CN112552374A - 一种肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(I)所示的肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法，该方法反应条件温和，操作简单，反应产率高，产品纯度高，后处理方便，适合于工业化生产。

Description

一种肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法。
背景技术
阿片类药物用于疼痛的治疗已有数千年的历史，其主要通过与已知的三种经典阿片受体μ,δ和κ相互结合而发挥生理作用。这三种受体都是G蛋白偶联受体家族的一员,主要分布在中枢神经系统，同时也存在于很多外周组织中。其中最为经典的药物属吗啡，其主要通过μ阿片受体的作用发挥镇痛效果。此外常用的临床镇痛药物还包含其他μ阿片受体药物，如以二氢吗啡酮、芬太尼为代表的传统类阿片药物。
然而μ阿片受体类药物在长期使用后会产生多种副作用,例如耐受、依赖和呼吸抑制以及对胃肠运动的影响等,这不仅增加了治疗费用，更影响了患者康复周期。而一些非阿片类注射剂，如对乙酰氨基酚、NSAIDs(非甾体抗炎药),由于其镇痛效果差，限制了其使用范围和剂量；此外也有一定的副作用，如对乙酰氨基酚增加肝脏毒性，NSAIDs(非甾体抗炎药)导致各种胃肠道疾病。
随着现代社会生活工作压力的不断增大和老年社会的到来,以及阿片受体对于治疗不同类型的疼痛有着至关重要的作用,寻找具有高镇痛活性且低毒副作用的新型阿片药物具有重要的科学及社会意义。
WO2019015644公开了一种式(I)所示的κ阿片受体激动剂，其结构新颖、镇痛效果佳，因此，对其制备工艺进行研究，具有重要意义
Figure BDA0002668930010000011
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法，该方法反应起始物价格低廉、反应条件温和、操作简单、产率高、产品纯度高、后处理方便、适合于工业化生产。
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的制备方法：
Figure BDA0002668930010000021
-30～50℃条件、优选-20～30℃条件下，式(II)化合物在pKa≤5的酸性试剂与二氯甲烷的体系下进行反应，得到式(I)化合物；
其中，pKa≤5的酸性试剂优选为盐酸、三氟乙酸和甲磺酸中的一种或两种以上的混合物，更优选为三氟乙酸。
作为选择，反应中可进一步加入有机溶剂，优选甲醇、乙醇或异丙醇一种或两种以上的混合溶剂；
其中，式(II)中的P为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基、N-苄氧羰基或9-芴甲氧羰基(FMOC)，更优选为叔丁氧羰基。
在某些实施方案中，三氟乙酸为过量，优选的，式(II)化合物与三氟乙酸的质量体积比(w/v)为1:1～1:3，优选为1:2。
在某些实施方案中，式(II)化合与溶剂二氯甲烷质量体积比(w/v)为1:3～1:8，优选1:5。
在某些实施方案中，在三氟乙酸和二氯甲烷存在下进行反应的后处理步骤包括：
(1)30℃以下减压浓缩反应液；搅拌状态下，将浓缩得到的残留物导入到搅拌状态下的醚类溶剂中，充分搅拌，过滤得到滤饼。其中，醚类溶剂选自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合溶剂，优选甲基叔丁基醚。
(2)50℃以下，将(1)中得到的滤饼溶解于醇类溶剂中，将溶解得到的溶液滴加到搅拌状态下的醚类溶剂中，充分搅拌，过滤得到滤饼。重复此步骤一至两次。其中，醇类溶剂选自乙醇、甲醇或丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，优选乙醇；醚类溶剂选自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合溶剂，优选甲基叔丁基醚。
(3)将(2)中得到的滤饼溶解于水中，分层、分液，水相留待备用，有机相用水洗涤、分液；合并水相，向水相中加入氨水，充分搅拌后，加入二氯甲烷萃取，有机相用水和氨水的混合溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩；
(4)将(3)中减压浓缩得到的残留物快速柱层析，填料为硅胶，流动相为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，其体积比为8/1～14/1，优选10/1～12/1；将层析液减压浓缩，向得到的残留物中加入水和乙醇溶解，其中水和乙醇的体积比为5:1～100:1，优选100:3，然后溶液过微孔滤膜、冻干。
在第二方面，本发明提供了一种式(II)所示的化合物的制备方法，其中，所述方法包括以式(X)化合物和式(III)化合物为原料，在缩合剂存在下制备式(II)化合物，
Figure BDA0002668930010000031
P为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基、N-苄氧羰基或9-芴甲氧羰基，更优选为叔丁氧羰基。
反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或N,N'-羰基二咪唑中的一种或几种的混合物，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或N,N'-羰基二咪唑中的一种或几种的混合物，更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的一种或几种的混合物。
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种或任几种的混合溶剂。
反应温度选自-5～30℃，优选0～20℃。
在某些实施例中，式(X)化合物和式(III)化合物的摩尔比为1.2:1～1:1，优选1.1:1。
在某些实施例中，式(III)化合物与溶剂的质量体积比(w/v)为1:12～1:18，优选为1:15。
在某些实施例中，式(III)化合物与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:0.8～1:1.2，优选为1:1。
在某些实施例中，式(III)化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.1～1:1.8，优选为1:1.5。
在某些实施例中，式(III)化合物与三乙胺的摩尔比为1:1～1:1.5，优选为1:1.2。
在某些实施例中，式(X)化合物和式(III)化合物的摩尔比为1:1.1，式(III)化合物与溶剂的质量体积比(w/v)为1:15，式(III)化合物与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1，式(III)化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5，式(III)化合物与三乙胺的摩尔比为1:1.2。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括以式(IV)化合物为原料制备式(III)化合物，
Figure BDA0002668930010000041
其中，反应的温度选自0℃至室温，优选15℃至室温。
反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选KOH、NaOH、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠，更优选NaOH、一水合氢氧化锂；
反应使用的溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲硫醚、乙酸乙酯、二氧六环、水中的任一种或任几种的混合物，优选四氢呋喃、甲醇、水中的任一种或任几种的混合物。
在某些实施方案中，式(IV)化合物溶解于甲醇中，加入NaOH的水溶液，20℃下反应制备得到式(III)化合物。
在某些实施方案中，式(IV)化合物与NaOH的摩尔比为1:1.2～1:1.8，优选1:1.5。
在某些实施方案中，式(IV)化合物与甲醇的质量体积比(w/v)为1:8～1:12，优选1:10。
在某些实施方案中，NaOH与水的质量体积比(w/v)为1:10～1:11:，优选1:10.5。
在某些实施方案中，式(IV)化合物溶解于四氢呋喃中，加入一水合氢氧化锂的水溶液，室温下反应制备得到式(III)化合物。
在某些实施方案中，式(IV)化合物与一水合氢氧化锂的摩尔比为1:1.1，优选1:1～1:1.2。
在某些实施方案中，式(IV)化合物与四氢呋喃的质量体积比(w/v)为1:8～1:12，优选1:10。
在某些实施方案中，一水合氢氧化锂与水的质量体积比(w/v)为1:40～1:45，优选1:43。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括式(IV)化合物的制备，包括：以式(V)化合物和H-D-LYS(BOC)-OME.HCl为原料制备式(IV)化合物，
Figure BDA0002668930010000051
P为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基、N-苄氧羰基或9-芴甲氧羰基，更优选为叔丁氧羰基。
反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物；
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种或任几种的混合溶剂；
反应温度选自-5～30℃，优选0～20℃。
在某些实施方案中，式(V)化合物、1-羟基苯并三唑混溶于二氯甲烷中，冷却至0-5℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，滴入三乙胺，自然升至室温反应得到式(IV)化合物。
在某些实施方案中，式(V)化合物与二氯甲烷的质量体积比(w/v)为1:8～1:12，优选1:10。
在某些实施方案中，式(V)化合物与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:0.8～1:1.4，优选1:1.2。
在某些实施方案中，式(V)化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.3～1:1.8，优选1:1.5。
在某些实施方案中，式(V)化合物与三乙胺的摩尔比为1:0.8～1:1.2，优选1:1。
在某些实施例中，式(V)化合物与二氯甲烷的质量体积比(w/v)为1:10，式(V)化合物与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1.2，式(V)化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5，式(V)化合物与三乙胺的摩尔比为1:1。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括式(V)化合物的制备，包括：以式(VI)化合物为原料制备式(V)化合物，
Figure BDA0002668930010000061
其中，反应的温度选自0℃至室温。
反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选KOH、NaOH、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠，更优选NaOH、一水合氢氧化锂；
反应使用的溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲硫醚、乙酸乙酯、二氧六环、水中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选四氢呋喃、甲醇、水中的任一种或任几种任意比例的混合物。
在某些实施方案中，式(VI)化合物溶解于甲醇中，加入NaOH的水溶液，20℃下反应制备得到式(V)化合物。
在某些实施方案中，式(VI)化合物与NaOH的摩尔比为1:1.2～1:1.8，优选1:1.5。
在某些实施方案中，式(VI)化合物与甲醇的质量体积比(w/v)为1:7～1:11，优选1:9。
在某些实施方案中，NaOH与水的质量体积比(w/v)为1:7～1:11，优选1:9。
在某些实施方案中，式(VI))化合物溶解于四氢呋喃中，加入一水合氢氧化锂的水溶液，室温下反应制备得到式(V)化合物。
在某些实施方案中，式(VI)化合物与一水合氢氧化锂的摩尔比为1:0.9～1:1.3，优选1:1.1。
在某些实施方案中，式(VI)化合物与四氢呋喃的质量体积比(w/v)为1:8～1:12，优选1:10。
在某些实施方案中，一水合氢氧化锂与水的质量体积比(w/v)为1:25～1:35，优选1:29。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括式(VI)化合物的制备方法，包括：以式(VII)化合物为原料制备式(VI)化合物，
Figure BDA0002668930010000062
其中，HA选自盐酸、三氟乙酸；
反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物；
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合溶剂；
反应温度选自-5～30℃，优选0～20℃。
在某些实施方案中，式(VII)化合物、Boc-D-苯丙氨酸、1-羟基苯并三唑混溶于二氯甲烷中，冷却至0～5℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，滴入三乙胺，自然升至室温反应得到式(VI)化合物。
在某些实施方案中，式(VII)化合物与Boc-D-苯丙氨酸的摩尔比为1:0.9～1:1.2，优选1:1。
在某些实施方案中，式(VII)化合物与二氯甲烷的质量体积比(w/v)为1:8～1:12优选1:10。
在某些实施方案中，式(VII)化合物与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1～1:1.4，优选1:1.2。
在某些实施方案中，式(VII)化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2～1:1.8，优选1:1.5。
在某些实施方案中，式(VII)化合物与三乙胺的摩尔比为1:0.8～1:1.3，优选1:1。
在某些实施例中，式(VII)化合物与二氯甲烷的质量体积比(w/v)为1:10，式(VII)化合物与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1.2，式(VII)化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5，式(VII)化合物与三乙胺的摩尔比为1:1。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括式(VII)化合物的制备，包括：以式(VIII)化合物为原料制备式(VII)化合物，
Figure BDA0002668930010000071
在某些实施例中，该方法包括：5℃以下，向乙醇和乙酸乙酯混合溶液中加入乙酰氯，反应1.5小时后，加入式(VIII)化合物，室温下反应制备得到式(VII)合物；
在某些实施例中，乙醇和乙酸乙酯的质量体积比(w/v)是1:7～1:10，优选1:8.3。
在某些实施例中，式(VIII)化合物与乙酰氯的摩尔比为1:0.8～1:1.2，优选1:1。
在某些实施例中，该方法包括：将式(VIII)化合物溶解于二氯甲烷中，0±5℃条件下，滴加三氟乙酸，室温下反应制备得到式(VII)化合物。
在某些实施例中，式(VIII)化合物与二氯甲烷的质量体积比(w/v)为1:3～1:8，优选为1:5。
在某些实施例中，式(VIII)化合物与三氟乙酸的质量体积比(w/v)为1:1～1:3，优选1:2。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括式(VIII)所示的化合物的制备，包括：以式(IX)化合物为原料制备式(VIII)化合物，
Figure BDA0002668930010000081
反应温度选自自-5～30℃，优选0～20℃。
反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种混合物；优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种混合溶剂。
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种或任几种任意比例的混合物。
在某些实施方案中，式(IX)化合物、Boc-D-苯丙氨酸、1-羟基苯并三唑混溶于二氯甲烷中，冷却至0-5℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，滴入三乙胺，自然升至室温反应得到式(VIII)化合物。
在某些实施方案中，式(IX)化合物与Boc-D-苯丙氨酸的摩尔比为1:0.9～1:1.2，优选1:1。
在某些实施方案中，式(IX)化合物与二氯甲烷的质量体积比(w/v)为1:8～1:12优选1:10。
在某些实施方案中，式(IX)化合物与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1～1:1.4，优选1:1.2。
在某些实施方案中，式(IX)化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2～1:1.8，优选1:1.5。
在某些实施方案中，式(IX)化合物与三乙胺的摩尔比为1:0.8～1:1.3，优选1:1。
在某些实施例中，式(IX)化合物与二氯甲烷的质量体积比(w/v)为1:10，式(IX)化合物与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1.2，式(IX)化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5，式(IX)化合物与三乙胺的摩尔比为1:1。
在第三个方面，本发明提供了一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
a.式(IX)化合物与式(X)化合物发生缩合反应生成式(VIII)化合物；
b.式(VIII)化合物氮原子上保护基脱去后生成式(VII)化合物；
c.式(VII)化合物与式(X)化合物发生缩合反应生成式(VI)化合物；
d.式(VI)化合物水解得到式(V)化合物；
e.式(V)化合物与式(XI)化合物发生缩合反应生成式(III)化合物；
f.式(V)化合物水解得到式(III)化合物；
g.式(III)化合物与1-(2，7-二氮杂螺[3.5]非-2-基)乙酮盐酸盐反应生成式(II)化合物；
h.式(II)化合物氮原子上保护基脱去后生成式(I)化合物；
其中，
HA选自盐酸或三氟乙酸；
P为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、N-苄氧羰基或9-芴甲氧羰基，优选叔丁氧羰基。
在某些实施方式中，所述的方法包括以下步骤：
a.0℃至室温、缩合剂和碱存在条件下，式(IX)化合物与式(X)化合物发生缩合反应生成式(VIII)化合物；反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或者N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物；反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种或任几种的混合物；反应使用的碱为为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二异丙基乙胺；
b.方法一：5℃以下，向乙醇和乙酸乙酯混合溶液中加入乙酰氯，反应1.5小时后，加入式(VIII)化合物，自然升至室温，制备得到式(VII)化合物；方法二：将式(VIII)化合物溶解于二氯甲烷中，0±5℃条件下，滴加三氟乙酸，自然升至室温，制备得到式(VII)化合物。
c.0℃至室温、缩合剂和碱存在条件下，式(VII)化合物与式(X)化合物发生缩合反应生成式(VI)化合物；反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或者N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物；反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷；反应使用的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
d.方法一：式(VI)化合物溶解于四氢呋喃中，加入一水合氢氧化锂水溶液，制备得到式(V)化合物；方法二：式(VI)化合物溶解于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，制备得到式(V)化合物；
e.0℃至室温、缩合剂和碱存在条件下，式(V)化合物与式(XI)化合物发生缩合反应生成式(III)化合物；反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或者N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物；反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种或任几种的混合物；反应使用的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
f.方法一：式(V)化合物溶解于四氢呋喃中，加入一水合氢氧化锂水溶液，制备得到式(III)化合物；方法二：式(V)化合物溶解于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，制备得到式(III)化合物；
g.0℃至室温、缩合剂和碱存在条件下，式(III)化合物与1-(2，7-二氮杂螺[3.5]非-2-基)乙酮盐酸盐反应生成式(II)化合物；反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或者N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物；反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种或任几种的混合物；反应使用的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
h.式(II)化合物溶解于二氯甲烷中，0℃条件下，滴加三氟乙酸，自然升至室温，制备得到式(I)化合物；
反应的温度优选0-10℃。
在某些实施方式中，步骤h的后处理方法步骤包括：
(1)30℃以下减压浓缩反应液；搅拌状态下，将浓缩得到的残留物导入到搅拌状态下的甲基叔丁基醚中，充分搅拌，过滤得到滤饼；
(2)50℃以下，将(1)中得到的滤饼溶解于乙醇中，将溶解得到的溶液滴加到搅拌状态下的甲基叔丁基醚中，充分搅拌，过滤得到滤饼；重复此步骤一至两次；
(3)将(2)中得到的滤饼溶解于水中，分层、分液，水相留待备用，有机相用水萃取、分液；合并水相，向水相中加入氨水，充分搅拌后，加入二氯甲烷萃取，有机相用水和氨水的混合溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩；
(4)将(3)中减压浓缩得到的残留物快速柱层析，填料为硅胶，流动相为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，其体积比为10/1-12/1；将层析液减压浓缩，向得到的残留物中加入水和乙醇溶解，其中水和乙醇的体积比为100:1～100:20，过微孔滤膜，冻干。
总的来说，本发明优化了式(III)的合成工艺，现有技术中采用多步脱去N-苄氧羰基的步骤，本发明避免了保护基脱去过程中贵重金属(钯碳)的使用，减少了反应步骤、节约了成本。
本发明优化了式(III)化合物生成式(II)化合物的工艺，现有技术中采用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯作为起始原料，需要先对其乙酰化、再脱去N-苄氧羰基，才能进行缩合反应。本发明在此步骤中，直接采用1-(2，7-二氮杂螺[3.5]非-2-基)乙酮盐酸盐作为起始原料，省去了脱N-苄氧羰基保护基的步骤，避免了保护基脱去过程中贵重金属(钯碳)的使用，减少了反应步骤、节约了成本。
本发明优化了式(II)化合物制备式(I)化合物的后处理工艺，避免了现有技术中使用高效液相色谱制备分析法和离子交换树脂工艺分离产物的操作。虽然纯化方式仍有柱层析，但采用快速硅胶柱层析，硅胶使用量大大减少且能快速纯化，适于工业化生产。
本发明通过优化各反应步骤的后处理，使用常规简单的操作步骤，更适合工业化生产。反应产率提高，操作过程和产物易于控制和监控，且环境友好。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明中反应的后处理中使用萃取的方法为本领域常规方法，萃取的溶剂可根据产物的溶解度以及有机溶剂在水中的溶解度进行选择，常见的萃取溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的混合溶剂。萃取的次数可根据产物残留在水相中的量适当的增减。萃取后的有机相任选进一步采用本领域常规的洗涤或/和干燥处理。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
"可选择性地"或“作为选择”,意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。
本发明反应过程通过HPLC、HNMR或薄层色谱法跟踪反应进程，判断反应是否结束。
本发明中,所述内温表示反应体系温度。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvance III 400和BrukerAvance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
本发明硅胶柱层析所示比例为体积比。
室温为20℃～30℃。
Boc为叔丁基羰基。
实施例1
甲基(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯(化合物1)
methyl(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentanoate
Figure BDA0002668930010000131
将D-亮氨酸甲酯盐酸盐(IX)(198g，1.09mol)，Boc-D-苯丙氨酸(289g，1.09mol)，1-羟基苯并三唑(176g，1.31mol)和二氯甲烷(2L)加入反应瓶中，搅拌下得混悬液；冷却至0-5℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(313g，1.64mol)的二氯甲烷(1L)混悬液；冷却至0-5℃，滴入三乙胺(110g，1.09mol)，滴完自然升温反应约3h。TLC检测反应完全，反应液用饱和碳酸氢钠(1.5L×1)洗，1N HCl(1.5L×1)洗，饱和碳酸氢钠(1.5L)和三乙胺(110g，1.09mol)搅拌30min后分层，1N HCl(1.5L×1)洗，饱和碳酸氢钠(1.5L×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干。残余物加入乙酸乙酯(500mL)和石油醚(2.5L)搅拌打浆30min，过滤，滤饼20℃真空干燥4h，得甲基(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯(化合物1)，白色固体382g，收率：89.3％
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32–7.15(m,5H),4.53-4.43(m,1H),4.37-4.27(m,1H),3.68(s,3H),3.15–3.05(m,1H),2.88–2.71(m,1H),1.76-1.55(m,3H),1.36(s,9H),1.02–0.83(m,6H)。
MS m/z(ESI)：393.3[M+1]+。
HPLC：92.00％，220nm
实施例2
甲基(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯盐酸盐(化合物2-1)
methyl(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentanoate；hydrochloride
甲基(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯三氟乙酸盐(化合物2-2)
methyl(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentanoate；2,2,2-trifluoroacetic acid
方法一：
Figure BDA0002668930010000141
将乙醇(359g，7.62mol)和乙酸乙酯(3L)加入反应瓶中，冷至5℃，滴入乙酰氯(583g，7.26mol)，保温5-16℃；加完后，11-16℃反应1.5h。冷却至5℃，加入甲基(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯(化合物1)(380g，0.97mol)，加完，移去冷却自然升温反应2h，TLC检测反应完全，35℃下减压浓缩干得到甲基(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯盐酸盐(化合物2-1)，直接用于下一步，收率按100％计。
方法二：
Figure BDA0002668930010000142
Figure BDA0002668930010000151
将甲基(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯(化合物1)(70g，0.178mol)和二氯甲烷(350mL)加入反应瓶中，冷却至5±5℃，滴入三氟乙酸(140mL)，加完，室温下搅拌反应约2h，TLC检测反应完全，45℃下减压浓缩干，残余物搅拌下加入甲基叔丁基醚(1.4L)，搅拌打浆1h，过滤，滤饼40℃下减压浓缩干，得甲基(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯三氟乙酸盐(化合物2-2)，白色固体68g，收率：93.8％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38–7.31(m,5H),4.52-4.50(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.71(s,3H),3.31–3.30(m,1H),3.05–3.03(m,1H),1.65-1.61(m,3H),0.97–0.92(m,6H)。
实施例3甲基(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯(化合物3)
methyl(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentanoate
Figure BDA0002668930010000152
方法一：
Figure BDA0002668930010000153
将甲基(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯盐酸盐(化合物2-1)(319g，0.97mol)，Boc-D-苯丙氨酸(257.3g，0.97mol)，1-羟基苯并三唑(157.3g，1.16mol)和二氯甲烷(3L)加入反应瓶中，搅拌下得混悬液；冷却至0-5℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(278.9g，1.45mol)；冷却至0-5℃，滴入三乙胺(100g，0.97mol)，滴完自然升温反应约3h。TLC检测反应完全，反应液用饱和碳酸氢钠(2L×1)洗，1N HCl(2L×1)洗，饱和碳酸氢钠(2L)和三乙胺(100g，0.97mol)搅拌30min后分层，1N HCl(2L×1)洗，饱和碳酸氢钠(2L×1)洗，有机层减压浓缩干，加入甲醇(2L)，搅拌溶解后加入水(2L)搅拌析晶1h，过滤，滤饼甲醇/水(1/1，400ml)洗涤，抽干；滤饼用二氯甲烷(2L)溶解后，分水，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干。残余物加入二氯甲烷(1.5L)，搅拌溶解后滴入石油醚(6L)，搅拌析晶2h左右，过滤，滤饼35℃真空干燥19h，得甲基(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯(化合物3)，白色固体445.2g，收率：85.1％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32–7.11(m,10H),4.72-4.61(m,1H),4.49-4.39(m,1H),4.29-4.14(m,1H),3.68(s,3H),3.19–3.08(m,1H),3.06–2.88(m,2H),2.78–2.60(m,1H),1.75-1.53(m,3H),1.34(s,9H),0.99–0.83(m,6H)。
MS m/z(ESI)：540.3[M+1]+。
HPLC：92.00％，220nm
方法二：
Figure BDA0002668930010000161
将甲基(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯三氟乙酸盐(化合物2-2)(67g，0.165mol)，Boc-D-苯丙氨酸(43.7g，0.165mol)，1-羟基苯并三唑(26.7g，0.198mol)和二氯甲烷(1.3L)加入反应瓶中，搅拌下得混悬液；冷却至0-5℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(47.6g，0.248mol)；冷却至0-5℃，滴入三乙胺(16.7g，0.165mol)，滴完自然升温反应约17h。TLC检测反应完全，反应液用饱和碳酸氢钠(600mL×1)洗，1N HCl(600mL×1)洗，饱和碳酸氢钠(600mL)和三乙胺(16.7g)搅拌30min后分层，1N HCl(600mL×1)洗，水(600mL×1)洗，有机层减压浓缩干，加入甲醇(450mL)，搅拌溶解后加入水(450mL)搅拌析晶1h，过滤，抽干；滤饼加入二氯甲烷(500mL)和水(100mL)溶解后，分水，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干。残余物加入二氯甲烷(250mL)，搅拌溶解后滴入石油醚(750mL)，搅拌析晶2h左右，过滤，滤饼室温通风橱风干约17h，得甲基(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯(化合物3)，白色固体72g，收率：80.8％。
HPLC：97.54％，220nm
实施例4
(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸(化合物4)
(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentanoic acid
Figure BDA0002668930010000171
方法一：将甲基(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯(化合物3)(440g，0.82mol)和四氢呋喃(4.4L)加入反应瓶中，搅拌至溶解；将一水合氢氧化锂(37.6g，0.90mol)的水(1.1L)溶液加入上述反应液中，室温下搅拌反应约1h。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯(4L)和水(2L)，4N盐酸调pH至1-2，有机层饱和氯化钠水溶液(2L×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干，加入乙酸乙酯(2.1L)和石油醚(4.2L)，搅拌30min，过滤，滤饼35℃真空干燥17h，得(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸(化合物4)，白色固体385g，收率：89.9％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25–7.16(m,10H),4.68-4.66(m,1H),4.25-4.23(m,1H),4.12-4.10(m,1H),3.15-3.12(m 1H),3.02–3.01(m,1H),2.98–2.93(m,1H),1.64-1.61(m,3H),1.33(s,9H),0.94–0.88(m,6H)。
MS m/z(ESI)：526.3[M+1]+。
HPLC：97.60％，220nm
方法二：
将甲基(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸酯(化合物3)(493g，0.91mol)和甲醇(4.4L)加入反应瓶中，搅拌至溶解；将氢氧化钠(54.8g，1.37mol)的水(500mL)溶液加入上述反应液中，20℃左右搅拌反应约6h。TLC检测反应完全后，减压浓缩除去大部分甲醇，加入乙酸乙酯(5L)和水(5L)，浓盐酸调pH至1-2，有机层无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干，加入二氯甲烷(2L)搅拌溶解，滴入石油醚(6L)，搅拌30min，过滤，滤饼25℃真空干燥18h，得(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸(化合物4)，白色固体451g，收率：93.9％。
HPLC：98.92％，210nm
实施例5
(2R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]己酸甲酯(化合物5)
methyl(2R)-6-(tert-butoxycarbonylamino)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentanoyl]amino]hexanoate
Figure BDA0002668930010000181
Figure BDA0002668930010000191
将(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸(化合物4)(376g，0.72mol)，H-D-LYS(BOC)-OME.HCl(212.3g，0.72mol)，1-羟基苯并三唑(115.9g，0.86mol)和二氯甲烷(4L)加入反应瓶中，搅拌下得混悬液；冷却至0-5℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(205.6g，1.07mol)；冷却至0-5℃，滴入三乙胺(72.3g，0.72mol)，滴完自然升温反应约3h。TLC检测反应完全，反应液用饱和碳酸氢钠(3L×1)洗，1N HCl(3L×1)洗，饱和碳酸氢钠(3L)和三乙胺(72.3g，0.72mol)搅拌30min，1N HCl(3L×1)洗,饱和碳酸氢钠(3L×1)洗，有机层减压浓缩干，加入甲醇/丙酮(1/1，3.3L)，搅拌溶解后加入水(3L)搅拌析晶40min，过滤，滤饼用二氯甲烷(4L)溶解后加入水(1L)，分水，有机层无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干，加入二氯甲烷(2L)溶解，保温5-10℃滴入石油醚(6L)，滴入过程中逐渐固体，搅拌析晶30min，过滤，滤饼35℃真空干燥17h，得(2R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]己酸甲酯(化合物5)，白色固体510g，收率：92.8％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25–7.18(m,10H),4.68(m,1H),4.42(m,1H),4.36(m,1H),4.23(m,1H),3.70(s,3H),3.12–3.01(m,5H),2.73–2.71(m,1H),1.68-1.58(m,5H),1.36(s,22H),0.93–0.92(m,6H)。MS m/z(ESI)：768.5[M+1]+。
实施例6
(2R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]己酸(化合物6)
(2R)-6-(tert-butoxycarbonylamino)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentanoyl]amino]hexanoic acid
Figure BDA0002668930010000201
方法一：将(2R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]己酸甲酯(化合物5)(505g，0.66mol)和四氢呋喃(5L)加入反应瓶中，搅拌至溶解；将一水合氢氧化锂(30.4g，0.72mol)的水(1.3L)溶液加入上述反应液中，室温下搅拌反应约1h。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯(4L)和水(2L)，4N盐酸调pH至1-2，分层；有机层饱和氯化钠溶液(2L×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干，加入乙酸乙酯(5L)搅拌析出固体后，滴入石油醚(5L)，搅拌约30min后，过滤，滤饼35℃真空干燥18h，得(2R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]己酸(化合物6)，白色固体474g，收率95.6％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25–7.17(m,10H),4.64(m,1H),4.44(m,1H),4.35(m,1H),4.24(m,1H),3.70(s,3H),3.10–3.01(m,5H),2.99–2.98(m,1H),1.63-1.45(m,5H),1.36(s,22H),0.95–0.91(m,6H)。
MS m/z(ESI)：754.5[M+1]+
HPLC：97.31％，220nm
C-HPLC：98.76％，210nm
方法二：将(2R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]己酸甲酯(化合物5)(292g，0.38mol)和甲醇(3L)加入反应瓶中，搅拌至溶解；将氢氧化钠(22.82g，0.57mol)的水(230mL)溶液加入上述反应液中，20℃下搅拌反应约10h。TLC检测反应完全后，减压浓缩除去大部分甲醇，加入乙酸乙酯(5L)和水(5L)，浓盐酸调pH至1-2，分层；有机层无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干，加入乙酸乙酯(1.2L)搅拌溶解，滴入石油醚(4.8L)，搅拌析晶约90min后，过滤，滤饼25℃真空干燥约19h，得(2R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]己酸(化合物6)，白色固体271g，收率94.0％。
HPLC：90.85％，220nm
C-HPLC：94.43％，210nm
实施例7
N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[-7-羰基)-5-(叔丁氧基羰基)戊基]氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(化合物7)
tert-butyl N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-(tert-butoxycarbonylamino)pentyl]carbamoyl]-3-methyl-butyl]amino]-1-benzyl-2-oxo-ethyl]amino]-1-benzyl-2-oxo-ethyl]carbamate
Figure BDA0002668930010000211
将化合物1-(2，7-二氮杂螺[3.5]非-2-基)乙酮盐酸盐(60.2g,0.294mol)、(2R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]己酸(化合物6)(200g,0.265mmol)和1-羟基苯并三唑(36.2g,0.268mol)依次加入到3L的三口瓶中，加入1L DMF，冰浴下冷却至内温5℃,加入三乙胺(45mL，0.32mol)，冰浴下搅拌10min后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(76g,0.396mol)，保持内温10℃以下，反应2h结束。将反应液倒入到1LEtOAc中，用2L水洗涤，分液后水相再用500mL EtOAc萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2L x1)，0.5N HCl水溶液(2L x1)，饱和碳酸氢钠水溶液(2L x1)和饱和氯化钠水溶液(2L x1)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后35℃下浓缩。残留物依次加入1.5L石油醚、0.5L甲基叔丁基醚和100mL二氯甲烷，搅拌3h，过滤，滤饼分别用1L的甲基叔丁基醚和1L的石油醚洗涤，35℃下减压干燥2h，得目标化合物N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[-7-羰基)-5-(叔丁氧基羰基)戊基]氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(化合物7)，白色粉末固体(248g，收率99％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33–7.09(m,10H),4.86-4.80(m,1H),4.73-4.56(m,1H),4.48-4.32(m,1H),4.29-4.17(m,1H),4.01-3.86(m,2H),3.79-3.56(m,4H),3.54-3.34(m,2H),3.17–2.87(m,5H),2.80–2.62(m,1H),1.92-1.54(m,12H),1.53-1.27(m,22H),0.99–0.86(m,6H)。
HPLC：97.35％
实施例8：
(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(化合物8)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentanamide
Figure BDA0002668930010000221
将N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[-7-羰基)-5-(叔丁氧基羰基)戊基]氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(化合物7)(150g，0.166mol)溶解到二氯甲烷中(750mL)，降温至0℃，滴加入三氟乙酸(300mL)，加完自然升温至室温下反应，LC-MS监测反应结束后，不高于30℃下减压浓缩反应液。搅拌状态下，浓缩物导入3L的甲基叔丁基醚中，搅拌一小时，过滤。不高于50℃下，将滤渣溶于1.5L乙醇中，然后滴加入甲基叔丁基醚4.5L，加完搅拌0.5h，过滤。将滤渣溶于1.4L乙醇中，滴加入甲基叔丁基醚4.2L，加完搅拌0.5h，过滤。将滤渣溶于1.2L乙醇中，滴加入甲基叔丁基醚3.6L，加完搅拌0.5h，过滤。将滤渣溶于1.01L乙醇中，滴加入甲基叔丁基醚3.0L，加完搅拌0.5h，过滤。将滤渣溶于800mL水中，分层，有机相用200mL水萃取一次，合并水相，加入氨水300mL，搅拌20分钟。用二氯甲烷萃取(1.3L X 2，700mL X 1)，合并有机相，用水(1L)+氨水(300mL)洗一次，分层，水相用1.3L二氯甲烷萃取一次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品(59g)。取47g粗品快速柱层析(硅胶约100g，二氯甲烷/甲醇＝10/1-12/1)，层析液减压浓缩得到残留物加入水200mL、乙醇6mL,过0.22um微孔滤膜，冻干，得到(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(化合物8)(40g，收率：44％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.29-7.17(m,8H),7.17-7.12(m,2H),4.84(dd,1H),4.68(dd,1H),4.43(t,1H),3.94(d,2H),3.71(d,2H),3.68-3.56(m,2H),3.52(dd,1H),3.50-3.35(m,2H),3.13(dd,1H),2.97-2.81(m,2H),2.63(t,2H),2.61-2.55(m,1H),1.87(s,3H),1.85-1.68(m,5H),1.67-1.55(m,4H),1.54-1.44(m,2H),1.43-1.26(m,2H),0.94(d,3H),0.91(d,3H).
MS m/z(ESI)：352.8[M+2]+/2
HPLC:99.24％。

Claims (20)

1.式(I)所示化合物的制备方法，
Figure FDA0002666481000000011
其特征在于，式(II)化合物在pKa≤5的酸性试剂与二氯甲烷的体系下进行反应，得到式(I)化合物；
Figure FDA0002666481000000012
作为选择，反应中可进一步加入有机溶剂；
其中，式(II)中的P为氨基保护基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
所述的酸性试剂选自盐酸、三氟乙酸或甲磺酸；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；
反应温度选自-20～30℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述的酸性试剂选自三氟乙酸。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其中在三氟乙酸和二氯甲烷存在下进行反应的后处理步骤包括：
(1)浓缩反应液；搅拌状态下，将浓缩得到的残留物导入到甲基叔丁基醚中，充分搅拌，过滤得到滤饼；
(2)将(1)中得到的滤饼溶解于乙醇中，将溶解得到的溶液滴加到甲基叔丁基醚中，充分搅拌，过滤得到滤饼；重复此步骤一至三次；
(3)将(2)中得到的滤饼溶解于水中，分层、分液，水相留待备用，有机相用水洗涤、分液；合并水相，向水相中加入氨水，充分搅拌后，加入二氯甲烷萃取，有机相用水和氨水的混合溶液洗涤、干燥剂干燥、减压浓缩；
(4)将(3)中减压浓缩得到的残留物快速柱层析，流动相为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，其体积比为10/1～12/1；将层析液减压浓缩，向浓缩得到的残留物中加入水和乙醇溶解，其中水和乙醇的体积比为100:1～100:20，然后过滤、冻干。
5.一种式(II)所示的化合物的制备方法，其中，所述方法包括以式(X)化合物和式(III)化合物为原料，在缩合剂存在下制备式(II)化合物，
Figure FDA0002666481000000021
P为氨基保护基；
反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物；
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
反应使用的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物；
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种或任几种的混合物；
反应温度选自-5～30℃。
7.根据权利要求5-6所述的制备方法，其中，所述方法还包括式(III)化合物的制备，包括：以式(IV)化合物为原料制备式(III)化合物，
Figure FDA0002666481000000022
P为氨基保护基；
反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选KOH、NaOH、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠或乙醇钠；
反应使用的溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲硫醚、乙酸乙酯、二氧六环、水中的任一种或任几种的混合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述方法还包括式(IV)化合物的制备，包括：以式(V)化合物和H-D-LYS(BOC)-OME.HCl为原料制备式(IV)化合物，
Figure FDA0002666481000000031
P为氨基保护基；
反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物；
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
反应使用的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物；
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种或任几种的混合物；
反应温度选自-5～30℃。
10.根据权利要求8-9所述的制备方法，其中，所述方法还包括式(V)化合物的制备，包括：以式(VI)化合物为原料制备式(V)化合物，
Figure FDA0002666481000000032
P为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、N-苄氧羰基或9-芴甲氧羰基，优选叔丁氧羰基；
反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选KOH、NaOH、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠或乙醇钠；
反应使用的溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲硫醚、乙酸乙酯、二氧六环、水中的任一种或任几种的混合物。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，所述方法还包括式(VI)化合物的制备方法，包括：以式(VII)化合物为原料制备式(VI)化合物，
Figure FDA0002666481000000041
其中，HA选自盐酸或三氟乙酸；
反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物；
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
反应使用的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物；
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或任几种的混合物；
反应温度选自-5～30℃。
13.根据权利要求11-12所述的制备方法，其中，所述方法还包括式(VII)化合物的制备，包括：以式(VIII)化合物为原料制备式(VII)化合物，
Figure FDA0002666481000000042
作为选择，该方法包括：向乙醇和乙酸乙酯混合溶液中加入乙酰氯、加入式(VIII)化合物，室温下反应制备得到式(VII)化合物；
作为选择，该方法包括：将式(VIII)化合物溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，制备得到式(VII)化合物。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中，所述方法还包括式(VIII)所示的化合物的制备，包括：以式(IX)化合物为原料制备式(VIII)化合物，
Figure FDA0002666481000000051
反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物；
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，
反应使用的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物；
反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种或任几种的混合物；
反应温度选自-5～30℃。
16.一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
a.式(IX)化合物与式(X)化合物发生缩合反应生成式(VIII)化合物；
b.式(VIII)化合物氮原子上保护基脱去后生成式(VII)化合物；
c.式(VII)化合物与式(X)化合物发生缩合反应生成式(VI)化合物；
d.式(VI)化合物水解得到式(V)化合物；
e.式(V)化合物与式(XI)化合物发生缩合反应生成式(III)化合物；
f.式(V)化合物水解得到式(III)化合物；
g.式(III)化合物与1-(2，7-二氮杂螺[3.5]非-2-基)乙酮盐酸盐反应生成式(II)化合物；
h.式(II)化合物氮原子上保护基脱去后生成式(I)化合物；
Figure FDA0002666481000000061
其中，
HA选自盐酸或三氟乙酸；
P为氨基保护基。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，所述的方法包括以下步骤：
a.缩合剂和碱存在条件下，式(IX)化合物与式(X)化合物发生缩合反应生成式(VIII)化合物；反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或者N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物；反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物；反应使用的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
b.方法一：向乙醇和乙酸乙酯混合溶液中加入乙酰氯，加入式(VIII)化合物，自然升至室温，制备得到式(VII)化合物；方法二：将式(VIII)化合物溶解于二氯甲烷中，滴加三氟乙酸，自然升至室温，制备得到式(VII)化合物。
c.缩合剂和碱存在条件下，式(VII)化合物与式(X)化合物发生缩合反应生成式(VI)化合物；反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或者N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物；反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物；反应使用的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
d.方法一：式(VI)化合物溶解于四氢呋喃中，加入氢氧化锂水溶液，制备得到式(V)化合物；方法二：式(VI)化合物溶解于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，制备得到式(V)化合物；
e.缩合剂和碱存在条件下，式(V)化合物与式(XI)化合物发生缩合反应生成式(III)化合物；反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或者N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物；反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物；反应使用的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
f.方法一：式(V)化合物溶解于四氢呋喃中，加入氢氧化锂水溶液，制备得到式(III)化合物；方法二：式(V)化合物溶解于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，制备得到式(III)化合物；
g.缩合剂和碱存在条件下，式(III)化合物与1-(2，7-二氮杂螺[3.5]非-2-基)乙酮盐酸盐反应生成式(II)化合物；反应使用的缩合剂选自草酰氯、二氯亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或者N,N'-羰基二咪唑中的任一种或任几种的混合物；反应使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜中的任一种或任几种的混合物；反应使用的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
h.式(II)化合物溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，制备得到式(I)化合物。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，
步骤a、c、e和g中，反应使用的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的任一种或任几种的混合物，反应使用的溶剂选自选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的任一种或任几种的混合物；反应使用的碱为三乙胺；
步骤g中，反应的温度选自-5～30℃。
19.根据权利要求16-18所述的制备方法，其特征在于，步骤h的后处理方法步骤包括：
(1)减压浓缩反应液；搅拌状态下，将浓缩得到的残留物导入到搅拌状态下的甲基叔丁基醚中，充分搅拌，过滤得到滤饼；
(2)将(1)中得到的滤饼溶解于乙醇中，将溶解得到的溶液滴加到搅拌状态下的甲基叔丁基醚中，充分搅拌，过滤得到滤饼；重复此步骤一至两次；
(3)将(2)中得到的滤饼溶解于水中，分层、分液，水相留待备用，有机相用水萃取、分液；合并水相，向水相中加入氨水，充分搅拌后，加入二氯甲烷萃取，有机相用水和氨水的混合溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩；
(4)将(3)中减压浓缩得到的残留物快速柱层析，填料为硅胶，流动相为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，其体积比为10/1-12/1；将层析液减压浓缩，向得到的残留物中加入水和乙醇溶解，其中水和乙醇的体积比为100:1～100:20，然后溶液过微孔滤膜、冻干。
20.根据根据权利要求1～19任一项所述的方法，其中P选自叔丁氧羰基、N-苄氧羰基或9-芴甲氧羰基。
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