開示された効力検定法に基づく変法を用いて評価され
る。この方法には、ラットの腎臓から単離されたアンデ
オテンシン変換酵素による、ヒプリル-L-ヒスチジル-L-
ロイシンからの、放射性の標識付けされた馬尿酸の放出
の程度を50％低下させるのに要する化合物の濃度を決定
することが含まれる。
阻害活性はまた、アイ・エル・ナトフ(I.L.Natoff)外，
ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ(Jou
rnal of Pharmacological Methods),1981,5,305および
ディー・エム・グロス(D.M.Gross)外，J.Pharmacol.Ex
p.Ther.,1981,216,552により開示された方法を用いて、
麻酔をかけたラットに静脈内注射した後、生体内でも測
定される。アンギオテンシンＩの静脈内注射(50ngボー
ラス）により生起される昇圧反応を50％低下させるのに
必要な阻害剤の用量を決定する。
利尿剤としての本化合物の活性は、それらが、食塩負荷
された意識のあるマウスにおいて尿排出量およびナトリ
ウムイオン排泄を増大させる能力を測定することにより
決定する。この試験では、雄のマウス〔チャールズ・リ
バー(Charles River)CDI,22-28g〕を環境順化させ、メ
タボール(metabowls)中で一晩絶食させた。これらのマ
ウスに、尾の静脈を通して、体重の2.5％に相当する容
量の食塩水に溶解させた試験化合物を静脈内投与する。
１時間毎に２時間尿試料を予備秤量した管内に集め、電
解質の濃度について分析する。試験動物からの尿容量お
よびナトリウムイオン濃度を、食塩水のみを与えた対照
群と比較する。
本化合物の抗高血圧活性は、塩分を欠乏させ、利尿剤を
与えた自発性高血圧ラット、塩分を欠乏させた腎性高血
圧犬、またはDOCA／塩高血圧ラットへの経口または静脈
内投与後の血圧の低下を測定することにより評価する。
高血圧，うっ血性心不全または腎不全の治療的または予
防的治療でヒトに投与するためには、本化合物の経口投
与量は一般に、平均的な成人患者(70kg)に対し１日に3-
1500mgの範囲内であろう。従って、典型的な成人患者用
には、個々の錠剤またはカプセル剤は、１日に１回また
は数回、単一または複数量で投与するために、適当な薬
学的に受容できる賦形剤またはキャリヤー中に１ないし
500mgの活性化合物を含有する。静脈内投与のための用
量は、典型的には、必要に応じて１回の投与あたり１な
いし500mgの範囲内であろう。実際には、医師が個々の
患者に最適と思われる実際の用量を決定するであろう
が、この量はその特定の患者の年令、体重および反応に
よって変化するであろう。上記の用量は、平均的な場合
の好例であるが、もちろん、これより高いかまたは低い
用量範囲が有益である個々の場合もあり得て、このよう
な場合も本発明の範囲内である。
ヒトに使用するためには、式（Ｉ）の化合物は、単独で
投与することができるが、一般に、意図された投与経路
および標準製剤法に関して選択された製剤用キャリヤー
と混合して投与されるであろう。例えば、これらは、で
ん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、
あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤または
小卵状態で、あるいは香味剤または着色剤を含有するエ
リキシル剤または懸濁液の形で経口的に投与することが
できる。これらは非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内
または皮下に注射してもよい。非経口投与用には、これ
らを無菌の水溶液の形で使用するのが最もよく、この無
菌水溶液は他の物質、例えば、この溶液を血液と等張に
するのに十分な塩またはグルコースを含有することがで
きる。
本化合物は、血圧の調節または心臓状態または腎不全の
治療に有益であるような他の薬剤と同時投与することが
できる。従って、例えば、これらは特定の患者または病
気の状態に対して適宜医師により決定されるであろうジ
キタリスまたは別の強心剤と、またはアルファー遮断
剤，ベーター遮断剤，外因性ＡＮＦと、またはカリウム
チャンネル活性化剤または別の利尿剤と、同時投与する
ことができる。
こうして、さらに別の観点では、本発明は、式（Ｉ）ま
たは（II）の化合物、またはその薬学的に受容できる塩
またはそのための生物前駆体、ならびに薬学的に受容で
きる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物を提供
する。
本発明にはまた、医療、特にヒトの高血圧，うっ血性心
不全または腎不全の治療に使用するための、式（Ｉ）ま
たは（II）の化合物，またはその薬学的に受容できる塩
またはそのための生物前駆体も包含される。
本発明の化合物およびそれらの製造に使用するための中
間体の製法を、下記の実施例によって具体的に説明す
る。
実施例 実施例１ N-〔1-(2-t-ブチルオキシカルボニル-3-ジベンジルアミ
ノプロピル)-1-シクロペンタンカルボニル〕-0-t-ブチ
ル-(S)-チロシン-t-ブチルエステル 乾燥ジクロロメタン(100ml)中の1-(2-t-ブチルオキシカ
ルボニル-3-ジベンジルアミノプロピル)-1-シクロペン
タンカルボン酸(12.7g,27ミリモル）の氷冷溶液に、1-
ヒドロキシベンズトリアゾール(4.2g,31ミリモル），お
よび1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)-カルボジイ
ミド(7g,36ミリモル）を加え、得られる溶液を０℃で30
分間かくはんした。この溶液に、0-t-ブチルチロシンt-
ブチルエステル(8.4g,28.6ミリモル）およびN-メチルモ
ルホリン(5.25g,52ミリモル）を加えて、溶液を、室温
で一晩放置した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られる流
動性の油を、塩化メチレンに溶解させて、水(2X)、2M塩
酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1X)で洗浄し、乾
燥させ(MgSO4)、そしてこの溶液を過し、蒸発させ
て、粗生成物をゴムとして得た。n-ヘキサンからの再結
晶により、標題化合物を固体(13g,69％），融点82-87℃
として得た。上澄み液を蒸発させ、さらに再結晶させる
ことにより物質の次のバッチを得た。実測値：C,74.1
2；H,8.69；N,3.87。C45H62N2O6の必要値：C,74.34；H,
8.59；N,3.85％。
実施例２−38 適当なエルボン酸から出発し、適当なアミノ酸エステル
に結合させて、実施例１の一般法に従って下記の化合物
を製造した。他に説明がない限り、基-NHCH(R3)CO2R
4は、Ｓ立体化学を有する天然に生ずるアミノ酸から誘
導される。
実施例33-35は、Ｓ，Ｓ立体化学を有する分離された異
性体である。
実施例39 1-(2-ベンジルオキシカルボニルペンチル)-1-シクロペ
ンタンカルボニル-3-メタンスルホンアミド-(R,S)-フェ
ニルアラニンベンジルエステル (a)メタノール(200ml)中の1-(2-ベンジルオキシカルボ
ニルペンチル)-1-シクロペンタンカルボニル-3-ニトロ-
(R,S)-フェニルアラニンベンジルエステル(3g,499ミリ
モル）、亜鉛末(7g,107ミリモル）および塩化アンモニ
ウム(7g,131ミリモル）の混合物を、24時間加熱して還
流させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物を、2N水酸化
ナトリウム溶液の添加によってpH12まで塩基性化し、得
られる混合物を酢酸エチル(3×75ml)で抽出した。合わ
せた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、
そして溶媒を蒸発させて、1-(2-ベンジルオキシカルボ
ニルペンチル)-1-シクロペンタンカルボニル-3-アミノ-
(R,S)-フェニルアラニンベンジルエステルを、油(2.36
g)として得た。
(b)ジクロロメタン(5ml)中の上記(a)からのアミン(0.23
6g,0.41ミリモル）の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.
56g,0.49ミリモル）、およびピリジン(0.039g,0.49ミリ
モル）を加え、この溶液を室温で１時間かくはんした。
溶液をジクロロメタン(50ml)で希釈し、クエン酸(1N,3
×5ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×5ml)および水
で洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を減圧で蒸発させた。
こうして得られる油を、シリカゲル上のクロマトグラフ
にかけてジクロロメタン、次いで、ジクロロメタンとメ
タノールとの混合物(98：2)、で溶離して、標題生成物
を粘稠な油(0.17g)として得た。
実施例40 1-(2-t-ブチルオキシカルボニル-3-ジベンジルアミノプ
ロピル)-1-シクロペンタン−カルボニル-3-メタンスル
ホンアミド-(R,S)-フェニルアラニンエチルエステル 1-(2-t-ブチルオキシカルボニル-3-ジベンジルアミノプ
ロピル)-1-シクロペンタン−カルボニル-3-ニトロ-(R,
S)-フェニルアラニンエチルエステル（実施例５から）
から出発して、実施例39の手順に従って、標題化合物を
油3.17g,72％）として得た。
実施例41 1-(2-カルボキシペンチル)-1-シクロペンタンカルボニ
ル-3-メタン−スルホンアミド-(R,S)-フェニルアラニン エタノール(5ml)および水(1ml)中の1-(2-ベンジルオキ
シカルボニルペンチル)-1-シクロペンタンカルボニル-3
-メタンスルホンアミド-(R,S)-フェニルアラニンベンジ
ルエステル(0.16g)の溶液を、圧力30p.S.i.(2バー
ル）、室温で３時間、木炭上のパラジウム触媒(10%,0.0
16mg)上で水素化した。触媒を過によって除去し、溶
媒を蒸発させて、泡沫を得た。ジエチルエーテルで研和
し、次いで真空下で乾燥させて、標題生成物をガラス
(0.45g)として得た。実測値：C,55.37；H,6.97；N,5.6
9．C22H32N2O7・0.5H2Oの必要値：C,55.33；H,6.96；N,
5.87％． 実施例42-47 実施例41の手順に従って相当するベンジルエステルを触
媒水素化することにより、下記の化合物を製造した。
実施例47 N-〔1-(2-カルボキシ-4-フェニルブチル)-1-シクロペン
タンカルボニル〕-(S)-チロシン メタノール(8ml)中のN-〔1-(2-ベンジルオキシカルボニ
ル-4-フェニルブチル)-1-シクロペンタンカルボニル-
(S)-チロシンメチルエステル(0.8g,1.47ミリモル）の溶
液を、水素雰囲気下(25p.S.i.,1.7バール）、室温で２
時間、10％木炭上パラジウム(100mg)上で水素化した。
反応混合物を、‘アルバセル(arbacel)’パッドを通し
て過し、蒸発乾燥させた。残留物を、水酸化ナトリウ
ム水溶液(0.5M,10ml)に再溶解させ、室温で２時間かく
はんした。反応混合物を、ジエチルエーテルで洗浄し、
塩酸水溶液(10％）で酸性化てpH１とした。水性相を、
ジエチルエーテル(X2)で抽出し、合わせた有機相を乾燥
させ(Na2SO4)、蒸発させて、標題生成物を泡沫(0.27g,4
0％）として得た。
実測値：C,67.24；H,6.85；N.3.26． C26H31NO6・0.25H2Oの必要値： C,67.54；H.6.97；N.3.03％． 実施例48-55 実施例47の手順に従って、触媒水素化し、次いで得られ
るモノエステルを加水分解することにより、下記の化合
物を製造した。
実施例56 N-〔1-(3-アミノプロピル-2-(S)-t-ブチルオキシカルボ
ニル)-1-シクロペンタン−カルボニル〕-0-t-ブチル-
(S)-チロシンt-ブチルエステル N-〔1-(2-t-ブチルオキシカルボニル-3-ジベンジルアミ
ノプロピル)-1-シクロペンタンカルボニル〕-0-t-ブチ
ル-(S)-チロシンt-ブチルエステル（実施例１から，19
g)を、エタノール：水混和物(8：1,300ml)に溶解させ、
水素雰囲気下(60p.S.i.,4.1バール），室温で、20％炭
素上水酸化パラジウム(2g)上で水素化した。24時間後
に、溶液をソルカフロック(solkafloc)パッドを通して
過し、液を蒸発させて油を得たが、このものは結晶
化した。これを、ヘキサンで研和し、冷却し、過し
て、純粋な鏡像異性体の標題化合物を、固体(6g,42％）
融点122-127℃、として得た。
実測値：C,67.90；H,9.33；N,5.08．C31H50N2O6の必要
値：C,68.09；H,9.22；N,5.12%． 実施例57-78 実施例56の手順に従って、相当するジベンジルアミノプ
ロピル出発物質から下記の化合物を製造した。
実施例79 N-〔1-(2-(S)-t-ブチルオキシカルボニル-3-N-メチルア
ミノプロピル)-1-シクロペンタン−カルボニル〕-0-t-
ブチル-(S)-チロシンt-ブチルエステル a)乾燥ジクロロメタン(17ml)中にN-〔1-(3-アミノプロ
ピル-2-(S)-t-ブチルオキシカルボニル）-1-シクロペン
タンカルボニル〕-0-t-ブチル-(S)-チロシンt-ブチルエ
ステル(2.0g,１当量）およびN-メチルモルホリン(0.55
g,1.5当量）が溶解している攪拌液を氷冷し、ジクロロ
メタン(3ml)中の無水トリフルオロ酢酸(1.0g,1.3当量）
を20分間かけて滴加する。溶液を30分間攪拌し、この時
点でさらに無水トリフルオロ酢酸の別のアリコート(0.5
g)を加え、さらに30分間溶液を攪拌する。反応混合物を
ジエチルエーテル(10ml)で希釈し、水(2×10ml)、希塩
酸(2×10ml)で洗い、乾燥(MgSO4)し、過し、そして溶
媒を蒸発すると、N-〔1-(2-(S)-t-ブチルオキシカルボ
ニル-3-トリフルオロアセトアミドプロピル)-1-シクロ
ペンタン−カルボニル〕-0-t-ブチル-(S)-チロシンt-ブ
チルエステルが黄色ゴム状物として得られる(2.2g,94
%)。
b)乾燥した炭酸カリウム(1g,2.0当量）を、上記生成物
(2.2g,1.0当量）とヨウ化メチル(2.0g;0.9ml、4.0当量）
が乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した冷却攪拌
溶液へ滴加し、混合物を室温まで温め一晩攪拌する。反
応混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(10ml)、希塩
酸(5×5ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、過し、溶媒を
蒸発すると3-N-メチルトリフルオロアセトアミド誘導体
が黄色ゴム状物として得られる(1.95g.87%)。
c)水酸化ナトリウム(0.14g、1.2当量）を、エタノール(1
0ml)中に上記トリフルオロアセトアミド(1.94g、1.0当
量）が溶解した氷冷攪拌溶液へ添加し、そして反応物を
１時間室温まで温める。反応混合物を減圧下に蒸発濃縮
し、酢酸エチル(20ml)と水(5ml)の混液で希釈する。有
機層が分離し、水層を酢酸エチル(10ml)で再抽出する。
集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、過し、そして、
溶媒を蒸発すると油状物が得られ、これを放置して結晶
化させる。ヘキサンから再結晶すると標記化合物(1.24
g,75%)が得られる：m.p.105-109℃。実測値：C,68.85；
H,9.41；N,4.90。
理論値(C32H52N2O6)；C,68.54；H,9.35；N,4.99。
実施例80 N-{1-〔3-カルボキシ-2(R,S)-t-ブチルオキシカルボニ
ルプロピル〕-1-シクロペンタンカルボニル}-0-t-ブチ
ル-(S)-チロシンエチルエステル a)０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン(40ml)中に1-〔3-
ベンジルオキシカルボニル-2-t-ブチルオキシカルボニ
ルプロピル〕-1-シクロペンタンカルボン酸(2.55g,6.53
ミリモル）が溶解している液を、1-ヒドロキシベンズト
リアゾール(0.97g,7.18ミリモル）；N-メチルモルホリ
ン(0.86g,8.32ミリモル）および1-エチル-3-(ジメチル
アミノプロピル)-カルボジイミド(1.63g,8.32ミリモ
ル）で処理し、混合物を０℃で10分間攪拌する。0-t-ブ
チル-(S)-チロシン−エチルエステル(1.73g,6.53ミリモ
ル）を加え、反応物を室温まで温めそして一晩攪拌す
る。次いで溶媒を減圧下に反応物から除去し、得られた
ゴム状物をさらに48時間室温にて放置する。次いで反応
混合物を酢酸エチル(100ml)と水(50ml)の間に分配す
る。有機層を分離し、次いで水(2×30ml)、飽和ブライ
ン(30ml)で洗い、乾燥(MgSO4)し、過し、そして溶媒
を蒸発すると粗生成物が油状物として得られる。シリカ
ゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサンとジエチルエー
テルの混液で溶出するとN-{1-〔3-ベンジルオキシカル
ボニル-2(R,S)-t-ブチルオキシカルボニルプロピル〕-1
-シクロペンタン｝カルボニル-0-t-ブチル-(S)-チロシ
ンエチルエステルが黄色油状物(2.56g,60%)として得ら
れる。
実測値：C,69.31；H,8.49；N,2.49。
理論値(C37H51NO8)：C,69.67；H,8.06；N,2.20%。
b)上記生成物(2.48g,3.89ミリモル）を、エタノール：
水混液(9：1,66ml)に溶かし、水素雰囲気(60p.s.i.4.1
バール）下に10％パラジウム担持炭(250mg)上で５時間
水素添加する。反応混合物をソルカフロックパッドを通
して過し、液を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタ
ン(3×）とともに共沸すると、白色発泡体状の粗生成物
が得られる。シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキ
サンと酢酸エチルの混液で溶出すると標記化合物が白色
発泡体として得られる(1.83g,86%)。
実測値：C,65.48；N,8.33；N,1.92。
理論値(C30H45NO8)：C,65.79；H,8.28；N,2.56%。
実施例81 N-{1-〔3-(N2,N6-ジベンジルオキシカルボニル-(S)-リ
シルアミノ)-2(S)-t-ブチルオキシカルボニルプロピ
ル〕-1-シクロペンタンカルボニル}-0-t-ブチル-(S)-チ
ロシン-t-ブチルエステル ０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン(10ml)中にN-〔1-(3
-アミノプロピル-2(S)-t-ブチルオキシカルボニル)-1-
シクロペンタンカルボニル〕-0-t-ブチル-(S)-チロシン
-t-ブチルエステル（実施例56から、0.4g,0.73ミリモ
ル）が溶解している液を、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(0.13g,0.88ミリモル）および1-エチル-3-(ジメチ
ルアミノプロピル)-カルボジイミド(0.21g,0.88ミリモ
ル）で処理し、混合物を30分間０℃で攪拌する。N2,N6-
ジベンジルオキシカルボニル-(S)-リシン(0.33g,0.80ミ
モル）を加え、反応物を室温まで温め一晩攪拌する。反
応混合物を塩化メチレン(5ml)で希釈し、水(2×10ml)，
希塩酸(1M,2×10ml)，重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)お
よびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、過
し、そして溶媒を蒸発すると粗生成物が油状物として得
られる。シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン
と酢酸エチルの混液で溶出すると標記化合物が発泡体と
して得られる(0.55g,85%)。
実測値：C,67.47；H,7.99；N,5.74。
理論値(C53H14N4O11)：C,67.49；H,7.91；N,5.94%。
実施例82-144 実施例81の方法に従って、実施例56〜79の適当なアミン
を用い、適当なアミノ酸とカップリングさせることによ
り次の化合物が調製される。Ｚはベンジルオキシカルボ
ニルN-保護基を示し、ＢＯＣはt-ブチルオキシカルボニ
ル基を示す。特記しない限り、示されたR2およびR3はＳ
立体化学を有する天然産生アミノ酸から誘導される。
実施例85-91,107,108,118-141および143はS-立体化学を
有する実施例76-78からの式（VI）で表わされる適当な
アミンから誘導される。
実施例１４５−１５０ 次の化合物が適当なアミンを用いて実施例８１の方法に
したがって調製される。
実施例151-152 次の化合物が実施例７９のＮ−メチルアミンを出発物質
として用い実施例８１の方法にしたがって調製される。
実施例153-156 次の化合物が実施例８０の酸を出発物質として適当なア
ミンとカップリングさせる実施例８１の方法により調製
される。
実施例１５７ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ６−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−
２（Ｒ，Ｓ）−トリメチルシリルエトキシカルボニルプ
ロピル］−１−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−ｔ−
ブチル−（Ｓ）−チロシン−ｔ−ブチルエステル 氷冷したジクロロメタン(50ml)中にＮ−｛１−［３−
（Ｎ６−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルア
ミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−トリメチルシリルエトキシカル
ボニルプロピル］−１−シクロペンタンカルボニル｝−
Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン−ｔ−ブチルエステ
ル(2.5g,3.1ミリモル）が溶解した液を、ピリジン(1.25
g,15.8ミリモル）と塩化メタンスルホニル(860mg,7.5ミ
リモル）で処理し、室温にて一晩撹拌する。溶媒を減圧
下に除去し、残渣を酢酸エチルと希クエン酸の間に分配
する。集めた抽出物を希重炭酸ナトリウム水溶液とブラ
インで洗い、乾燥し、蒸発すると黄色発泡体が得られ、
これをシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン、
酢酸エチルとメタノール（８０：２０：５）の混液で溶
出すると、標記生成物が無色発泡体として得られる(1.9
2g,69%)。実測値：C,58.64；H,8.50；N,6.01。理論値(C
44H76N4O11S Si)：C,58.89；H,8.54；N,6.24%。
実施例１５８ Ｓ，Ｓ，Ｓ異性体を出発物質として用い、上記実施例と
同様の方法で完全に分割した物質を調製すると、Ｎ−
｛１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ６−ｔ−ブ
トキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｓ）
−トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピル］−１
−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−ｔ−ブチル（Ｓ）
−チロシン−ｔ−ブチルエステルが得られる。実測値：
C,59.20；H,8.60；N,6.23%。
実施例１５９ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ２−メタンスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２
−（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニルプロピル］−１−シ
クロペンタンカルボニル｝−（Ｓ）−チロシンエチルエ
ステル 相当するＮ６−ベンジルオキシカルボニル誘導体を出発
物質として上記方法を行なうと標記生成物が得られる。
実測値：C,56.61；H,6.80；N,6.67。理論値(C38H54N4O
11S(0.75CH2Cl2))：C,55.50；H,6.67；N,6.88%。
実施例１６０ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ６−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
２−アセチル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｓ）−ト
リメチルシリル−エトキシカルボニルプロピル］−１−
シクロペンタンカルボニル｝−３−メタンスルホンアミ
ド−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔ−ブチルエステル 実施例１５７の方法を行なうが、ただし適当なジエステ
ルを用いそして塩化メタンスルホニルの代わりに塩化ア
セチルと反応させると、標記Ｎ２−アセチル誘導体が無
色発泡体として得られる。
実施例１６１ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ６−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−
２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシプロピル］−１−シクロペン
タンカルボニル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン
−ｔ−ブチルエステル テトラヒドロフラン(20ml)中にＮ−｛１−［３−（Ｎ２
−メタンスルホニル−Ｎ６−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルプロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボニル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシ
ン−ｔ−ブチルエステル(1.80g,2.0ミリモル）が溶解し
た液を、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒド
ロフラン溶液（１Ｍ，3ml,3.0ミリモル）で処理し、そ
して窒素下に６０℃まで加熱する。溶媒を減圧下に除去
し、残渣を酢酸エチルと希クエン酸の間に分配させ、集
めた抽出物をブラインで洗い、乾燥し、そして溶媒を蒸
発する。得られた発泡体をシリカゲルクロマトグラフィ
にかけ酢酸エチル、メタノール、ヘキサン（４：１：
５）で溶出すると純粋な標記生成物が発泡体として得ら
れる(1.17g,74%)。実測値：C,57.49；H,7.89；N,6.93。
理論値(C39H64N4O11S・H2O)：C,57.46；H,8.16；N,6.87
%。
実施例１６２ 完全に分割した物質を実施例１５８で製造したＳ，Ｓ，
Ｓ異性体から上記と同じやり方で調製すると、Ｎ−｛１
−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ６−ｔ−ブトキ
シカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｓ）−カ
ルボキシプロピル］−１−シクロペンタンカルボニル｝
−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン−ｔ−ブチルエス
テルが得られる。実測値：C,59.01；H,8.21；N,6.87。
理論値(C39H64N4O11S)：C,58.77；H,8.09；N,7.03%。
実施例１６３ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ６−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−
２（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロピル］
−１−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシン Ｎ−｛１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニン−Ｎ６−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−
２（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロピル］
−１−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシンエチルエステル (2.21g,2.68ミリモル）をアセトン(5.5ml)に溶かし、次
いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(5.36ml,5.38ミリモ
ル）を加える。室温で１０分間撹拌後、溶液をクエン酸
水(10%)でｐＨ４まで酸性化する。次いでアセトンを回
転蒸発器中で除去し、残渣を酢酸エチル(50ml)で抽出す
る。有機層を分離し、飽和ブラインで洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去すると標記化合物
が白色発泡体として得られる(1.89g,88%)。実測値：C,5
8.49；H,8.01；N,6.64。理論値(C39H64N4O11S)：C,58.7
7；H,8.09；N,7.03%。
実施例１６４ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ６−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ−２
−（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロピル］−１
−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシン 実施例１４３の分割した出発物質を用いて実施例１６３
の方法を続けると標記化合物が得られる。実測値：C,5
8.17；H,8.09；N,6.42。理論値(C39H64N4O11S(0.66H
2O))：C,57.89；H,8.14；N,6.93%。
実施例１６５ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ２−メタンスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２
−（Ｓ）−カルボキシプロピル］−１−シクロペンタン
カルボニル｝−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−チロシンベンジ
ルエステル a)水酸化ナトリウム水（１Ｎ,9.2ml,1当量）を、水性エ
タノール(9：1,80ml)中に１−（３−ビス（Ｓ）−α−
メチルベンジル）アミノ−２−（Ｓ）−ブトキシカルボ
ニルプロピル）−シクロペンタンカルボン酸(4.5g,1当
量）が溶解した液へ添加し、得られた混合物を６０ｐ．
ｓ．ｉ．(4.1バール）で２０％水酸化パラジウム(0.5g)
上にて水素添加する。さらに触媒0.5gを加え、水素添加
をさらに５時間続ける。この時点でｔ．ｌ．ｃ．は反応
が完了したことを示す。触媒を去し、反応混合物を減
圧下に蒸発する。残渣をジクロロメタンで２回共沸し、
最後にアミン生成物をジクロロメタンに溶解させ、これ
を次の反応に直接使用する。
b)乾燥ジクロロメタン(20ml)中にＮ２−トリクロロエト
キシカルボニル−Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｓ）−リシン(4.17g)が溶解している氷冷溶液へ、１
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(1.49g)と１−エチ
ル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
(4.46g)を加え、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌す
る。これへ(a)からの１−（２−（Ｓ）−ｔ−ブトキシ
カルボニル−３−アミノプロピル）−シクロペンタンカ
ルボン酸ナトリウム塩のジクロロメタン溶液(10ml)を加
え、反応物を室温まで温め一晩撹拌する。反応物を蒸発
乾固し、残渣を酢酸エチル(20ml)と水(20ml)の間に分配
させる。層が分離し、有機層を水(2×10ml)、１Ｎ塩酸
(2×10ml)、重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、
次いで乾燥(MgSO4)し、過し、蒸発すると粗生成物が
油状物として得られる。これをシリカゲル(160g)クロマ
トグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出
する。所望のフラクションを集め、濃縮し、次いでトル
エンと共沸すると純粋生成物が発泡体として得られる
(4.28g,66%)。
c)ジクロロメタン(20ml)中のこの物質の活性化エステル
(4.63g)を、(b)に記載のように調製し、０℃にてジクロ
ロメタン(20ml)中にＯ−ベンジル−（Ｓ）−チロシンベ
ンジルエステルトシレート塩(3.48g)とＮ−メチル−モ
ルホリン(1.33g)が溶解している液で処理する。反応物
を室温まで温め、一晩撹拌する。次いで溶液を蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水(2×10ml)、１Ｎ塩
酸(2×10ml)、重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗い、
乾燥(MgSO4)し、過し、そして蒸発すると粗生成物が
油状物として得られる(8.02g)。これをシリカゲル(130
g)クロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混
液で溶出する。適当なフラクションを集め蒸発すると純
粋な結合生成物が発泡体として得られる(4.32g,68%)。
d)酢酸(25ml)中に(c)からの生成物(4.32g)が溶解してい
る冷却液へ一回で活性化亜鉛粉末(4g)を加え、反応物を
室温まで温めそして撹拌する。９０分後、固体残渣を
去し、そして水で洗う。集めた液と洗液を減圧下に蒸
発し、そして残渣をトルエン（×３）と共沸し、次いで
酢酸エチルに溶解し、そして重炭酸ナトリウム水で洗浄
する。有機層を乾燥し、過しそして蒸発するとアミン
生成物がゴム状物として得られる。
e)乾燥ジクロロメタン(20ml)中に(d)からのアミン(3.38
g)とＮ−メチルモルホリン(0.48g)が溶解し０℃まで冷
却した撹拌液へ塩化メタンスルホニル(0.49g)を加え、
そして反応混合物を室温まで温め一晩撹拌する。反応混
合物をジクロロメタン(20ml)で希釈し、水(2×10ml)、0.
1M塩酸(10ml)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、
過し、そして蒸発すると、粗製スルホンアミドが発泡体
として得られる(4g)。これをシリカゲル(65g)クロマト
グラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出す
ると所望のＮ２−メタンスルホニル生成物が発泡体とし
て得られる(2.9g,79%)。
f)トリフルオロ酢酸(15ml)を、(e)からの生成物(2.87g)
とアニソール(0.4g)が乾燥ジクロロメタン(15ml)に溶解
しており０℃まで冷却した撹拌溶液へ滴加する。３時間
後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固する。残渣を酢酸エ
チル(30ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム水(2×10ml)、0.
1M塩酸、およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、
過しそして蒸発すると粗生成物が黄色油状物(3.5g)とし
て得られる。これをシリカゲル(60g)クロマトグラフィ
にかけヘキサンと酢酸エチルの混液、１％酢酸で溶出す
ると標記酸が発泡体として得られる。(2.6g,97%)。この
物質の一部を、エタノール性炭酸セシウム水を用いてセ
シウム塩へ転化する。実測値：C,54.81；H,5.70；N,5.2
1。理論値(C48H57N4O11S Cs)：C,55.92；H,5.57；N,5.4
3%。
実施例１６６ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ２−メタンスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２
−（Ｓ）−ピバロイルオキシメトキシカルボニルプロピ
ル］−１−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−ベンジル
−（Ｓ）−チロシンベンジルエステル ピバロイルオキシメチルクロリド(0.12g)を、乾燥ジメ
チルホルムアミド(6ml)中に実施例１６５からのセシウ
ム塩(0.55g)が溶解した撹拌液へ添加し、反応物を室温
で一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈
し、水(5×10ml)、１Ｎ塩酸(2×10ml)、重炭酸ナトリウ
ム水(10ml)およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、
過しそして蒸発すると粗生成物が淡黄色油状物(0.7g)
として得られる。シリカゲル(12g)クロマトグラフィに
かけヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出すると標記エス
テルが発泡体として得られる(0.465g,88%)。
実施例167-170 次の生成物が、実施例１６５のセシウム塩を用い適当な
塩化物と反応させて実施例１６６の方法により調製され
る。
実施例１７１ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ２−メタンスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２
−（Ｓ）−インダニルオキシカルボニルプロピル］−１
−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）
−チロシンベンジルエステル １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド(0.28g)を、０℃まで冷却したジクロロメタン
(25ml)中に実施例１６５(f)からの酸(1.0g)とヒドロキ
シベンゾトリアゾール(0.17g)が溶解している液へ添加
する。１０分後、Ｎ−メチルモルホリン(0.42g)、イン
ダノール(0.42g)およびジメチルアミノピリジン(10mg)
を加え、そして混合物を７２時間撹拌する。反応混合物
をジクロロメタンで希釈し、水(2×10ml)、２Ｍ塩酸(2
×10ml)、ブライン(10ml)で洗い、乾燥(MgSO4)し、過
しそして蒸発すると粗生成物が油状物として得られる。
これをシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル
とヘキサンの混液で溶出すると標記インダニルエステル
が発泡体として得られる(0.93g,69%)。
実施例１７２ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ６−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｎ２−メタンスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−
２（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロピル］−１
−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシン５−インダニルエステル 実施例１６４の酸を用いて上記方法を行なうと、チロシ
ン５−インダニルエステルが発泡体として得られる。実
測値：C,62.37；H,8.04；N,5.93。理論値(C48H72N4O
11S)：C,63.13；H,7.95；N,6.14%。
実施例１７３ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ６−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−
２（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロピル］−１
−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−エトキシカルボニ
ル−（Ｓ）−チロシン−エチルエステル クロロホルム酸エチル(0.1093g,1.007ミリモル）を、乾
燥ジクロロメタン(20ml)中にＮ−｛１−［３−（Ｎ２−
メタンスルホニル−Ｎ６−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−（Ｓ）−リシルアミノ）−２−（Ｓ）−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルプロピル］−１−シクロペンタンカルボ
ニル｝−（Ｓ）−チロシン−エチルエステル(0.7041g,
0.916ミリモル）、トリエチルアミン(0.2781g,2.75ミリ
モル）および４−ジメチルアミノピリジン(0.0112g)が
溶解している氷冷液へ加える。３０分後、氷冷を除き、
反応物を室温にて一晩撹拌する。次いで溶媒を減圧下に
蒸発し、残留油状物を酢酸エチル(50ml)と２Ｎ塩酸(50m
l)の間に分配させる。層を分離し、有機層を飽和重炭酸
ナトリウム溶液(50ml)次いで飽和ブライン(50ml)で洗浄
し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧下に
溶媒を除去すると粗生成物が油状物として得られる。シ
リカゲルクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタンとジ
エチルエーテルの混液で溶出すると標記化合物が白色発
泡体として得られる(0.367g,48%)。実測値：C,56.68；
H,7.36；N,6.65。理論値(C39H64N4O13S)：C,56.50；H,
7.78；N,6.76%。
実施例１７４ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ６−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−
２−（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル］−
１−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−シクロヘキシル
オキシカルボニル−（Ｓ）−チロシン−シクロヘキシル
エステル 標記化合物は実施例１７３と同様方法でただし実施例１
１６を出発物としシクロヘキシルクロロホルメートと反
応させると、標記化合物が白色発泡体として得られるこ
とにより調製される(1.672g,81%)。実測値：C,60.69；
H,8.16；N,6.14。理論値(C48H76N4O13S)：C,60.72；H,
8.07；N,5.90%。
実施例１７５ Ｎ−｛１−［２−（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−３−（Ｎ６−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ２−エ
チル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロピル］−１−シクロ
ペンタンカルボニル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロ
シン−ｔ−ブチルエステル シアノボロ水素化ナトリウム(sodiumcyanoborohydride)
(45mg)を、水性エタノール(80%,10ml)中にＮ−｛１−
［２−（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（Ｎ
６−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミ
ノ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ
−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン−ｔ−ブチルエステル
(507mg)およびアセトアルデヒド(31mg)が溶解した氷冷
撹拌液へ一回で加え、１Ｎ塩酸でｐＨを５に調整する。
得られた溶液を室温まで温め、1.5時間撹拌する。反応
混合物を蒸発乾固し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配
させる。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水少量
で洗い、乾燥(MgSO4)し、過し、蒸発する。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサンとジエチル
アミン１％含有酢酸エチルの混液で溶出すると標記化合
物が油状物として得られる(370mg,64%)。Ｒｆ0.55(シリ
カ；ＣＨ２Ｃｌ２，ＣＨ３ＯＨ，ＮＨ４ＯＨ，９０：１
０：１）。
実施例１７６ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ２，Ｎ６−ジベンジルオキシカル
ボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｓ）−カルボキ
シプロピル］−１−シクロペンタンカルボニル｝−
（Ｓ）−チロシン 乾燥ジクロロメタン(10ml)中にＮ−｛１−［３−
（Ｎ２，Ｎ６−ジベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−
リシルアミノ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロ
ピル］−１−シクロペンタンカルボニル｝−Ｏ−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）−チロシン−ｔ−ブチルエステル（実施例
８１から、0.445g,0.47ミリモル）とアニソール(0.765
g,7.1ミリモル）が溶解した撹拌氷冷液に、塩化水素ガ
スを通して飽和させる。沈でん物が生じる。1.5時間攪
拌後、減圧下に溶媒を蒸発し、残渣を乾燥ジクロロメタ
ンと共沸する。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水
の間に分配させる。層を分離し、有機層をさらに２回重
炭酸ナトリウム水で洗う。集めた水層をジエチルエーテ
ルで再抽出し、次いで１Ｍ塩酸で酸性化してpH２とす
る、水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、集めた有機層
を乾燥(MgSO4)し、過し、そして溶媒を蒸発すると発
泡体が得られ、これを塩化メチレンと共沸すると標記化
合物が硬い発泡物として得られる(0.325g,89%)。実測
値：C,62.81；H,6.68；N,6.92。理論値(C41H50N4O110.4
CH2Cl2)：C,61.17；H,6.33；N,6.93。
実施例１７７ Ｎ−［１−２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｓ）−リシル
アミノプロピル）−１−シクロペンタンカルボニル］−
（Ｓ）−チロシン 実施例１７６からの生成物(0.247g,0.32ミリモル）をエ
タノール：水混液(9：１，２０ml)に溶かし、室温にて
水素雰囲気（６０ｐ．ｓ．ｉ．4.1バール）下に１０％
パラジウム担持炭(100mg)上で一晩水素添加する。反応
混合物をソルカフロックパッドを通して過し、液を
蒸発乾固する。残渣をジクロロメタン（３×）と共沸す
ると発泡体として標記化合物が得られる(0.12g,74%)。
実測値：C,56.87；H,7.76；N,10.36。理論値(C25H38N4O
70.65H2O)：C,57.93；H,7.64；N,10.81%。
実施例178-213 次の化合物が、相当するｔ−ブチルまたはベンジルエス
テル／ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキ
シカルボニル保護化合物を出発物質として、適当に実施
例１７６および１７７の脱保護手段にしたがって調製さ
れる。特記しない限りリシンおよびチロシンから誘導さ
れる化合物は（Ｓ）立体化学である。
実施例178-187,203および204はS,S立体化学を有する分
割した化合物から誘導される。
実施例214-245 次の化合物が、適当なｔ−ブチルまたはベンジルエステ
ル／ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカル
ボニル保護化合物からＨＣｌでの処理および／または水
素添加とそれに続く適当な実施例１７６と１７７の方法
により調製される。リシン誘導体は特記しない限り
（Ｓ）立体化学のものである。
（１）実施例２１７はＨＢｒ酢酸溶液を用いてＺ−脱保
護化により調製される。
（２）実施例227-229と２４５の例外を除いて化合物は
Ｓ，Ｓ−異性体に分割される。
実施例246-259 次の化合物が、適当なｔ−ブチルまたはベンジルエステ
ル／ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカル
ボニル保護化合物からＨＣｌでの処理および／または水
素添加と続く適当な実施例１７６および１７７の方法に
より調製される。リシンおよびチロシンから誘導される
部分は特記しない限り（Ｓ）立体化学のものである。実
施例２４９，２５１，２５２，２５８および２５９は完
全に分割されたＳ，Ｓ，Ｓ異性体である。
実施例260-263 次の化合物は、適当なＳ，Ｓ，Ｓ異性体を出発物質とし
て実施例１７６または１７７の方法にしたがって相当す
るＮ−ブチルオキシカルボニルまたはＮ−ベンジルオキ
シカルボニル誘導体の脱保護化により調製される。
実施例２６４ Ｎ−｛１−［３−（Ｎ２−アセチル−（Ｓ）−リシルア
ミノ）−２−カルボキシプロピル］−１−シクロペンタ
ンカルボニル｝−３−メタンスルホンアミド−（Ｒ，
Ｓ）−フェニルアラニン エタノール(10ml)中にＮ−｛１−［３−Ｎ２−アセチル
−（Ｓ）−リシルアミノ−２−カルボキシプロピル］−
１−シクロペンタンカルボニル｝−３−メタンスルホン
アミド−（Ｒ，Ｓ）−フェニルアラニンエチルエステル
（実施例195から、0.21g)が溶解した液を水酸化ナトリ
ウム溶液(5ml,２Ｎ）で処理し、溶液を室温にて３1/2時
間撹拌する。反応混合物を強酸性イオン交換樹脂のカラ
ムへ注入し、これを洗浄して中性化し、続いて生成物を
水性ピリジン(3%)で溶出する。生成物含有フラクション
を蒸発すると標記ジカルボン酸がガラス状物として得ら
れる(0.092g,46%)。m.p.１６０−１６４℃、実測値：C,5
1.32；H,6.86；N,10.75。理論値(C28H43N5O9S(1.5H
2O))：C,51.52；H,7.10；N,10.73%。
実施例265-273 出発物質として適当なエチルエステルを用い実施例２６
４の方法にしたがって次の生成物が調製される。
実施例２６７と２７３はＳ，Ｓ，Ｓ立体化学を有する分
割した化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＬ 31/455 ＡＣＶ ＡＤＤ Ｃ０７Ｃ 311/06 311/08 311/19 311/32 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/08 213/81 233/61 １０３ 233/64 １０６ 307/68 317/34 521/00 Ｃ０７Ｆ 7/08 (72)発明者 リスザード・ジュレク・コビレッキ イギリス国ケント，サンドウィッチ，ジョ ーンズ・グリーン，，ヒルボロー・ビュー （番地なし)

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中： Ａは、飽和またはモノ不飽和であり得る５または６員炭
    素環を完成し； Ｒ１は、Ｈまたは（C1-C4）アルキル基であり； ＲおよびＲ４は、各々別個に、Ｈ、（C1-C6）アルキル
    基、（C3-C7）シクロアルキル基、ベンジル基、または
    これに代わる生物不安定性エステル形成基であり； Ｙは、直接結合または、直鎖または分枝鎖であってよい
    炭素数１ないし６のアルキレン基、のどちらかであり； Ｒ２は、Ｈまたはアリール基であるか、あるいは１個以
    上のハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、カル
    バモイル基、ベンジル基、オキソ基、アミノ基または、
    モノまたはジ−（C1-C4アルキル）アミノ基または（C1-
    C4アルカノイル）アミノ基で場合により置換されていて
    もよい、ピリジル基、ピラジニル基、ピリジニル基、ピ
    リミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、ピペリジ
    ノ基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル
    基、テトラゾリル基、フラニル基、テトラヒドロフラニ
    ル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、チエ
    ニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリ
    ル基、インドリル基、イソインドリニル基、キノリル
    基、キノキサリニル基、キナゾリニル基およびベンズイ
    ミダゾリル基からなる群から選択される複素環基である
    か、あるいはR6CONR5-、R7NR5CO-、R7NR5SO2-、またはR8S
    O2NR5-であるが、但しＲ２がＨ、アリール基または複素
    環基であるとき、Ｙは直接結合ではなく、 ｛式中、Ｒ５はＨ、（C1-C6）アルキル基またはアリー
    ル（C1-C6）アルキル基であり； Ｒ６は、（C1-C6）アルキル基、アリール基、アリール
    （C1-C6）アルキル基、Ｒ２について定義した複素環の
    群から選択される基、複素環（C1-C6）アルキル基（基
    中、複素環部分はＲ２について定義した複素環の群から
    選択される）または式： （ここでＲ９はＨ、ＯＨ、（C1-C6）アルコキシ基、（C
    1-C6）アルキル基、ヒドロキシ（C1-C6）アルキル基、
    アリール（C1-C6）アルキル基、（C2-C6）アルケニル
    基、Ｒ２について定義した複素環の群から選択される
    基、複素環（C1-C6）アルキル基（基中、複素環部分は
    Ｒ２について定義した複素環の群から選択される）、R
    12CONH-、R12SO2NH-または(R13)2N-であり： Ｒ10およびＲ11は、各々別個に、Ｈまたは（C1-C6）ア
    ルキル基であるか； または、Ｒ10がＨであって、Ｒ11がアミノ（C1-C6）ア
    ルキル基、イミダゾリルメチル基、アリール基、アリー
    ル（C1-C6）アルキル基、アリール（C1-C6）アルコキシ
    （C1-C6）アルコキシ基、ヒドロキシ（C1-C6）アルキル
    基またはメチルチオ（C1-C6）アルキル基であるか； または２つの基Ｒ10およびＲ11は一緒になって、これら
    が結合している炭素原子とともに、場合によりアミノ
    基、（C2-C4）アルカノイル基またはアロイル基により
    置換されていてもよい、３ないし６員炭素環またはピロ
    リジンまたはピペリジン環を形成し； Ｒ12は、（C1-C6）アルキル基、（C3-C7）シクロアルキ
    ル基、アリール基、アリール（C1-C6）アルキル基、Ｒ
    ２について定義した複素環の群から選択される基、また
    は複素環（C1-C6）アルキル基（基中、複素環部分はＲ
    ２について定義した複素環の群から選択される）であ
    り； 各Ｒ13は、Ｈ、（C1-C6）アルキル基、アリール（C1-
    C6）アルキル基であるか、または２つの基Ｒ13は一緒に
    なって、これらが結合している窒素とともに、ピロリジ
    ニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジニル基
    またはＮ−（C1-C4）アルキル−ピペラジニル基を形成
    する）の基であり； Ｒ７は、（C1-C6）アルキル基、アリール基、アリール
    （C1-C6）アルキル基、Ｒ２について定義した複素環の
    群から選択される基、複素環（C1-C6）アルキル基（基
    中、複素環部分はＲ２について定義した複素環の群から
    選択される）または式： （式中、Ｒ10およびＲ11は先に定義した通りであり、そ
    してＲ14は、(R13)2NCO-、R12OCH2-またはR15OCO-である
    が、ここでＲ12およびＲ13は先に定義した通りであり、
    Ｒ15は（C1-C6）アルキル基、（C3-C7）シクロアルキル
    基またはアリール（C1-C6）アルキル基である） の基であり；そして Ｒ８は、（C1-C6）アルキル基、アリール基、アリール
    （C1-C6）アルキル基、Ｒ２について定義した複素環の
    群から選択される基、または複素環（C1-C6）アルキル
    基（基中、複素環部分はＲ２について定義した複素環の
    群から選択される） である｝： Ｒ３は、式： ｛式中、Ｒ16は、Ｈ、ハロゲン、４−OH、４−（C1-C6
    アルコキシ基）、４−（C3-C7シクロアルコキシ基）、
    ４−（C2-C6アルケニルオキシ基）、４−〔（C1-C6アル
    コキシ）カルボニルオキシ基〕、４−〔（C3-C7シクロ
    アルコキシ）カルボニルオキシ基〕、または３−（C1-C
    4アルキル）SO2NH-であり；そしてＲ20は、Ｈ、（C1-
    C4）アルキル基、（C1-C4）アルコキシ基、（C2-C6）ア
    ルカノイル基またはハロゲンである｝の基であるか； またはＲ３は、式： ｛これらの基は、場合により、縮合ベンゼン環が（C1-C
    4）アルキル基、（C1-C4）アルコキシ基、ＯＨ、ハロゲ
    ンまたはＣＦ３により置換されていてもよい｝の基であ
    る〕 を有する化合物およびその薬学的に受容できる塩および
    その生物前駆体。
  2. 【請求項２】式： を有する、Ａが(CH2)4であり、そしてＲ１がＨである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＲおよびＲ４の一方が、生物不安定性エス
    テル形成基である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】生物不安定性エステル形成基が、エチル
    基、インダニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、se
    c-ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、ベンジ
    ル基、フェネチル基、フェンプロピル基、アセトニル
    基、グリセリル基、ピバロイルオキシメチル基、５−
    （４−メチル−1,3−ジオキソレン−オニル）メチル
    基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルカルボキ
    シエチル基、シクロヘキシルアセトキシエチル基、プロ
    ピオニルオキシイソブチル基、ヘキサノイルオキシエチ
    ル基、ペンタノイルオキシエチル基、アセトキシエチル
    基、アセトキシベンジル基、ペンタノールオキシベンジ
    ル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
    基、ブチルオキシカルボニルオキシエチル基、イソブチ
    ルオキシカルボニルエチル基およびエトキシカルボニル
    オキシエチル基から選択される、請求項３に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】生物不安定性エステル基がピバロイルオキ
    シメチル基である、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ３が、４−ヒドロキシベンジル基、４−
    メトキシベンジル基、または３−メタンスルホンアミド
    ベンジル基であり、これが結合している炭素原子が
    （Ｓ）立体化学性を有する、請求項１ないし５のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】ＹがCH2である、請求１ないし５のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ２が、式：R6CONR5の基である、請求項
    １ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ６が式：R9R10R11C-〔式中、Ｒ９は
    (R13)2N-、R12SO2NH-またはR12CONH-（ここでＲ12および
    Ｒ13は先に定義した通りである）であり、Ｒ10はＨであ
    り、そしてＲ11はアミノ（C1-C6）アルキル基である〕
    の基である、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R6COが式：R9R10R11C-CO-（式中、Ｒ９
    はNH2、R12CONHまたはR12SO2NHであって、Ｒ１２は先に
    定義した通りであり、Ｒ１０はＨであり、そしてＲ１１
    は４−アミノブチル基である）の（Ｓ）−リシル基また
    はＮ２置換−（Ｓ）−リシル基である、請求項８に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】R6COが(S)−リシル基、Ｎ２−メタンス
    ルホニル−(S)−リシル基、Ｎ２−フェニルスルホニル
    −(S)−リシル基またはＮ２−アセチル−(S)−リシル基
    である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−〔１−（２(S)−カルボキシ−３−
    (S)−リシルアミノプロピル）−１−シクロペンタンカ
    ルボニル〕−(S)−チロシン、Ｎ−｛１−〔２(S)−カル
    ボキシ−３−（Ｎ２−メタンスルホニル−(S)−リシル
    アミノ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボニル｝
    −(S)−チロシン、Ｎ−｛１−〔２(S)−カルボキシ−３
    −（Ｎ２−２−フロイル−(S)−リシルアミノ）プロピ
    ル〕−１−シクロペンタンカルボニル｝−(S)チロシ
    ン、Ｎ−｛１−２(S)−カルボキシ−３−（Ｎ２−アセ
    チル−(S)−リシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペ
    ンタンカルボニル｝−(S)−４−メトキシフェニルアラ
    ニン、Ｎ−〔１−（２−カルボキシ−３−(S)−リシル
    アミノプロピル−１−シクロペンタンカルボニル〕−３
    −メタンスルホンアミド−フェニルアラニン、Ｎ−｛１
    −〔２−カルボキシ−３−（Ｎ２−メタンスルホニル−
    (S)−リシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンタン
    カルボニル｝−３−メタンスルホンアミドフェニルアラ
    ニン、Ｎ−｛１−〔２(S)−カルボキシ−３−（Ｎ２−
    アセチル−(S)−リシルアミノ）プロピル〕−１−シク
    ロペンタンカルボニル｝−(S)−３−メタンスルホンア
    ミドフェニルアラニン、およびＮ−｛１−〔２(S)−カ
    ルボキシ−３−（Ｎ２−フェニルスルホニル−(S)リシ
    ルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボニ
    ル｝−(S)チロシンから選択される、請求項１に記載の
    化合物、およびその薬学的に受容できる塩およびその生
    物不安定性エステル誘導体。
  13. 【請求項１３】請求項１ないし１２のいずれか１項に記
    載の式（Ｉ）または（II）の化合物またはその薬学的に
    受容できる塩またはその生物前駆体、ならびに薬学的に
    受容できる希釈剤またはキャリヤー、より成る高血圧、
    心不全、緑内障または腎不全の治療用の薬剤組成物。
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