JPH0645584B2 - 薬剤用のｎ―（１―（２―カルボキシエチル）シクロアルキルカルボニル）―ベーターアラニン誘導体 - Google Patents

薬剤用のｎ―（１―（２―カルボキシエチル）シクロアルキルカルボニル）―ベーターアラニン誘導体

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JPH0645584B2 JP2515758A JP51575890A JPH0645584B2 JP H0645584 B2 JPH0645584 B2 JP H0645584B2 JP 2515758 A JP2515758 A JP 2515758A JP 51575890 A JP51575890 A JP 51575890A JP H0645584 B2 JPH0645584 B2 JP H0645584B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高血圧、心不全および腎不全のような心臓血
管疾患の治療を含む種々の治療分野において有用な利尿
剤である一連のシクロアルキル−置換グルタルアミド誘
導体に関する。
我々の欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２７４２３４および我
々の出願中の欧州特許出願NO.８９３０５１８0.５の明
細書に従えば、我々は、利尿剤としてのアミノシクロア
ルカンカルボキシレート環を有する特定のシクロアルキ
ル−置換グルタルアミド誘導体を開示して、特許請求し
ている。本発明は、アミノシクロアルカンカルボキシレ
ート環がベーターアラニン基またはその誘導体によって
置き換えられているさらに別の関連化合物を提供する。
本化合物は、亜鉛−依存中性エンドペプチダーゼＥ．
Ｃ．３．４．２４．１１の阻害剤である。この酵素は心
房性ナトリウム排泄増加因子（ＡＮＦ）を含むいくつか
のペプチドホルモンの分解に関与しており、この心房性
ナトリウム排泄増加因子は心臓によって分泌され、有力
な血管拡張、利尿ならびにナトリウム排泄増加作用を有
する。従って、本発明の化合物は、中性エンドペプチダ
ーゼＥ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻害することによっ
て、ＡＮＦの生物学的効果を強化することができ、特に
本化合物は、高血圧、心不全、アンギーナ、腎不全、月
経前症候群、周期性浮腫、メニエル病、高アルドステロ
ン症（一次性および二次性、肺水腫、腹水、および高カ
ルシウム尿症、を含む数多くの病気の治療に有用な利尿
剤である。その上、ＡＮＦの効果を強化する能力のた
め、本化合物は、緑内障の治療に有用である。それらが
中性エンドペプチダーゼＥ．Ｃ．３．４．２４．１１を
阻害する能力の別の結果として、本発明の化合物は、例
えば、喘息、炎症、痛み、てんかん、情動障害、痴呆お
よび老人性錯乱、肥満および胃腸疾患（特に下痢および
過敏性腸症候群）の治療、胃酸分泌の調節および高レニ
ン血症および白血病の治療、を含む他の治療分野におい
て活性を有するであろう。
本発明の化合物は、式： 〔式中、Ａは、飽和またはモノ−不飽和であることがで
き、しかも場合により別の飽和または不飽和の５または
６員炭素環に縮合していてもよい４ないし７員の炭素環
を完成し； ＲおよびＲ４は各々別個に、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル
基、ベンジル基、またはこれに代わる生物不安定性(bio
labile)エステル形成基であり； Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり； Ｒ２，Ｒ３，Ｒ18およびＲ19は別個に、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６
アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリール（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル基、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルケニ
ル基、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル基、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキル基から選択されるか、 または、Ｒ３およびＲ19は上に定義した通りであって、
且つＲ２およびＲ18は、これらが結合している炭素原子
と一緒になって２−インダニリデン基を形成し； そして、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アル
ケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基であ
るか、 または、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６
アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ
７シクロアニケニル基、アリール基、アリールオキシ
基、複素環基、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−Ｎ
Ｒ８ＳＯ２Ｒ10、−ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＲ６Ｒ７Ｎ−
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によって置換されたＣ１−
Ｃ６アルキル基であるか； または、Ｒ５は、式： の基によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である ｛式中、Ｒ６およびＲ７は各々別個に、Ｈ，Ｃ１−Ｃ４
アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール
基、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、Ｃ２−Ｃ６ア
ルコキシアルキル基、または複素環基であるか；または
２つの基Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素
と一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−
ピペラジニル基を形成し； Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり； Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ＣＦ３、アリール基、
アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アリール（Ｃ１−
Ｃ４）アルコキシ基、複素環基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
基またはＮＲ６Ｎ７（ここでＲ６およびＲ７は先に定義
した通りである）であり； Ｒ10は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアル
キル基、アリール基または複素環基であり； Ｒ11は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基または
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基であり； Ｒ12は、Ｒ11ＣＯＮＲ11−、Ｒ11ＳＯ２ＮＲ11−、Ｒ16
Ｒ17Ｎ−（ＣＨ２）ｐ−、またはＲ11Ｏ−、（ここで、
各Ｒ11は、先に定義した通りである）であり； Ｒ13およびＲ14は各々別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アル
キル基であるか； またはＲ13がＨであってＲ14が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アル
コキシ基、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨ２、アリール（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル−ＯＣＯＮＨ−、ＮＨ２ＣＯ−、ＣＯ２
Ｈ、グアニジノ基、アリール基、または複素環基によっ
て置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であるか； または２つの基Ｒ13およびＲ14は一緒になって、これら
が結合している炭素原子とともに、飽和またはモノ−不
飽和であることができ、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル
基によって置換されているかまたは別の５または６員の
飽和または不飽和炭素環に縮合していてもよい５または
６員の炭素環を形成するか； または、Ｒ13はＨであって、Ｒ12およびＲ14は結合して
２−（Ｎ−ＣＯＲ11−４−アミノピロリジニル）基を形
成し； Ｒ15は、Ｒ16Ｒ17ＮＣＯ−、Ｒ11ＯＣＯ−、Ｒ11ＯＣＨ
２−または複素環基（ここでＲ11は上で定義した通りで
あり； Ｒ16およびＲ17は各々別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アル
キル基である）であり； そしてｐは０または１から６までの整数である｝〕 の化合物、およびその薬学的に受容できる塩およびその
生物前駆体(bioprecursor)である。
上記の定義においては、他の指示されない限り、３個以
上の炭素原子を有するアルキル基は直鎖または分枝鎖で
あることができる。本明細書中で使用するときアリール
基という語は、フェニル基、ナフチル基またはビフェニ
ル基のような芳香族炭化水素基を意味し、これらの基は
場合により、１個以上のＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ
４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基またはハロゲ
ン原子で置換されていてもよい。ハロゲンは、フッ素、
塩素、臭素または沃素を意味する。
複素環基という語は、５または６員の窒素、酸素または
硫黄含有複素環基を意味するが、この基は、他の説明が
ない限り、飽和または不飽和であることができ、場合に
より環中にもう１個の酸素または１ないし３個の窒素原
子を含んでいてもよく、さらに、場合によりベンゾ縮合
しているかまたは例えば１個以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ
４アルキル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、ベンジ
ル基、オキソ基、アミノ基またはモノまたはジ−（Ｃ１
−Ｃ４アルキル）アミノ基または（Ｃ１−Ｃ４アルカノ
イル）アミノ基で置換されていてもよい。複素環の特定
の例としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニ
ル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラ
ニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニ
ル基、ジオキサニル基、チエニル基、オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、イ
ソインドリニル基、キノリル基、キノキサリニル基、キ
ナゾリニル基およびベンズイミダゾリル基があり、これ
らは各々場合により先に定義したように置換されていて
もよい。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含むことが
でき、このためこれらは、エナンチオマーおよびジアス
テレオマーとして存在することができる。本発明には、
混合物ならびに分離された個々の異性体の両方が包含さ
れる。置換基Ｒ２、Ｒ18およびＲ３、Ｒ19は各々、相互
にトレオ(threo)またはエリトロ(erythro)配置にあるこ
とができる。Ｒ５が結合している炭素原子はキラル中心
を構成するので、本化合物は、この中心に関してＲまた
はＳ形として存在するであろう。エリトロおよびトレオ
という語は、J.Am.Chem.Soc.１９８４ １０６ ４８１
９にディー−シー・ハ（Ｄ−Ｃ Ha）、ディージェイ・
ハート（Ｄ．Ｊ．Hart）およびティー−ケイ・ヤン（Ｔ
−Ｋ Yang）による論文に定義された通りである。
酸性中心を包含する式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容で
きる塩は、無毒の塩を形成する塩基を用いて形成される
塩である。例は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウ
ム塩のようなアルカリ金属塩またはジエチルアミンのよ
うなアミンとの塩である。塩基性中心を有する化合物も
また、薬学的に受容できる酸との酸付加塩を形成するこ
とができる。例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩また
は重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、こはく酸塩および酒石酸塩である。
上記定義中の生物前駆体という語は、動物またはヒトに
投与すると、体内で変換されて式（Ｉ）の化合物を産生
する、薬学的に受容できる式（Ｉ）の化合物の生物学的
に分解可能な誘導体を意味する。
好ましい化合物群は、Ａが（ＣＨ２）４であり、Ｒ１が
Ｈであって、この結果Ａがシクロペンタン環を完成して
いるものである。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ18およびＲ19の例は、Ｈ、スチリル基、
メチル基、エチル基、イソプロピル基およびメトキシ基
である。好ましい化合物群においてはＲ２は、スチリル
基のようなアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基であ
り、Ｒ18はＨであり、そしてＲ３およびＲ19はともにメ
チル基であるかまたはＲ３およびＲ19の一方が水素であ
って他方がメチル基、メトキシ基またはイソプロピル基
である。
Ｒ２、Ｒ18およびＲ３、Ｒ19の各々の一方がＨであって
他方がＨ以外の置換基であるとき、これらの置換基は好
ましくは、お互いに関してエリトロ配置にある。
また、ＲおよびＲ４がともにＨである式（Ｉ）の化合物
（二酸）ならびに、ＲおよびＲ４の一方または両方が生
物不安定性エステル形成基であるそのモノ−およびジー
エステル誘導体も好ましい。
生物不安定性エステル形成基という語は、体内で容易に
開裂して相当するＲおよびＲ４がともにＨである式
（Ｉ）の二酸を遊離させることができるエステルを与え
る基を意味するものとして当技術分野では十分に理解さ
れる。多数のこのようなエステル基が、例えばペニシリ
ン分野で、またはＡＣＥ−阻害剤抗高血圧剤の場合にお
いて、周知である。
式（Ｉ）の化合物の場合には、このような生物不安定性
プロドラッグエステルは、経口投与に適する化合物を提
供するのに特に有利である。すべての特定のエステル形
成基の適性は、通常の動物または試験管内の酵素加水分
解試験によって評価することができる。すなわち、最適
の効果のためには、望ましくはエステルは、吸収後にの
み加水分解されるべきであり；従って、エステルは消化
酵素による吸収前には加水分解抵抗性でなくてはならな
いが、例えば肝臓酵素によって容易に加水分解されねば
ならない。このようにして、活性二酸は、経口吸収後に
血流内に放出される。
低級アルキルエステル（特にエチル）およびベンジルエ
ステルに加えて、適当な生物不安定性エステルには、そ
のアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換された
誘導体を含むアルカノイルオキシアルキルエステル、ア
リール−オキシアルキルエステル、アロイルオキシアル
キルエステル、アラルキルオキシアルキルエステル、ア
リールエステル、アラルキルエステルおよびハロアルキ
ルエステルがあり、ここで上記アルカノイルまたはアル
キル基は、１ないし８個の炭素原子を有し、分枝鎖また
は直鎖であって、そして上記アリール基は、場合により
１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アル
コキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフ
ェニル基、ナフチル基またはインダニル基である。
従って、エチル基およびベンジル基以外の生物不安定性
エステル形成基であるときのＲおよびＲ４の例には、１
−（2,2−ジエチルブチリルオキシ）エチル基、２−エ
チルプロピオニルオキシメチル基、１−（２−エチルプ
ロピオニルオキシ）エチル基、１−（2,4−ジメチルベ
ンゾイルオキシ）エチル基、１−（ベンゾイルオキシ）
ベンジル基、１−（ベンゾイルオキシ）エチル基、２−
メチル−１−プロピオニルオキシプロピル基、2,4,６−
トリメチルベンゾイルオキシメチル基、１−（2,4,６−
トリメチルベンジルオキシ）−エチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、フェネチル基、フェンプロピル基、2,2,
２−トリフルオロエチル基、１−または２−ナフチル
基、2,４−ジメチルフエニル基、４−ｔ−ブチルフェニ
ル基、５−（４−メチル−１，３−ジオキサリニル−２
−オニル）メチル基および５−インダニル基がある。
ＲおよびＲ４の一方または両方がＣ１−Ｃ６アルキル基
（特にエチル基、ｔ−ブチル基）またはベンジル基であ
る式（Ｉ）の化合物は、ＲおよびＲ４がともにＨである
二酸の製造のための価値ある中間体である。
さらに別の好ましい化合物群では、Ｒ５は式−ＮＨＣＯ
ＣＲ12Ｒ13Ｒ14の基（特に式中Ｒ12がＮＨ２、Ｒ11ＣＯ
ＮＨ−またはＲ11ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｒ13がＨであり
そしてＲ14が−（ＣＨ２）４ＮＨ２である基）によって
置換されたメチレン基である。特に好ましいのは、Ｓ−
リシンから誘導されるこのような基であり、従ってこの
型の特に好ましいＲ５置換基としては、Ｎ２−アセチル
−Ｓ−リシル−アミノメチル基、Ｎ２−メタンスルホニ
ル−Ｓ−シリル−アミノメチル基、Ｎ２−フェニルスル
ホニル−Ｓ−リシル−アミノメチル基、Ｎ２−シクロブ
チルカルボニル−Ｓ−リシル−アミノメチル基、Ｎ２−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−リシル−アミノメチル基
およびＳ−シリル−アミノメチル基がある。
別の好ましい化合物群においては、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６
アルコキシ基によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル
基、特にメトキシエチル基であるか；またはＲ５はＣ１
−Ｃ６アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基によって
置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、特に２−メトキシエ
トキシメチル基である。
特に好ましい化合物は、Ｒ、Ｒ１およびＲ４がＨであ
り、Ａが（ＣＨ２）４であり、Ｒ２がスチリル基であ
り、Ｒ３がメチル基であって、Ｒ２およびＲ３がエリト
ロ相対配置にあり、Ｒ18およびＲ19がＨであり、そして
Ｒ５がＳ−リシル−アミノメチル基、Ｎ２−アセチル−
Ｓ−リシルアミノメチル基およびＮ２−メタンスルホニ
ル−Ｓ−リシルアミノ−メチル基およびその生物不安定
性エステル誘導体である化合物である。これらの化合物
は、Ｒ５が結合しているキラル中心に関してＲ−または
Ｓ−形、またはそれらの混合物で存在することができ
る。Ｎ２−メタンスルホニル−Ｓ−リシルアミノメチル
誘導体の場合には、Ｓ−形が好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、多くの異なる方法によって製造す
ることができる。基本的な手順には、部分的に保護され
た対になってジ置換されたグルタル酸誘導体を合成し、
これをアミンと結合させて所望のグルタルアミドを生じ
させることが包含される。アミン中のカルボン酸基、ま
たはＲ５中のすべての反応性の基はもし遊離であるなら
ば、この結合段階中保護を必要とするであろうし、また
このような保護基はこの方法の最終段階で除去される。
本合成経路を反応工程Ｉに具体的に示すが、ここでは
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ18およびＲ19は先に定義した
通りであり、Ｒ５′はＲ５について定義した通りである
が但しその中のすべての反応性の基は必要ならば保護さ
れており、そしてＲ20およびＲ21は、Ｈを除いてＲおよ
びＲ４について定義した通りであるか、またはこれらは
通常のカルボン酸保護基である： 式（II）および（III）の化合物の反応は、通常のアミ
ド結合技術を用いて行なわれる。従って一つの方法にお
いては、反応は有機溶媒、例えばジクロロメタンに溶解
させた反応体について、ジイミド縮合剤、例えば１−エ
チル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、またはＮ，Ｎ′−ジ−シクロヘキシルカルボジイミ
ドを用い、有利には１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、および４−メチルモルホリンのような有機塩基の存
在において行われる。この反応は一般に、室温で１２な
いし２４時間後に完了し、次に生成物を通常の方法によ
り、すなわち、水で洗浄するかまたは濾過によって尿素
副生物を除去し溶媒を蒸発させることによって、単離す
る。生成物はさらに必要があれば、結晶化またはクロマ
トグラフィーによって精製することができる。式（IV）
の化合物には、ＲおよびＲ４がＣ１−Ｃ６アルキル基ま
たはベンジル基である式（Ｉ）の化合物が包含される。
ある場合には、保護された形の結合生成物に通常の化学
変換反応を行なわせて、別の式（IV）の化合物を生成さ
せることができる。すなわち、例えばＲ５′がエステル
基を含んでいる式（IV）の化合物は、加水分解または水
素化してカルボン酸を生じさせることができ、このカル
ボン酸はさらに、例えばアミンと反応させてアミド誘導
体を得ることができる。
同様にＲ５′が置換または保護されたアミノ基（例えば
ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ベンジルオキシカ
ルボニルアミノまたはｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ基）を含む化合物は、例えば適宜水素化または加水分
解によって遊離アミンに変えることができる。生成され
るアミンはさらに反応させることができ；すなわち、例
えばハロゲン化スルホニルとの反応で相当するスルホン
アミド類が得られ、酸塩化物または無水物でアシル化す
ると相当するアミド類が得られ、イソシアネートとの反
応で尿素誘導体が得られ、そしてクロロホルメート(chl
oroformate)との反応でカルバメートが得られる。これ
らの変換はすべて、完全に一般的なものであり、これら
の達成のための適当な条件および試薬は、その他の変形
ならびに可能性と同じく、当技術分野に習熟した人々に
は周知であろう。
式（IV）のジエステルは、さらに反応させて、Ｒおよび
Ｒ４の一方または両方がＨである式（Ｉ）の二酸誘導体
のモノエステルとするこができる。使用する条件は、式
（IV）の化合物中に存在する基Ｒ20およびＲ21の厳密な
性質に依存するであろうし、数多くの変形が可能であ
る。従って、例えばＲ20およびＲ21の両方がベンジル基
であるとき、生成物を水素化するとＲおよびＲ４がとも
にＨである式（Ｉ）の二酸が得られるであろう。変法と
して、もしＲ20およびＲ21の一方がベンジル基であり、
他方がアルキル基であるならば、水素化によりモノエス
テル生成物が得られるであろう。このものも、所望なら
ば加水分解して、二酸生成物を得ることができる。Ｒ20
およびＲ21の一方がｔ−ブチル基であるとき、式（IV）
の化合物をトリフルオロ酢酸で処理すると、相当する一
酸が得られる。Ｒ20およびＲ21がベンジル基または低級
アルキル基であるジエステル生成物はまた、沃化トリメ
チルシリルで処理して、ジカルボン酸生成物を生成する
ことができる。もしＲ20およびＲ21について何らかの他
のカルボン酸保護基を使用するならば、そのときは、明
らかに最終段階でその除去に適当な条件を用いて式
（Ｉ）のエステルまたは二酸生成物としなくてはならな
い。環Ａまたは置換基Ｒ２またはＲ５が置換されていな
い場合には、脱保護を非還元的方法によって行なわなく
てはならず、従って、例えばもしＲおよびＲ４のどちら
かがベンジル基であるならば、これらは沃化トリメチル
シリルで処理することによって除去することができる。
Ｒ５′中に存在することができるすべての保護基を除去
することと同様に、数多くの化学変換反応が、先述の最
終モノ−エステルまたは二酸生成物について可能であ
る。各々の場合に、生成物は遊離カルボン酸として得る
ことがてき、これは適当な塩基で中和され、塩の形で単
離されるであろう。
上記手順の変法においては、Ｒ５が、−ＮＲ８ＣＯ
Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ10、−ＮＲ11ＣＯＣＲ12Ｒ13Ｒ
14または−ＮＲ11ＳＯ２ＣＲ12Ｒ13Ｒ14によって置換さ
れたＣ１−Ｃ６アルキル基である式（Ｉ）の化合物は、
式： （式中、Ｒ22は、Ｒ８またはＲ11について定義した通り
であり、Ｒ20およびＲ21は先に定義した通りであり、そ
してＹはＣ１−Ｃ６アルキル基である）の化合物を、式
Ｒ９ＣＯ２Ｈ、Ｒ10ＳＯ３Ｈ、Ｒ12Ｒ13Ｒ14ＣＣＯ
２Ｈ、またはＲ12Ｒ13Ｒ14ＣＳＯ３Ｈの酸またはその活
性化誘導体との反応により、アシル化またはスルホニル
化することを包含する方法によって製造される。得られ
るアミドまたはスルホンアミド生成物を、必要ならば次
に脱保護し、ジエステル生成物を加水分解して、先述の
ようなＲおよびＲ４が各々Ｈである式（Ｉ）カルボン酸
を得る。
式（Ｖ）の化合物は、保護されたアミン誘導体としての
Ｒ５′を有する式（II）の化合物を用いることを除き、
反応工程１に示した手順に従って製造される。従って、
例えばＲ５′はビス−〔（１Ｓ）−フェニルエチル〕−
アミノメチル置換体を含むことができる。結合生成物を
水素化すると、Ｒ22がＨであり、ＹがＣＨ２である相当
する式（IV）の遊離アミンが得られる。この経路は、グ
ルタルアミド主鎖中に２（Ｓ）立体化学を有する化合物
の製造用に特に有用である。
出発物質である式（II）のスピロ−置換グルタル酸モノ
エステルは我々の欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２７４２３
４および８９３０５１８0.５に記載されたようにして製
造することができる。
式（III）のアミンは一般に新規化合物（特に置換基が
特定された立体化学を有するとき）であり、これらは、
文献の先例に従って適当な合成法によって製造される。
一つの手順では、J.Org.Chem.,１９８３，４８，２８
９、ディー・ジェイ・ハート（Ｄ．Ｊ．Hart）、ケイ・
カナイ（Ｋ．Kanai）、ディー・ジー・トーマス（Ｄ．
Ｇ．Thomas）およびティー−ケイ・ヤン（Ｔ−Ｋ、Yan
g）の方法に従って、適当な置換されたプロパン酸エチ
ルを、ジイソプロピルアミンの存在下においてｎ−ブチ
ルリチウムで処理し、生成物を適当なＮ−（トリメチル
シリル）イミンで処理し、続いて酸加水分解を行なって
所望のアミンを得る。Ｎ−（トリメチルシリル）イミン
は、適当なアルデヒドをリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドと反応させることによって得ることができ
る。これらの手順は、本明細書で後に示す製造例に具体
的に示される。
上記の各段階およびそれに代わる変形および手順のすべ
てに対する適当な結合および保護法は、標準的な教科書
および本明細書で後に提供される実施例を参照すれば、
当技術分野に習熟した人々には十分に知られるであろ
う。
先に述べたように、本発明の化合物は中性エンドペプチ
ダーゼ（Ｅ．Ｃ．３．４．２４．１１）の有力の阻害剤
である。この酵素は、数多くのペプチドホルモンの分解
に関与し、特にこのものは心房性ナトリウム排泄増加因
子（ＡＮＦ）の分解に関与している。このホルモンは、
心臓によって分泌される関連するナトリウム排泄増加ペ
プチドの系より成り、このペプチドのヒトにおける主循
環形は−ｈＡＮＰと呼ばれる２８アミノ酸ペプチドであ
ることが公知である。従って、エンドペプチダーゼＥ．
Ｃ．３．４．２４．１１によるＡＮＦの分解を阻止する
ことによって、本発明の化合物はその生物学的効果を強
化することができ、従って本化合物は、先に述べたよう
な多くの病気に有用な利尿ならびにナトリウム排泄増加
剤である。
中性エンドピプチダーゼＥ．Ｃ．３．４．２４．１１に
対する活性は、ジェイ・ティー・ガフォード（Ｊ．Ｔ．
Gafford）、アール・エイ・スキジェル（Ｒ．Ａ．Skidg
el）、イー・ジー・エルドス（Ｅ．Ｇ．Erdos）および
エル・ビー・ハーシュ（Ｌ．Ｂ．Hersh）によりバイオ
ケミストリィ(Biochemistry)，１９８３，３２，３２６
５−３２７１に開示された分析法を基にした方法を用い
て評価される。この方法は、ラットの腎臓からの中性エ
ンドペプチダーゼ製剤によるヒプリル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−アルギニンからの放射性同位元素で標識付
けした馬尿酸の放出の割合を、５０％減少させるのに必
要な化合物の濃度を測定することを包含する。
本化合物の利尿剤としての活性は、それらが食塩負荷を
かけた意識マウスにおいて、尿排出量およびナトリウム
イオン排泄を増大させる能力を測定することによって決
定する。この試験においては、雄のマウス〔チャールズ
・リバー(Charles River)ＣＤ１，２２−２８ｇ〕を気
候順化させ、メタボウル(metabowl)内で一晩断食させ
る。このマウス尾の静脈を通して、体重の2.5％に相当
する体積の食塩水に溶解させた試験化合物を静脈内投与
する。尿試料を、予備重量測定した管内に１時間毎に２
時間集めて、電解質濃度について分析する。試験動物か
らの尿の体積およびナトリウムイオン濃度を、食塩水だ
けを与えられた対照群と比較する。
高血圧、うっ血性心不全または腎不全の治療または予防
の目的でヒトに投与するためには、本化合物の経口用量
は一般に、平均的な成人患者（７０kg）に対して１日に
４−８００mgの範囲内であろう。従って典型的な成人患
者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、１日に１回
または数回、単一または複数量で投与するために、適当
な薬学的に受容できる賦形剤またはキャリヤー中に２な
いし400mgの活性化合物を含有する。静脈内投与のため
の用量は、典型的には必要に応じて１回の投与あたり１
ないし４００mgの範囲内である。実際には医師が、個々
の患者にとって最適であると思われる具体的用量を決定
するであろうし、その量は、その特定の患者の年令、体
重および反応によって変わるであろう。上記の用量は、
平均的な場合の一例であるか、もちろんこれより高いか
または低い用量範囲が有益である個々の例もあり、この
ような場合も本発明の範囲内である。
ヒト用には、式（Ｉ）の化合物は単独で投与することが
できるが、一般には意図された投与経路および標準的な
製剤法に関して選択される製剤用キャリヤーと混合して
投与されるであろう。例えば、これらはでん粉または乳
糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、あるいは単独
または賦形剤と混合したカプセル剤または小卵状態で、
あるいは矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル
剤または懸濁剤の形で、経口的に投与することができ
る。これらは被経口的に、例えば、静脈内、筋肉内また
は皮下に注射することもできる。非経口的投与用には、
これらを無菌水溶液の形で使用するのが最も良く、この
無菌水溶液は他の物質、例えば溶液を血液と等張にする
のに十分な塩またはグルコースを含有していてもよい。
本化合物は、単独で投与することができるが、また医師
が、確立された医療実務に従ってどの特定の患者におい
ても、血圧の制御を最適にするため、あるいはうっ血性
心不全、腎不全またはその他の疾病を治療するたに指示
するであろうその他の薬剤とともに投与することもでき
る。すなわち、本化合物は、種々の心臓血管薬ととも
に、例えば高血圧の治療において血圧の制御を促進する
ためのカプトプリル(captopril)またはエナラプリル(en
alapril)のようなＡＣＥ阻害剤とともに；またはジギタ
リス、または別の心臓刺激剤とともに、またはうっ血性
心不全の治療用のＡＣＥ阻害剤とともに；同時投与する
ことができる。その他の可能性としては、関係する特定
患者または状態の治療のために適宜医師によって決定さ
れるであろうが、カルシウム拮抗剤〔例えばニフェジピ
ン(nifedipine)、アムロドピン(amlodopine)またはディ
ルチアゼム(diltiazem)〕、ベーター遮断剤〔例えばア
テノロール(atenolol)〕またはアルファー遮断剤〔例え
ばプラゾシンまたはトキサゾシン(doxazosin)〕との同
時投与がある。
上記のものに加えて、本化合物はまた、利尿／ナトリウ
ム排泄増加活性を有する外因性ＡＮＦ、あるいはその誘
導体または関連ペプチドまたはペプチドフラグメント
と、またはその他のＡＮＦ−遺伝子関連ペプチド〔例え
ばディー・エル・ヴェセリー（Ｄ．Ｌ．Vesely）外、Bi
ochem.Biophys.Res.Comm.,１９８７，１４３，１８６に
より開示されたようなもの〕とともに投与してもよい。
こうして、別の観点においては、本発明は、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に受容できる塩またはそのため
の生物前駆体、ならびに薬学的に受容できる希釈剤また
はキャリヤーより成る薬剤組成物を提供する。
本発明には、医療に使用するため、特にヒトにおける高
血圧、うっ血性心不全または腎不全の治療用の利尿剤と
して利用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学
的に受容できる塩またはそのための生物前駆体も包含さ
れる。
本発明はさらに、高血圧、心不全、アンギーナ、腎不
全、月経前症候群、周期性浮腫、メニエル病、高アルド
ステロン症、肺水腫、腹水、高カルシウム尿症、緑内
障、喘息、炎症、痛み、てんかん、情動障害、痴呆およ
び老人性錯乱、肥満、胃腸疾患（下痢を含む）、高レニ
ン血病、白血病の治療ならびに胃酸分泌の調節用の薬剤
の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用法をも包含す
る。
本発明の化合物の製法を、ここで以下の実験例を参考に
してさらに詳しく説明するが、これらの例のうち、実施
例１−３０は式（Ｉ）の化合物の製法を説明しており、
製造例１−１２は式IIIの出発物質アミンの製法を説明
している。化合物の純度は、メルク・キーゼルゲル(Mer
ck Kieselgel)６０Ｆ254プレートを用いる薄層クロマト
グラフィーによって常套的に関しした。１Ｈ−核磁気共
鳴スペクトルは、ニコレットＱＥ−３００（NicoletＱ
Ｅ−３００）スペクトロメーターを用いて記録し、すべ
ての場合に、提案された構造と一致した。
実施例１ ２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ６−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ２
−メタンスルホニル−Ｓ−リシルアミノメチル）−３−
〔１−（１−カルボキシシクロペンチル）〕プロパン酸
ｔ−ブチルエステル (a)２（Ｒ，Ｓ）アミノメチル−３−（１−カルボキシ
シクロペンチル）プロパン酸ｔ−ブチルエステルの４−
メチルモルホリン酸 かくはんした、エタノール（３０ml）中の２（Ｒ，Ｓ）
−ジベンジルアミノメチル−３−（１−カルボキシシク
ロペンチル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩（1.
４６ｇ、３ミリモル）および４−メチルモルホリン（３
ml）の混合物を、パラジウム（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／
Ｃから；2.０ｇ）上で６０ｐｓｉ（4.１バール）で水素
化した。
１８時間後に、混合物をアーゼセル(Arbicel)を通して
濾過し、溶媒を蒸発させて、残留物をトルエンを用いて
共沸乾燥させた。１モル当量の４−メチルモルホリン塩
酸塩を含む所望の第一アミノ酸４−メチル−モルホリン
塩を得た。
(b)２（Ｒ，Ｓ）−Ｎ６−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
２−メタンスルホニル−Ｓ−リシルアミノメチル）−３
−〔１−（１−カルボキシシクロペンチル）〕プロパン
酸ｔ−ブチルエステル 乾燥ジクロロメタン（２０ml）中のＮ６−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｎ２−メタンスルホニル−Ｓ−リシン（0.
９７ｇ，３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（0.４ｇ、３ミリモル）および４−メチルモルホリ
ン（0.６６ml、６ミリモル）の混合物をかくはんしなが
ら、この混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.５７ｇ、３ミリ
モル）を加えた。0.５時間後に、得られた溶液を、上述
の粗製塩に加え、反応混合物を室温で１６時間かくはん
した後、真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２
５ml）に溶解させ、この溶液を、１Ｍ塩酸（２×２０m
l）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ml）、水
（２０ml）および飽和ブライン（２０ml）で連続して洗
浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。
粗製物質（2.０ｇ）を、酢酸エチル−メタノール−ジエ
チルアミン溶出勾配（９９：１：１−９０：１０：１）
を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精
製して、所望の生成物を得た（0.６８ｇ）。Ｒｆ0.３５
（シリカ；酢酸エチル−メタノール―イソプロピルアミ
ン／８０：２０：１）。
実施例２−４ 適当なＳ−シリン誘導体を使用して、実施例１の一般法
により、表１の化合物を得た。実施例１の化合物のＳ，
Ｓ−エナンチオマーである化合物４を、同様にして、Ｅ
Ｐ８９３０８７４0.３に記載された２（Ｓ）−アミノメ
チル−３−（１−カルボキシシクロペンチル）プロパン
酸ｔ−ブチルエステルのナトリウム塩から合成した。
実施例５ Ｎ−｛１−〔２（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル
ペンチル〕シクロペンチルカルボニル｝−エリトロ−２
−メチル−３−スチリル−β−アラニン，メチルエステ
ル かくはんした、乾燥ジクロロメタン（５０ml）中の１−
〔２（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシ−カルボニルペンチ
ル〕シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ０２７４２３４，
実施例１３）（1.４６ｇ、4.６ミリモル）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（0.６２ｇ、4.６ミリモル）、
エリトロ−２−メチル−３−スチリル−β−アラニン，
メチルエステル（1.０ｇ、4.６ミリモル）および４−メ
チルモルホリン１．０ml、９．２ミリモル）の混合物
に、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（1.７３ｇ、9.２ミリモル）を
加えた。室温で１６時間後に、この反応溶液を真空蒸発
させ、残留物を酢酸エチル（５０ml）に溶解させた。こ
の溶液を、１Ｍ塩酸（２×２５ml）、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（２×２５ml）、水（２５ml）および飽和ブ
ライン（２５ml）で連続して洗浄した後、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、真空蒸発させた。粗製物質を、ジクロロメ
タン−ヘキサン溶出勾配（１：２−２：１）を用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、所
望の生成物を無色の油として得た（1.７ｇ）。実測値：
Ｃ，７3.９２；Ｈ，8.１４；Ｎ，2.８６。Ｃ32Ｈ41ＮＯ
５の必要値：Ｃ，７3.９６；Ｈ，7.８５；Ｎ，2.７０
％。
実施例６−１５ 適当な１−置換シクロペンタンカルボン酸およびβ−ア
ラニンエステル誘導体から実施例５の一般法により、表
２の化合物を得た。
実施例１６ Ｎ−｛１−〔２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシペンチル〕シク
ロペンチルカルボニル｝−エリトロ−２−メチル−３−
スチリル−β−アラニン かくはんした沃素（6.６ｇ、２６ミリモル）およびヘキ
サメチルジシラン（4.３ｇ、２9.３ミリモル）の混合物
を、乾燥窒素下で1.５時間７０℃に加熱した後、シクロ
ヘキセン（８０ml）で希釈した。この混合物に、シクロ
セキセン（５０ml）中の実施例５の標題生成物（1.７
ｇ、3.３ミリモル）の溶液を加えた後、得られた混合物
を、７５℃で４時間かくはんした。
大部分のシクロヘキセンを真空除去し、残留物をエーテ
ルおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配させ
た。水性相を分離し、２Ｍ塩酸で酸性化して、エーテル
（２×）で抽出した。合わせて乾燥させた（ＭｇＳ
Ｏ４）エーテル抽出物を真空蒸発させて、所望の生成物
をベージュ色の泡沫として得た（0.９ｇ）。実測値：
Ｃ，６8.５６；Ｈ，8.１７；Ｎ，3.２６。Ｃ24Ｈ33ＮＯ
５：1/4Ｈ２Ｏの必要値：Ｃ，６8.６３；Ｈ，8.０４；
Ｎ，3.３４％。
実施例１７−２１ 実施例７−１１の各生成物から、実施例１６の一般法に
より表３の化合物を得た。
実施例２２ Ｎ−｛１−〔２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−（２−メ
トキシエトキシ）プロピル〕シクロペンチル−カルボニ
ル｝−エリトロ−２−メチル−３−スチリル−β−アラ
ニン トリフルオロ酢酸（４ml）を、かくはんした乾燥ジクロ
ロメタン（４ml）中の実施例６の生成物（0.３０ｇ，0.
５６ミリモル）の溶液に加えた。室温で２時間後に、反
応混合物を真空下で蒸発させてから、残留するトリフル
オロ酢酸の大部分を、ジクロロメタン（３×）を用いて
共沸除去した。残留物をエーテルおよび水の間に分配さ
せた後、１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液を用いて水性相
をpH４に調整し、さらにエーテル相および水性相をいっ
しょに振盪した。エーテル相を分離して、0.５Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液（８ml）で抽出した後、水性相を分離
して室温に１６時間放置した。
水酸化ナトリウム溶液を、１Ｍ塩酸でpH１まで酸性化し
てからエーテル（２×）で抽出した。乾燥させた（Ｍｇ
ＳＯ４）エーテル抽出物の真空蒸発により、所望の生成
物が無色の油として得られた（0.１５ｇ）。
実測値：Ｃ，６2.９１；Ｈ，7.６４；Ｎ，2.９０。Ｃ25
Ｈ35ＮＯ７：Ｈ２Ｏの必要値：Ｃ，６2.６１；Ｈ，7.７
８；Ｎ，2.９２％。
実施例２３ Ｎ−｛１−〔２（Ｓ）−ｔブトキシカルボニル−３−
（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｓ−リシル−アミノ）−プ
ロピル〕シクロペンチルカルボニル｝−エリトロ−２−
メチル−３−スチリル−β−アラニン 室温でかくはんしたジオキサン（５ml）中の実施例１５
からのジエステル（0.３９ｇ、0.５ミリモル）の溶液
に、水酸化ナトリウム水溶液（１ml中0.０６mg）を加
え、この反応混合物を、室温で一晩かくはんした。溶媒
を減圧下で除去し、得られるガム状物を酢酸エチル（５
０ml）および水（２５ml）の間に分配させた。有機相を
水（３×１０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、そして蒸発させて、無色の固体を得た（0.３３
ｇ）。２％までのメタノールを加えながら酢酸エチル／
ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲル（0.５ｇ）上
のクロマトグラフにかけ、適当な分画を合わせて蒸発さ
せると、標題化合物が固体として得られた（１９０m
g）。実測値：Ｃ，５8.８５；Ｈ，8.０２；Ｎ，7.１９
％。Ｃ38Ｈ60Ｎ４Ｏ10Ｓの必要値：Ｃ，５8.９２；Ｈ，
7.９５；Ｎ，7.１５％。
実施例２４ Ｎ−｛１−〔２（Ｓ）−ｔブトキシカルボニル−３−
（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｓ−リシルアミノ）−プロ
ピル〕−シクロペンタンカルボニル｝−エリトロ−２−
メチル−３−スチリル−β−アラニン １−ベンゾイル
オキシエチルエステル アセトニトリル（５ml）中の実施例２３から得た酸（0.
５ｇ、0.６５ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム水溶液
（２ml中0.１０６ｇ）を加え、溶液を蒸発乾燥させ、ト
ルエンを用いて共沸させ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（５ml）中に溶解させた。塩化１−ベンゾイル
オキシエチル（0.１２ｇ）を加えて、反応混合物を室温
で一晩かくはんした。さらに0.０５ｇの塩化物を加え
て、混合物を２時間音波処理した（温度が４０℃まで上
昇）。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル
（１５０ml）および水（２０ml）の間で分配させ、希Ｈ
Ｃｌで酸性化した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過し蒸発させて、油（0.６ｇ）を得た。
ヘキサン／酢酸エチル（２：１）中のシリカゲル上のク
ロマトグラフにかけそして所望の分画を合わせて蒸発さ
せると、標題化合物が油として得られた（0.３２ｇ、５
４％）。実測値：Ｃ，６1.６６；Ｈ，7.５９；Ｎ，6.０
４％。Ｃ47Ｈ68Ｎ４Ｏ12Ｓの必要値：Ｃ，６1.８２；
Ｈ，7.５１；Ｎ，6.１４％。
実施例２５−２８ 塩化１−ベンゾイルエチルを適当な塩化物で置き換え
て、実施例２４の方法により表４の化合物を製造した。
実施例２９ Ｎ−｛１−〔２（Ｓ）−ｔブトキシカルボニル−３−
（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｓ−リシルアミノ）−プロ
ピル〕シクロペンチルカルボニル｝−エリトロ−２−メ
チル−３−スチリル−β−アラニン ５−インダニルエ
ステル 塩化メチレン（１５ml）中の実施例２３から得た酸（0.
５ｇ、0.６５ミリモル）、５−インダノール（0.２２
ｇ、1.６ミリモル）、１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル（0.１１ｇ、0.７２ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（0.０．８ｇ、0.８５ミリモル）および１−（３−ジ
メチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（0.１６ｇ、0.８５ミリモル）の混合物を、室温
で３日間かくはんした。この反応混合物を、真空蒸発に
よって濃縮し、酢酸エチル（２００ml）中に溶解させ、
ＮａＨＣＯ３水溶液（３×４０ml）およびブライン（４
０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸
発させて、油（0.７ｇ）を得た。これをヘキサン：酢酸
エチル（２：１）中のシリカゲル（１４ｇ）上のクロマ
トグラフにかけ、所望の分画を合わせて蒸発させると、
標題化合物が油として得られた（0.３ｇ）。
実測値：Ｃ，６3.９３；Ｈ，7.７０；Ｎ，6.２５％。Ｃ
47Ｈ68Ｎ４Ｏ10Ｓの必要値：Ｃ，６4.０６；Ｈ，7.７
８；Ｎ，6.３６％。
実施例３０ Ｎ−｛１−〔２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ２−メタ
ンスルホニル−Ｓ−リシルアミノ）プロピル〕−シクロ
ペンチルカルボニル｝−エリトロ−２−メチル−３−ス
チリル−β−アラニン，エチルエステル，塩酸塩 かくはんした、乾燥ジクロロメタン（２０ml）中の実施
例１５からの生成物（0.９５ｇ、1.２ミリモル）の氷冷
溶液を乾燥塩化水素で飽和させた後、冷却浴を除いた。
さらに１時間後に、反応混合物を真空蒸発させて、所望
の生成物をベージュ色の泡沫として得た（0.８０ｇ）。
実測値：Ｃ，５3.３４；Ｈ，7.２８；Ｎ，7.７２。Ｃ31
Ｈ48Ｎ４Ｏ８Ｓ；ＨＣｌ；１ 1/4Ｈ２Ｏの必要値：
Ｃ，５3.５２；Ｈ，7.４６；Ｎ，8.０５％ 実施例３１−３３ 各々実施例１２，１３および１４の生成物から実施例３
０の一般法により、表５の化合物を得た。
実施例３４−３９ 適当な実施例２４−２９の生成物から、実施例３０の方
法によって表６の化合物を製造した。
実施例４０ Ｎ−｛１−〔２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ２−メタ
ンスルホニル−Ｓ−リシルアミノ）プロピル〕−シクロ
ペンチルカルボニル｝−エリトロ−２−メチル−３−ス
チリル−β−アラニン 実施例３０の生成物（0.８０ｇ、1.１５ミリモル）およ
び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（6.９ml、6.９ミリモ
ル）の混合物を室温で１時間かくはんした後、得られた
溶液をエーテル（２×５ml）で洗浄し、強酸化イオン交
換樹脂のカラム上に載せた。カラムを蒸留水を用いて中
性になるまで洗浄した後、５％ピリジン水溶液で溶出し
た。適当な分画を真空蒸発させて、ガラス状物を得たの
で、このものを蒸留水に溶解させ；この水溶液を凍結乾
燥させると、所望の生成物が白色泡沫として得られた
（0.５９ｇ）、実測値：Ｃ，５3.６４；Ｈ，7.５９；
Ｎ，8.４２。Ｃ29Ｈ44Ｎ４Ｏ８Ｓ；２ 1/4Ｈ２Ｏの必
要値：Ｃ，５3.６５；Ｈ，7.５３；Ｎ，8.６３％ 実施例４１−４３ 各々実施例３１，３２および３３の生成物から、実施例
４０の一般法により表７の化合物を得た。
製造例１ シス−３−メチル−４−スチリル−２−アゼチジノン
〔ディー・ジェイ・ハート（Ｄ．Ｊ．Hart 外、Ｊ．Or
g.Cham.,１９８３，４８，２８９の方法〕 乾燥窒素下で−４０℃でかくはんした、乾燥テトラヒド
ロフラン（２０ml）中のジイソプロピルアミン（1.１９
ｇ、１1.９ミリモル）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの溶液（2.５Ｍ；4.７６ml、１1.９ミリモ
ル）を加えた。得られた溶液を0.５時間かくはんすると
この間に室温まであたたまるので、その後、−７０℃に
冷却してから、乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中の
プロパン酸エチル（1.１９ml、１０ミリモル）の溶液
を、温度が−６５℃をこえないような速度で滴下した。
さらに１０分後に、Ｎ−（トリメチルシリル）シンナム
アルドーイミンの溶液〔テトラヒドロフラン中のリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ；１０
ml、１０ミリモル）に、トランスシンナムアルデヒド
（1.３２ｇ、１０ミリモル）を、乾燥窒素下、室温で添
加することによって製造した〕を加え、再び内部温度を
＜６５℃に保持し、−７０℃で１５分間かくはんを続け
た後、冷却浴を除去した。
反応混合物と、室温でさらに１６時間かくはんした後、
エーテル（２０ml）で希釈し、１Ｍ塩酸（３×２０m
l）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）、および
飽和ブライン（２０ml）で連続的に洗浄した。乾燥させ
てから（ＭｇＳＯ４）有機溶液を真空蒸発させると、褐
色の油（2.０ｇ）が得られ、これを、エーテル−ヘキサ
ン溶出勾配（１：８−２：１）を用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物
が得られた（0.４１ｇ）。実測値：Ｃ，７6.６４；Ｈ，
7.１０；Ｎ，6.９７。Ｃ12Ｈ13ＮＯの必要値：Ｃ，７6.
９８；Ｈ，7.００；Ｎ，7.４８％。
製造例２−６ 適当なエチルエステルを用いて、製造例１の一般法によ
り表８の化合物を得た。メトキシ酢酸エチルの場合に
は、トランスβ−ラクタム（製造例３）が主生成物であ
り、他の製造例ではシス異性体が優勢である。
製造例７ エリトロ−２−メチル−３−スチリル−β−アラニン，
メチルエステル 製造例１の生成物（3.８ｇ、１8.９ミリモル）およびメ
タノール中の塩化水素（２Ｍ；７５ml）の混合物を、室
温で１６時間かくはんした後、真空で蒸発させた。残留
物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間
に分配させた後、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、真空で蒸発させて、所望の生成物を褐色の油とし
て得た（3.９ｇ）。実測値：Ｃ，７1.７８；Ｈ，7.９
８；Ｎ，5.７２。Ｃ13Ｈ17ＮＯ２の必要値：Ｃ，７1.２
０；Ｈ，7.８２；Ｎ，6.３９％。
製造例８−１２ 各々製造例２−６の生成物から、製造例７の一般法によ
り表９の化合物を得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＣＸ Ｃ０７Ｃ 235/40 7106−4Ｈ 237/24 7106−4Ｈ 271/20 7188−4Ｈ 275/12 7188−4Ｈ 311/06 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 205/08

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ａは、飽和またはモノ−不飽和であることがで
    き、しかも場合により別の飽和または不飽和の５または
    ６員の炭素環に縮合していてもよい４ないし７員の炭素
    環を完成し；ＲおよびＲ４は別個に、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル基、ベンジル基またはこれに代わる生物不安定性
    エステル形成基であり；Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４ア
    ルキル基であり； Ｒ２およびＲ18は別個にＨまたはアリール（Ｃ２−
    Ｃ４）アルケニル基であり； Ｒ３およびＲ19は別個にＨ，Ｃ１−Ｃ４アルキル基また
    はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり； 但し、Ｒ２およびＲ18の一方はＨで他方はアリール（Ｃ
    ２−Ｃ４）アルケニル基でなければならず、そしてＲ３
    とＲ19の少くとも一方はＨでなければならず； そしてＲ５はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケ
    ニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロア
    ルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基である
    か、 またはＲ５は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ６）ア
    ルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７
    シクロアルケニル基、アリール基、アリールオキシ基、
    複素環基、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８
    ＳＯ２Ｒ10、−ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ
    １−Ｃ６）アルコキシ基によって置換されたＣ１−Ｃ６
    アルキル基であるか； またはＲ５は、式： の基によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である ｛式中、Ｒ６およびＲ７は各々別個に、Ｈ，Ｃ１−Ｃ４
    アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール
    基、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、Ｃ２−Ｃ６ア
    ルコキシアルキル基、または複素環基であるか；または
    ２つの基Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素
    と一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
    ノ、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−
    ピペラジニル基を形成し； Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり； Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ＣＦ３、アリール基、
    アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アリール（Ｃ１−
    Ｃ４）アルコキシ基、複素環基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
    基またはＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は先に定義
    した通りである）であり； Ｒ10は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアル
    キル基、アリール基または複素環基であり； Ｒ11は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基または
    Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基であり； Ｒ12は、Ｒ11ＣＯＮＲ11−，Ｒ11ＳＯ２ＮＲ11−，Ｒ16
    Ｒ17Ｎ−（ＣＨ２）ｐ−，またはＲ11Ｏ−，（ここで、
    各Ｒ11は、先に定義した通りである）であり； Ｒ13およびＲ14は各々別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アル
    キル基であるか； またはＲ13がＨであってＲ14が、ＯＨ，Ｃ１−Ｃ４アル
    コキシ基、ＳＨ，ＳＣＨ３，ＮＨ２，アリール（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキル−ＯＣＯＮＨ−，ＮＨ２ＣＯ−，ＣＯ２
    Ｈ，グアニジノ基、アリール基、または複素環基によっ
    て置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であるか； または２つの基Ｒ13およびＲ14は一緒になって、これら
    が結合している炭素原子とともに、飽和またはモノ−不
    飽和であることができ、しかも場合によりＣ１−Ｃ４ア
    ルキル基によって置換されているかまたはもう一つの５
    または６員の飽和または不飽和炭素環に縮合していても
    よい５または６員の炭素環を形成するか； またはＲ13はＨであって、Ｒ12およびＲ14は結合して２
    −（Ｎ−ＣＯＲ11−４−アミノピロリジニル）基を形成
    し； Ｒ15は、Ｒ16Ｒ17ＮＣＯ−，Ｒ11ＯＣＯ−，Ｒ11ＯＣＨ
    ２−または複素環基（ここでＲ11は先に定義した通りで
    あり； Ｒ16およびＲ17は各々別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アル
    キル基である）であり； そしてｐは０または１から６までの整数である｝］の化
    合物および該化合物の薬学的に受容できる塩および該化
    合物の生物前駆体。
  2. 【請求項２】Ａが（ＣＨ２）４であり、Ｒ１がＨであ
    る、請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ２、Ｒ３、Ｒ18およびＲ19が別個にＨ、
    アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、メチル基、エチ
    ル基、イソプロピル基およびメトキシ基から選択される
    請求の範囲第１または２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ２がアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル
    基であり、Ｒ18がＨであり、そしてＲ３およびＲ19がと
    もにメチル基であるかまたはＲ３およびＲ19の一方がＨ
    であってＲ３およびＲ19の他方がメチル基、メトキシ基
    またはイソプロピル基である、請求の範囲第３項に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ５が式−ＮＨＣＯＣＲ12Ｒ13Ｒ14［式
    中、Ｒ12はＮＨ２、Ｒ11ＣＯＮＨ−またはＲ11ＳＯ２Ｎ
    Ｈ−であり、Ｒ13はＨであり、そしてＲ14は−（Ｃ
    Ｈ２）４ＮＨ２である］の基によって置換されたメチレ
    ン基である、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか
    １項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ５がＮ２−アセチル−Ｓ−リシルアミノ
    メチル基、Ｎ２−メタンスルホニル−Ｓ−リシル−アミ
    ノメチル基、Ｎ２−フェニルスルホニル−Ｓ−リシル−
    アミノメチル基、Ｎ２−ｔ−ブトキシ−カルボニル−Ｓ
    −リシルアミノメチル基またはＳ−リシル−アミノメチ
    ル基である、請求の範囲第５項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基またはＣ
    １−Ｃ６アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基、によ
    って置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求の範
    囲第１ないし４項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】ＲおよびＲ４の一方または両方が、エチ
    ル、ベンジル、１−（２，２−ジエチルブチルオキシ）
    エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、１−
    （２−エチル−プロピオニルオキシ）エチル、１−
    （２，４−ジメチルベンゾキシ）エチル、１−（ベンジ
    ルオキシ）−ベンジル、１−（ベンゾキシ）エチル、２
    −メチル−１−プロピオンオキシ−プロピル、２，４，
    ６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，
    ４，６−トリメチル−ベンジルオキシ）−エチル、ピバ
    ロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、
    ２，２，２−トリフルオロエチル、１−または２−ナフ
    チル、２，４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェ
    ニル、５−（４−メチル−１，３−ジオキサリニル−２
    −オニル）メチルまたは５−インダニル基である、請求
    の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】Ｒ、Ｒ１およびＲ４がＨであり、Ａが（Ｃ
    Ｈ２）４であり、Ｒ２がスチリル基であり、Ｒ３がメチ
    ル基であってＲ２およびＲ３はエリトロ相対配置にあ
    り、Ｒ18およびＲ17がＨであり、そしてＲ５がＳ−リシ
    ルアミノメチル基、Ｎ２−アセチル−Ｓ−リシルアミノ
    メチル基またはＮ２−メタンスルホニル−Ｓ−リシルア
    ミノメチル基、またはその生物不安定性誘導体である、
    請求の範囲第１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】請求の範囲第１項ないし第９項のいずれ
    か１項に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩
    または生物前駆体、ならびに薬学的に受容できる希釈剤
    またはキャリヤーより成る利尿剤組成物。
  11. 【請求項１１】式（IV）： （式中、５′はＲ５について定義する通りであるが、そ
    の中のすべての反応性の基は場合により保護されていて
    もよく、Ｒ20およびＲ21はＨを除きＲおよびＲ４につい
    て定義する通りであるか、または通常のカルボン酸保護
    基である）の化合物に、加水分解および／または水素化
    および／またはその他の脱保護反応を行なってＲ５′中
    に存在するすべての保護基を除去し、そしてＲ20および
    Ｒ21の一方または両方を除去して、ＲおよびＲ４がとも
    にＨである相当する式（Ｉ）のジカルボン酸を得るか、
    またはＲおよびＲ４の一方のＨであり、他方が生物不安
    定性エスチル形成基である相当するモノエステル生成物
    を得て；場合によりこの生成物の薬学的に受容できる塩
    を形成させることより成る、 式（Ｉ）： ［式中、Ａは、飽和またはモノ−不飽和であることがで
    き、しかも場合により別の飽和または不飽和の５または
    ６員の炭素環に縮合していてもよい４ないし７員の炭素
    環を完成し；ＲおよびＲ４は別個に、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル基、ベンジル基またはこれに代わる生物不安定性
    エステル形成基であり； Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり； Ｒ２およびＲ18は別個にＨまたはアリール（Ｃ２−
    Ｃ４）アルケニル基であり； Ｒ３およびＲ19は別個にＨ，Ｃ１−Ｃ４アルキル基また
    はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり； 但し、Ｒ２およびＲ18の一方はＨで他方はアリール（Ｃ
    ２−Ｃ４）アルケニル基でなければならず、そしてＲ３
    とＲ19の少くとも一方はＨでなければならず； そしてＲ５はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケ
    ニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロア
    ルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基である
    か、 またはＲ５は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ６）ア
    ルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７
    シクロアルケニル基、アリール基、アリールオキシ基、
    複素環基、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８
    ＳＯ２Ｒ10、−ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ
    １−Ｃ６）アルコキシ基によって置換されたＣ１−Ｃ６
    アルキル基であるか； またはＲ５は、式： の基によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である ｛式中、Ｒ６およびＲ７は各々別個に、Ｈ，Ｃ１−Ｃ４
    アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール
    基、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、Ｃ２−Ｃ６ア
    ルコキシアルキル基、または複素環基であるか；または
    ２つの基Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素
    と一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
    ノ、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−
    ピペラジニル基を形成し； Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり； Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ＣＦ３、アリール基、
    アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アリール（Ｃ１−
    Ｃ４）アルコキシ基、複素環基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
    基またはＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は先に定義
    した通りである）であり； Ｒ10は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアル
    キル基、アリール基または複素環基であり； Ｒ11は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基または
    Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基であり； Ｒ12は、Ｒ11ＣＯＮＲ11−，Ｒ11ＳＯ２ＮＲ11−，Ｒ16
    Ｒ17Ｎ−（ＣＨ２）ｐ−，またはＲ11Ｏ−，（ここで、
    各Ｒ11は、先に定義した通りである）であり； Ｒ13およびＲ14は各々別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アル
    キル基であるか； またはＲ13がＨであってＲ14が、ＯＨ，Ｃ１−Ｃ４アル
    コキシ基、ＳＨ，ＳＣＨ３，ＮＨ２，アリール（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキル−ＯＣＯＮＨ−，ＮＨ２ＣＯ−，ＣＯ２
    Ｈ，グアニジノ基、アリール基、または複素環基によっ
    て置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であるか； または２つの基Ｒ13およびＲ14は一緒になって、これら
    が結合している炭素原子とともに、飽和またはモノ−不
    飽和であることができ、しかも場合によりＣ１−Ｃ４ア
    ルキル基によって置換されているかまたはもう一つの５
    または６員の飽和または不飽和炭素環に縮合していても
    よい５または６員の炭素環を形成するか； またはＲ13はＨであって、Ｒ12およびＲ14は結合して２
    −（Ｎ−ＣＯＲ11−４−アミノピロリジニル）基を形成
    し； Ｒ15は、Ｒ16Ｒ17ＮＣＯ−，Ｒ11ＯＣＯ−，Ｒ11ＯＣＨ
    ２−または複素環基（ここでＲ11は先に定義した通りで
    あり； Ｒ16およびＲ17は各々別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アル
    キル基である）であり； そしてｐは０または１から６までの整数である｝］の化
    合物およびその薬学的に受容できる塩およびそのための
    生物前駆体を製造する方法。
  12. 【請求項１２】式（Ｖ）： （式中、Ｒ22は、Ｒ８またはＲ11について定義した通り
    であり、Ｒ20およびＲ21はＨを除きＲおよびＲ４につい
    て定義した通りであり、そしてＹはＣ１−Ｃ６アルキル
    基である） の化合物を、式Ｒ９ＣＯ２Ｈ、Ｒ10ＳＯ３Ｈ、Ｒ12Ｒ13
    Ｒ14ＣＣＯ２ＨまたはＲ12Ｒ13Ｒ14ＣＳＯ３Ｈの酸また
    はその活性化誘導体との反応によってアシル化またはス
    ルホン化し、続いてモノ−またはジエステル生成物を、
    必要があれば脱保護し、水素化または加水分解して、Ｒ
    およびＲ４がＨである式（Ｉ）のカルボン酸を得て；場
    合によりこの生成物の薬学的に受容できる塩を形成させ
    ることより成る、Ｒ５が、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８
    ＳＯ２Ｒ10、−ＮＲ11ＣＯＣＲ12Ｒ13Ｒ14または−ＮＲ
    11ＳＯ２ＣＲ12Ｒ13Ｒ14によって置換されたＣ１−Ｃ６
    アルキル基である、請求の範囲第１１項に定義した式
    （Ｉ）の化合物を製造する方法。
  13. 【請求項１３】Ｒ20およびＲ21が別個に、ｔ−ブチル
    基、エチル基およびベンジル基から選択され、これらの
    基を各々トリフルオロ酢酸、アルカリ水溶液または触媒
    水素化を用いて除去して、ＲおよびＲ４がともにＨであ
    る式（Ｉ）の化合物を得る、請求の範囲第１１または１
    ２項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】Ａが（ＣＨ２）４であり、Ｒ１がＨであ
    る、請求の範囲第１１ないし１３項のいずれか１項に記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】Ｒ２およびＲ18は別個にＨまたはスチリ
    ル基であり、そしてＲ３およびＲ19は別個にＨ、メチル
    基、エチル基またはメトキシ基である、請求の範囲第１
    １ないし１４項のいずれか１項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】Ｒ５が、式−ＮＨＣＯＣＲ12Ｒ13Ｒ
    14（式中、Ｒ12はＮＨ２、Ｒ11ＣＯＮＨ−またはＲ11Ｓ
    Ｏ２ＮＨ−であり、Ｒ13はＨであり、そしてＲ14は−
    （ＣＨ２）４ＮＨ２である）の基によって置換されたメ
    チレン基であるか、またはＲ５がＣ１−Ｃ６アルコキシ
    基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキ
    シ基によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である、
    請求の範囲第１１ないし１５項のいずれか１項に記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】Ｒ５がＮ２−アセチル−Ｓ−リシルアミ
    ノメチル基、Ｎ２−メタンスルホニル−Ｓ−リシル−ア
    ミノメチル基、Ｎ２−フェニルスルホニル−Ｓ−リシル
    −アミノメチル基、Ｎ２−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ
    −リシル−アミノメチル基またはＳ−リシル−アミノメ
    チル基である、請求の範囲第１６項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】Ｒ、Ｒ１およびＲ４がＨであり、Ａが
    （ＣＨ２）４であり、Ｒ２がスチリル基であり、Ｒ３が
    メチル基であって、Ｒ２およびＲ３がエリトロ相対配置
    であり、Ｒ18およびＲ19がＨであり、そしてＲ５がＳ−
    リシルアミノメチル基、Ｎ２−メタン−スルホニル−Ｓ
    −リシルアミノメチル基、またはその生物不安定性誘導
    体である、請求の範囲第１１項に記載の方法。
JP2515758A 1989-11-23 1990-11-15 薬剤用のｎ―（１―（２―カルボキシエチル）シクロアルキルカルボニル）―ベーターアラニン誘導体 Expired - Lifetime JPH0645584B2 (ja)

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