CN108864252B - 制备nrx-1074的方法 - Google Patents
制备nrx-1074的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108864252B CN108864252B CN201810818196.3A CN201810818196A CN108864252B CN 108864252 B CN108864252 B CN 108864252B CN 201810818196 A CN201810818196 A CN 201810818196A CN 108864252 B CN108864252 B CN 108864252B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- carried out
- molar ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明涉及一种抗抑郁多肽药物NRX‑1074的制备方法，包括以下步骤：1)(R)‑(‑)‑2‑苄基脯氨酸酯与氨基保护的脯氨酸发生缩合反应生成式II所示化合物；2)脱去氨基保护基；3)分别向N端和/或C端延长肽链，得到目标化合物NRX‑1074。该方法缩合效率显著提高，整体收率高，适合放大量合成。
Description
技术领域
本发明涉及多肽的制备方法，特别是一种抗抑郁多肽药物NRX-1074的制备方法。
背景技术
GLYX-13(Thr-Pro-Pro-Thr-NH2，SEQ ID NO.1)是Naurex公司研发的一种速效抗抑郁药，目前正在进行临床III期研究。GLYX-13是一个四肽序列，为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂，特异性地作用于受体的甘氨酸位点，从而选择性调节N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能。这种独特的作用机制，使其具备与氯胺酮类似的快速抗抑郁作用，同时避免了氯胺酮致幻及精神分裂症样的副作用。
NRX-1074(Thr-Pro-Pro(Benzyl)-Thr-NH2，SEQ ID NO.2)是由GLYX-13衍生的第二代速效抗抑郁药物，在结构上，NRX-1074与GLYX-13的明显区别在于C端第2位的脯氨酸变为苄基取代的非天然氨基酸。临床研究表明NRX-1074同样显示出速效抗抑郁效果，且疗效较GLYX-13更为突出。并且，由于非天然氨基酸的引入，使得该药物的口服生物利用度得到了明显的改善，可以口服给药，而GLYX-13只能通过静脉给药。
尽管GLYX-13和NRX-1074的结构类似，但二者的合成方法显著不同。GLYX-13均由天然氨基酸构成，可以方便地应用固相和液相的方式合成；而NRX-1074由于非天然氨基酸苄基脯氨酸位阻较大，合成FMOC保护产物困难，因此不适合应用固相方法合成；同样由于非天然氨基酸的影响，液相方法的合成顺序对于收率影响很大。
文献报道的一种方法是以Cbz-Pro-OEt为起始原料，与溴化苄反应生成外消旋体保护脯氨酸，再分别与保护的苏氨酸、脯氨酸、苏氨酸顺序反应，生成外消旋体四肽产物Thr-Pro-Pro(Benzyl)-Thr-OCH3。该四肽通过制备型HPLC分离纯化后再与氨的甲醇溶液反应得外消旋体四肽Thr-Pro-Pro(Benzyl)-Thr-NH2，最后再经手性制备型HPLC分离纯化得光学纯目标化合物。这种方法合成路线长，总收率很低，而且需要经过两次高效液相色谱分离纯化，成本高，不适合大量合成。
液相方法合成四肽NRX-1074，可以有多种合成顺序，包括：从C端到N端逐个延长肽链；从N端到C端逐个延长肽链；片段缩合(2+2，1+3，3+1)，等等。发明人经过研究发现，由于(R)-2-苄基脯氨酸的空间位阻较大，从N端到C端逐个延长肽链或者从C端到N端逐个延长肽链的方法，与(R)-2-苄基脯氨酸缩合的步骤，反应困难，收率极低；基于同样的原因，片段缩合的方法收率也很低。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种收率高和/或适合放大量的制备NRX-1074的方法。本发明的另一个目的是提供一种适合放大量的制备NRX-1074的方法。
本发明涉及一种制备NRX-1074或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
1)式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯与式i所示的氨基保护的脯氨酸或式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯发生缩合反应生成式II所示化合物；
2)脱去式II中的保护基R1，得到式III所示化合物；
3)分别向N端和/或C端延长肽链，得到目标化合物NRX-1074，
其中：
R3为C1-6烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基)或苄基，R3优选为乙基，苄基或叔丁基；
R1为氨基保护基团(例如Boc、Fmoc、Cbz、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB，优选为Boc或Cbz)。
在某些实施方案中，本发明所述的制备方法，其中式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯与式i所示的氨基保护的脯氨酸发生缩合反应，所述缩合反应在缩合剂和/或活化碱作用下进行；
优选地，所述缩合剂选自氯甲酸酯类缩合剂(如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)、HATU,HBTU、EDC、DCC；
优选地，所述活化碱选自N-甲基吗啉和DIPEA；
优选地，所述缩合反应在缩合剂和活化碱(例如氯甲酸酯类缩合剂(如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)和N-甲基吗啉，HATU和DIPEA)作用下进行；
优选地，所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自无水四氢呋喃、无水二氯甲烷和无水DMF；
优选地，式i所示的氨基保护的脯氨酸与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-3，优选为0.5-1.7，最优选为1-1.5；
优选地，缩合剂与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-3，优选0.5-1.7，最优选1-1.5；
优选地，所述缩合反应的反应温度为-10～35℃，优选为-5～10℃，最优选0～5℃。
在某些实施方案中，本发明所述的制备方法，其中式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯与式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯发生缩合反应，所述缩合反应在碱存在的条件下进行，
优选地，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶和三乙胺，更优地选自碳酸钠和碳酸钾；
优选地，所述缩合反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行；
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃；
优选地，所述缩合反应的反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃；
优选地，式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-3，优选为0.5-1.7，最优选为1-1.5；
优选地，碱与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为1-5，优选为2-4，最优选为2.5-3.5。
在某些实施方案中，本发明所述的制备方法，其中：
1)R1为Fmoc，在碱存在的条件下脱去式II中的保护基R1，
优选地，所述的碱选自浓氨水，二氧六环-甲醇-4mol/L NaOH(30:9:1)，哌啶、乙醇胺、环己胺、1,4-氮氧六环、吡咯烷酮或DBU的50％二氯甲烷溶液，以及哌啶、乙醇胺、环己胺、1,4-氮氧六环、吡咯烷酮或DBU的50％DMF溶液；或
2)R1为Cbz，采用HBr/HOAc或钯碳催化氢化脱去式II中的保护基R1，优选采用钯碳催化氢化；或
3)R1为Boc，采用三氟乙酸/有机溶剂或者盐酸/有机溶剂脱去式II中的保护基R1，优选的有机溶剂为二氯甲烷。
在某些实施方案中，本发明所述的制备方法，其中：步骤3)包括以下操作：
a)式III所示化合物与式iii所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚(tBu)保护的的苏氨酸发生缩合反应，得到式IV所示化合物，
其中，R2为氨基保护基团(例如Boc、Fmoc、Cbz、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB，优选为Boc或Cbz)；R3的定义如前所述；
优选地，所述缩合反应在缩合剂和/或活化碱作用下进行；
优选地，所述缩合剂选自氯甲酸酯类缩合剂(如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)、HATU,HBTU、EDC、DCC；
优选地，所述活化碱选自N-甲基吗啉和DIPEA；
优选地，所述缩合反应在缩合剂和活化碱(例如氯甲酸酯类缩合剂(如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)和N-甲基吗啉，HATU和DIPEA)作用下进行；
优选地，所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自无水四氢呋喃、无水二氯甲烷和无水DMF；
优选地，所述缩合反应的反应温度为-10～35℃，优选为-5～10℃，最优选0～5℃；
优选地，式iii所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚(tBu)保护的的苏氨酸与式III所示化合物的摩尔比为0.5-3，优选为0.5-1.7，最优选为1-1.5；
优选地，缩合剂与式III所示化合物的摩尔比为0.5-3，优选0.5-1.7，最优选1-1.5，或者，
b)式III所示化合物与式iv所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚(tBu)保护的的苏氨酸酰氯发生缩合反应，得到式IV所示化合物，
其中，R2为氨基保护基团(例如Boc、Fmoc、Cbz、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB，优选为Boc或Cbz)；R3的定义如前所述；
优选地，所述缩合反应在碱存在的条件下进行，
优选地，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶和三乙胺，更优地选自碳酸钠和碳酸钾；
优选地，所述缩合反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行；
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃；
优选地，所述缩合反应的反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃；
优选地，式iv所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚(tBu)保护的的苏氨酸酰氯与式III所示化合物的摩尔比为0.5-3，优选为0.5-1.7，最优选为1-1.5；
优选地，碱与式III所示化合物的摩尔比为1-5，优选为2-4，最优选为2.5-3.5。
在某些实施方案中，本发明所述的制备方法，其中：步骤3)还包括以下操作：
式IV所示化合物经皂化反应脱除R3基团，得到式V所示化合物；
其中R2的定义如前所述；
优选地，所述皂化反应在碱的作用下进行；
优选地，所述的碱选自LiOH,NaOH和KOH；
优选地，所述皂化反应在有机溶剂和碱的水溶液的混合溶剂中进行；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选地选自甲醇和乙醇；
优选地，所述皂化反应的反应温度为15-130℃，例如15-40℃或70-130℃，优选为25-35℃。
在某些实施方案中，本发明所述的制备方法，其中：步骤3)还包括以下操作：
式V所示化合物与苏氨酸酰胺(Thr-NH2)或其盐(例如盐酸盐)发生缩合反应，得到式VI所示化合物；
其中R2的定义如前所述；
优选地，所述缩合反应在缩合剂和/或活化碱作用下进行；
优选地，所述缩合剂选自氯甲酸酯类缩合剂(如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)、HATU,HBTU、EDC、DCC；
优选地，所述活化碱选自N-甲基吗啉和DIPEA；
优选地，所述缩合反应在缩合剂和活化碱(例如氯甲酸酯类缩合剂(如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)和N-甲基吗啉，HATU和DIPEA)作用下进行；
优选地，所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自无水四氢呋喃、无水二氯甲烷和无水DMF；
优选地，所述缩合反应的反应温度为-10～35℃，优选为-5～10℃，最优选0～5℃；
优选地，苏氨酸酰胺(Thr-NH2)或其盐(例如盐酸盐)与式V所示化合物的摩尔比为0.5-3，优选为0.5-1.7，最优选为1-1.5；
优选地，缩合剂与式V所示化合物的摩尔比为0.5-3，优选0.5-1.7，最优选0.8-1.2或1-1.5。
在某些实施方案中，本发明所述的制备方法，其中：步骤3)还包括以下操作：
式VI所示化合物在酸性条件下脱除保护基R2和tBu，得到NRX-1074，
优选地，采用三氟乙酸/有机溶剂或者盐酸/有机溶剂脱去式VI所示化合物中的保护基R2和tBu中的保护基R1，
优选地，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、DMSO、DMF、乙醚。
在某些实施方案中，式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的制备方法包括：
1)式A所示化合物与溴化苄(BnBr)反应，获得式B所示消旋体化合物；
2)脱去式B所示化合物中的氨基保护基R4，得到式C所示消旋体化合物；
3)使用手性拆分试剂式C所示消旋体化合物进行拆分，得到式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯，
其中，R3的定义如前所述，
R4为氨基保护基团(例如Boc、Fmoc、Cbz、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB，优选为Boc或Cbz)，
优选地，步骤1)的反应在有机溶液(例如THF)中，并且在碱(例如LIHMDS)存在下进行；
优选地，步骤1)的反应在-10℃～-30℃下进行；
优选地，步骤2)采用HBr/HOAc或钯碳催化氢化脱去式II中的保护基R4，优选采用钯碳催化氢化；
优选地，步骤3)中所述手性拆分试剂为L-二苯甲酰酒石酸。
在某些实施方案中，本发明所述的制备方法包括以下步骤：
1)式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯与氨基保护的脯氨酸发生缩合反应生成式II所示化合物；
2)脱去式II中的保护基R1，得到式III所示化合物；
3-1)式III所示化合物与氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚(tBu)保护的的苏氨酸发生缩合反应，得到式IV所示化合物；
3-2)式IV所示化合物经皂化反应脱除R3基团，得到式V所示化合物；
3-3)式V所示化合物与苏氨酸酰胺(Thr-NH2)或其盐(例如盐酸盐)发生缩合反应，得到式VI所示化合物；
3-4)式VI所示化合物在酸性条件下脱除保护基R2和tBu，得到NRX-1074，
其中：R1、R2、R3的定义如前所述，各反应条件如前所述。
本文中用到的缩略语的定义如下：
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine)：N,N-二异丙基乙胺；
TFA(Trifluoroacetic acid)：三氟乙酸；
DMF(N,N-Dimethylformamide)：N,N-二甲基甲酰胺；
Boc(t-Butyloxy carbonyl)：叔丁氧羰基；
Cbz：苄氧羰基；
Fmoc(Fluorenylmethyloxycarbonyl)：芴甲氧羰基；
Alloc：烯丙氧羰基；
Teoc：三甲基硅乙氧羰基；
Pht：邻苯二甲酰基；
Tos：对甲苯磺酰基；
Tfa：三氟乙酰基；
Trt：三苯甲基；
Dmb：2,4-二甲氧基苄基；
PMB：对甲氧基苄基；
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
DCC(Dicyclohexylcarbodiimide)：N,N'-二环己基碳二亚胺；
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
DCM(Dichloromethane)：二氯甲烷；
HOAc：乙酸；
DMSO(Dimethyl Sulphoxide)：二甲基亚砜；
Thr(Threonine)：苏氨酸；
Pro(Proline)：脯氨酸；
LIHMDS：双(三甲基硅基)胺基锂。
本发明提供的制备NRX-1074的方法，以光学纯(R)-2-苄基脯氨酸酯(例如Pro(Benzyl)-OEt)为起始原料，与Boc-Pro-OH，Boc-Thr(tBu)-OH依次进行缩合反应，然后酯水解，再与苏氨酸酰胺进行缩合、脱保护，得到NRX-1074。该方法最大限度地减小了由于取代基的加入而产生的(R)-2-苄基脯氨酸位阻的影响，因而缩合效率显著提高，整体收率高，适合放大量合成。该方法的整个合成路线不需要经过高效液相色谱仪分离纯化即可较高纯度NRX-1074，纯度为98.8％(HPLC)。该方法反应步骤较短，总收率为26.1％(以(R)-2-苄基脯氨酸乙酯计)。
本发明提供的制备NRX-1074的方法采用多肽液相缩合的常用方法，具有以下1)至6)中任一项的优点：
1)质量容易控制，
2)不需要经过高效液相色谱仪分离纯化，
3)操作简便，
4)收率高，
5)制备的产品纯度高，
6)适合放大生产。
附图说明
图1为化合物NRX-1074经反向柱HPLC分析后所得谱图，纯度为98.8％，
HPLC测定条件：流动相为乙腈/水混合溶液(90:10)，进样量为5μl，柱温25℃，流速1.0ml/min，检测波长为210nmol/L。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。实施例中所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例中ESI-MS谱采用美国ABI公司API 3000三重四级杆串联质谱仪测定；1H-NMR谱采用日本电子JNM-ECA-400核磁共振仪测定(四甲基硅烷(TMS)为内标物)；化合物I-1的光学纯度的测定以及目标化合物含量的测定均采用安捷伦1260高效液相色谱仪测定；比旋光度测定采用美国鲁道夫AUTOPOLVI全自动旋光仪。实施例中所用试剂均为市售分析纯或化学纯。
实施例中用到的原料(R)-2-苄基脯氨酸乙酯(化合物I-1)的制备方法如下：
1)Cbz-Pro(Benzyl)-OEt(化合物2)的合成
将50.0g(180.3mmol)化合物1加入到1000mL三口瓶中，随后加入500mL THF溶解，通过低温冷却循环反应釜将反应液降温至-25℃，随后加入LIHMDS 216mL(1.0mol·L-1)，维持-25℃反应1h，小心加入26mL溴化苄，于室温下搅拌反应4h。反应完全后将反应液冰浴降温至5℃，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭，有白色固体生成，过滤，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取(1000mL×2)，合并有机相，用适量饱和食盐水洗涤，静置分层，有机相通过无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:20)分离纯化得无色油状物(化合物2)60.2g，收率91％。ESI-MS m/z:368.17[M+1]+,390.15[M+Na]+。1H-NMR(400MHzDMSO-d6)δ:7.45～7.33(m,5H),7.25～7.14(m,3H),7.06～7.03(m,2H),5.27～5.04(m,2H),4.16～3.87(m,2H),3.58～3.31(m,2H),3.03～2.77(m,2H),2.13～1.87(m,2H),1.54～1.50(m,1H),1.23～1.05(m,3H),0.95～0.77(m,1H)。
2)Pro-(Benzyl)-OEt(化合物3)的合成
将60.0g(163.4mmol)化合物2溶于100mL无水甲醇中，加入适量质量分数为10％的钯碳，在氢气氛围下搅拌反应6h。滤除钯碳，减压浓缩，粗品经柱色谱(甲醇-二氯甲烷，体积比1:50)分离纯化得无色油状液体(化合物3)29.3g，收率77％。ESI-MS m/z:234.15[M+1]+。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ:7.26～7.13(m,5H),4.06～3.99(m,2H),3.34(br s,1H),3.00～2.79(m,4H),2.09～2.03(m,1H),1.78～1.51(m,3H),1.17～1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
3)(R)-Pro(Benzyl)-OEt(化合物I-1)的合成
将25.0g(107.2mmol)外消旋2-苄基脯氨酸乙酯和40.4g L-二苯甲酰酒石酸(107.2mmol)分别溶于250mL无水甲醇中，混匀，于室温下静置析晶，随后转移至冰箱中过夜继续降温析晶。过滤，滤饼用无水甲醇洗涤3次，干燥。得到的白色固体通过无水甲醇重结晶2次，随后用氢氧化钠钠调pH值为8～9，乙酸乙酯萃取(250mL×3)，得无色油状化合物(化合物I-1)7.4g，收率29.8％。ee值为99.2％。[ɑ]L＝-33.6(c＝1.018；CH3OH)。ESI-MS m/z:234.15[M+1]+。1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δ:7.26～7.13(m,5H),4.06～3.99(m,2H),3.34(brs,1H),3.00～2.79(m,4H),2.09～2.03(m,1H),1.78～1.51(m,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例1：NRX-1074的合成
(1)Boc-Pro-Pro(Benzyl)-OEt(化合物II-1，R1＝Boc)的合成
将4.4g(20.4mmol)Boc-Pro-OH溶于90mL无水DMF中，在氩气保护下冰浴降温至0～5℃，加入7.8g(20.5mmol)2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和6.7g(51.8mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和4.0g(17.2mmol)(R)-2-苄基脯氨酸乙酯(化合物I-1)，于室温下搅拌反应8h，反应完成。反应液经油泵减压浓缩后用200mL乙酸乙酯溶解，水洗(100mL×3次)，有机相经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂减压浓缩得酒红色油状液体。经柱层析色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:10)分离纯化得无色油状物(化合物II-1)5.6g，收率76％。ESI-MS m/z:431.24[M+1]+。
(2)Pro-Pro(Benzyl)-OEt(化合物III)的合成
将5.6g(13.0mmol)化合物II-1加入二氯甲烷溶解，随后加入三氟乙酸(TFA)150mL，于室温下搅拌反应6h。减压浓缩蒸除TFA并用饱和碳酸钠调PH到9～10，用乙酸乙酯萃取(100mL×3次)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩后经柱层析色谱(甲醇-二氯甲烷，体积比为1:40；1:25；1:20)分离纯化得泡状固体物(化合物III)3.5g，收率81％。ESI-MS m/z:331.22[M+1]+。
(3)Boc-Thr(tBu)-Pro-Pro(Benzyl)-OEt(化合物IV-1，R2＝Boc)的合成
将3.5g(12.7mmol)Boc-Thr(tBu)-OH溶于100mL无水DMF中，在氩气保护下，冰浴降温至0～5℃，随后加入4.8g(12.7mmol)HATU，4.1g(31.8mmol)DIPEA和3.5g(10.6mmol)化合物III，室温下搅拌反应8h。反应液经油泵减压浓缩后用200mL乙酸乙酯溶解，水洗(100mL×3次)，有机相经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂减压浓缩，经柱层析色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:10)分离纯化得无色油状物(化合物IV-1，R2＝Boc)5.1g，收率82％。ESI-MS m/z:588.36[M+1]+。
(4)Boc-Thr(tBu)-Pro-Pro(Benzyl)-OH(化合物V-1，R2＝Boc)的合成
将5.1g(8.7mmol)化合物IV-1加50mL甲醇溶解，加入2.0mol/L的KOH水溶液50mL，30℃反应6h。随后用柠檬酸溶液调pH值为5～6，乙酸乙酯萃取(100mL×3次)，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩后经柱层析色谱(甲醇-二氯甲烷,体积比1:20)分离纯化得白色泡状固体(化合物V-1)4.1g，收率84％。经质谱鉴定后直接进行下一步反应ESI-MS m/z:560.33[M+1]+,582.32[M+Na]+。
(5)Boc-Thr(tBu)-Pro-Pro(Benzyl)-Thr-NH2(化合物VI-1，R2＝Boc)的合成
将2.0g(3.6mmol)化合物V-1溶于50mL无水DMF中，在氩气保护下冰浴降温至0～5℃，随后加入1.6g(4.2mmol)HATU和1.4g DIPEA(10.8mmol)，再加入0.7g(4.5mmol)苏氨酸酰胺盐酸盐，于室温下搅拌反应8h。反应完成。反应液经油泵减压浓缩后用100mL乙酸乙酯溶解，水洗(60mL×3次)，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂减压浓缩后经柱层析色谱(甲醇-二氯甲，体积比为1:40；1:30；1:20)分离纯化得白色泡状固体(化合物VI-1)1.8g，收率76％。经质谱鉴定后直接进行下一步反应。ESI-MS m/z:660.40[M+1]+,682.38[M+Na]+。
(6)Thr-Pro-Pro(Benzyl)-Thr-NH2(NRX-1074)的合成
将1.8g(2.7mmol)化合物VI-1溶于20ml二氯甲烷，加入TFA 60mL，于室温下搅拌反应4h。减压浓缩蒸除TFA后经柱色谱(甲醇-二氯甲烷，体积比为1:20；1:10；1:5)分离纯化得泡状固体(NRX-1074)1.1g，收率81％。目标化合物的HPLC纯度为98.8％(图1)。ESI-MS m/z:504.28[M+1]+,526.27[M+Na]+。1H-NMR(400MHz CD3OD)δ:7.33～7.25(m,3H),7.15(S,2H),4.54～4.543(m,1H),4.38(s,1H),4.14(s,1H),4.00～3.98(m,3H),3.91～3.72(m,3H)，3.58(S,2H),3.25～3.16(m,2H),3.04～2.98(m,1H),2.33～2.12(m,3H),2.02～1.92(m,2H),1.86～1.8(m,1H),1.45～1.44(m,1H),1.33～1.28(m,1H),1.23～1.18(m,3H),1.01～0.96(d,3H)。
以(R)-2-苄基脯氨酸乙酯计，实施例1所述方法的总收率为26.1％。
实施例2：
与实施例1相比，本实施例2中化合物III的制备方法不同，也就是步骤(1)和(2)不同，起始原料化合物II的保护基R1为Cbz，其它步骤同实施例1。步骤(1)和(2)具体的合成方法如下：
(1)Cbz-Pro-Pro(Benzyl)-OEt(化合物II-2，R1＝Cbz)的合成
将5.1g(20.4mmol)Cbz-Pro-OH溶于90mL无水DMF中，在氩气保护下冰浴降温至0～5℃，随后将6.7g(51.8mmol)DIPEA、7.8g(20.5mmol)HATU和4.0g(17.2mmol)(R)-2-苄基脯氨酸乙酯加入到反应混合液中，撤去冰浴，于室温下搅拌反应8h。反应液经油泵减压浓缩后用200mL乙酸乙酯溶解，水洗(100mL×3次)，有机相经无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂减压浓缩得油状粗品。粗品经柱层析色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:10)分离纯化得无色油状物(化合物II-2，R1＝Cbz)6.5g，收率82％。ESI-MS m/z:464.24[M+1]+。
(2)Pro-Pro(Benzyl)-OEt(化合物III)的合成
将6.0g(13.0mmol)化合物II-2用60ml甲醇溶解，加入适量钯碳，于室温下催化氢化搅拌反应6h。滤出钯碳，减压浓缩后经柱色谱分离纯化(甲醇-二氯甲烷，体积比为1:40；1:25；1:20)，得泡状固体(化合物III)3.5g，收率81％。ESI-MS m/z:331.20[M+1]+。
步骤(2)至(6)与实施例1相同。
以(R)-2-苄基脯氨酸乙酯计，实施例2所述方法的总收率为26.1％，目标化合物NRX-1074的HPLC纯度为98.8％。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
SEQUENCE LISTING
<110> 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
<120> 制备 NRX-1074 的方法
<130> IDC180162
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GLYX-13
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDATION
<400> 1
Thr Pro Pro Thr
1
<210> 2
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NRX-1074
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 苄基修饰
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDATION
<400> 2
Thr Pro Pro Thr
1
Claims (113)
1.一种制备NRX-1074或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
1)式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯与式i所示的氨基保护的脯氨酸或式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯发生缩合反应生成式II所示化合物；
2)脱去式II中的保护基R1，得到式III所示化合物；
3)分别向N端和C端延长肽链，得到目标化合物NRX-1074，
其中：
R3为C1-6烷基或苄基；
R1为氨基保护基团。
2.权利要求1的制备方法，其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
3.权利要求1的制备方法，其中R3为乙基、苄基或叔丁基。
4.权利要求1的制备方法，其中R1为Boc、Fmoc、Cbz、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb或PMB。
5.权利要求4的制备方法，其中R1为Boc或Cbz。
6.权利要求1的制备方法，其中式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯与式i所示的氨基保护的脯氨酸发生缩合反应，所述缩合反应在缩合剂和/或活化碱作用下进行。
7.权利要求6的制备方法，其中所述缩合剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、HATU、HBTU、EDC和DCC。
8.权利要求6的制备方法，其中所述活化碱选自N-甲基吗啉和DIPEA。
9.权利要求6的制备方法，其中所述缩合反应在缩合剂和活化碱作用下进行。
10.权利要求9的制备方法，其中所述缩合剂为氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，所述活化碱为N-甲基吗啉。
11.权利要求9的制备方法，其中所述缩合剂为HATU，所述活化碱为DIPEA。
12.权利要求6的制备方法，其中所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自无水四氢呋喃、无水二氯甲烷和无水DMF。
13.权利要求6的制备方法，其中式i所示的氨基保护的脯氨酸与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-3。
14.权利要求13的制备方法，其中式i所示的氨基保护的脯氨酸与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-1.7。
15.权利要求14的制备方法，其中式i所示的氨基保护的脯氨酸与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为1-1.5。
16.权利要求6的制备方法，其中缩合剂与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-3。
17.权利要求16的制备方法，其中缩合剂与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-1.7。
18.权利要求17的制备方法，其中缩合剂与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为1-1.5。
19.权利要求6的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为-10～35℃。
20.权利要求19的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为-5～10℃。
21.权利要求20的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为0～5℃。
22.权利要求1的制备方法，其中式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯与式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯发生缩合反应，所述缩合反应在碱存在的条件下进行。
23.权利要求22的制备方法，其中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶和三乙胺。
24.权利要求23的制备方法，其中所述的碱选自碳酸钠和碳酸钾。
25.权利要求22的制备方法，其中所述缩合反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行。
26.权利要求25的制备方法，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇和四氢呋喃。
27.权利要求22的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为10～40℃。
28.权利要求27的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为15～35℃。
29.权利要求28的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为20～30℃。
30.权利要求22的制备方法，其中式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-3。
31.权利要求30的制备方法，其中式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-1.7。
32.权利要求31的制备方法，其中式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为1-1.5。
33.权利要求22的制备方法，其中碱与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为1-5。
34.权利要求33的制备方法，其中碱与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为2-4。
35.权利要求34的制备方法，其中碱与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为2.5-3.5。
36.权利要求1至35任一项的制备方法，其中：
1)R1为Fmoc，在碱存在的条件下脱去式II中的保护基R1；或
2)R1为Cbz，采用HBr/HOAc或钯碳催化氢化脱去式II中的保护基R1；或
3)R1为Boc，采用三氟乙酸/有机溶剂或者盐酸/有机溶剂脱去式II中的保护基R1。
37.权利要求36的制备方法，其中，1)中所述的碱选自浓氨水，二氧六环-甲醇-4mol/LNaOH(30:9:1)，哌啶、乙醇胺、环己胺、1,4-氮氧六环、吡咯烷酮或DBU的50％二氯甲烷溶液，以及哌啶、乙醇胺、环己胺、1,4-氮氧六环、吡咯烷酮或DBU的50％DMF溶液。
38.权利要求36的制备方法，其中，2)中R1为Cbz，采用钯碳催化氢化脱去式II中的保护基R1。
39.权利要求36的制备方法，其中，3)中所述的有机溶剂为二氯甲烷。
40.权利要求1至35任一项的制备方法，其中：步骤3)包括以下操作：
a)式III所示化合物与式iii所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚保护的苏氨酸发生缩合反应，得到式IV所示化合物，
其中，R2为氨基保护基团；R3的定义如权利要求1所述；或者，
b)式III所示化合物与式iv所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚保护的苏氨酸酰氯发生缩合反应，得到式IV所示化合物，
其中，R2为氨基保护基团；R3的定义如权利要求1所述。
41.权利要求40的制备方法，其中R2为Boc、Fmoc、Cbz、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb或PMB。
42.权利要求40的制备方法，其中a)中所述缩合反应在缩合剂和/或活化碱作用下进行。
43.权利要求42的制备方法，其中所述缩合剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、HATU、HBTU、EDC和DCC。
44.权利要求42的制备方法，其中所述活化碱选自N-甲基吗啉和DIPEA。
45.权利要求42的制备方法，其中所述缩合反应在缩合剂和活化碱作用下进行。
46.权利要求45的制备方法，其中所述缩合剂为氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，所述活化碱为N-甲基吗啉。
47.权利要求45的制备方法，其中所述缩合剂为HATU，所述活化碱为DIPEA。
48.权利要求42的制备方法，其中所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自无水四氢呋喃、无水二氯甲烷和无水DMF。
49.权利要求42的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为-10～35℃。
50.权利要求49的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为-5～10℃。
51.权利要求50的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为0～5℃。
52.权利要求42的制备方法，其中式iii所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚保护的苏氨酸与式III所示化合物的摩尔比为0.5-3。
53.权利要求52的制备方法，其中式iii所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚保护的苏氨酸与式III所示化合物的摩尔比为0.5-1.7。
54.权利要求53的制备方法，其中式iii所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚保护的苏氨酸与式III所示化合物的摩尔比为1-1.5。
55.权利要求42的制备方法，其中缩合剂与式III所示化合物的摩尔比为0.5-3。
56.权利要求55的制备方法，其中缩合剂与式III所示化合物的摩尔比为0.5-1.7。
57.权利要求56的制备方法，其中缩合剂与式III所示化合物的摩尔比为1-1.5。
58.权利要求40的制备方法，其中b)中所述缩合反应在碱存在的条件下进行。
59.权利要求58的制备方法，其中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶和三乙胺。
60.权利要求59的制备方法，其中所述的碱选自碳酸钠和碳酸钾。
61.权利要求58的制备方法，其中所述缩合反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行。
62.权利要求61的制备方法，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃。
63.权利要求58的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为10～40℃。
64.权利要求63的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为15～35℃。
65.权利要求64的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为20～30℃。
66.权利要求58的制备方法，其中式iv所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚保护的苏氨酸酰氯与式III所示化合物的摩尔比为0.5-3。
67.权利要求66的制备方法，其中式iv所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚保护的苏氨酸酰氯与式III所示化合物的摩尔比为0.5-1.7。
68.权利要求67的制备方法，其中式iv所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚保护的苏氨酸酰氯与式III所示化合物的摩尔比为1-1.5。
69.权利要求58的制备方法，其中碱与式III所示化合物的摩尔比为1-5。
70.权利要求69的制备方法，其中碱与式III所示化合物的摩尔比为2-4。
71.权利要求70的制备方法，其中碱与式III所示化合物的摩尔比为2.5-3.5。
72.权利要求40的制备方法，其中：步骤3)还包括以下操作：
式IV所示化合物经皂化反应脱除R3基团，得到式V所示化合物；
其中：R2的定义如权利要求40所述。
73.权利要求72的制备方法，其中所述皂化反应在碱的作用下进行。
74.权利要求73的制备方法，其中所述的碱选自LiOH,NaOH和KOH。
75.权利要求73的制备方法，其中所述皂化反应在有机溶剂和碱的水溶液的混合溶剂中进行。
76.权利要求75的制备方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
77.权利要求76的制备方法，其中所述有机溶剂选自甲醇和乙醇。
78.权利要求75的制备方法，其中所述皂化反应的反应温度为15-130℃。
79.权利要求78的制备方法，其中所述皂化反应的反应温度为15-40℃。
80.权利要求78的制备方法，其中所述皂化反应的反应温度为70-130℃。
81.权利要求79的制备方法，其中所述皂化反应的反应温度为25-35℃。
82.权利要求72的制备方法，其中：步骤3)还包括以下操作：
式V所示化合物与苏氨酸酰胺(Thr-NH2)或其盐发生缩合反应，得到式VI所示化合物；
其中：R2的定义如权利要求72所述。
83.权利要求82的制备方法，其中苏氨酸酰胺(Thr-NH2)的盐为盐酸盐。
84.权利要求82的制备方法，其中所述缩合反应在缩合剂和/或活化碱作用下进行。
85.权利要求84的制备方法，其中所述缩合剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、HATU、HBTU、EDC和DCC。
86.权利要求84的制备方法，其中所述活化碱选自N-甲基吗啉和DIPEA。
87.权利要求85的制备方法，其中所述缩合反应在缩合剂和活化碱作用下进行。
88.权利要求87的制备方法，其中所述缩合剂为氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，所述活化碱为N-甲基吗啉。
89.权利要求87的制备方法，其中所述缩合剂为HATU，所述活化碱为DIPEA。
90.权利要求84的制备方法，其中所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自无水四氢呋喃、无水二氯甲烷和无水DMF。
91.权利要求84的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为-10～35℃。
92.权利要求91的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为-5～10℃。
93.权利要求92的制备方法，其中所述缩合反应的反应温度为0～5℃。
94.权利要求84的制备方法，其中苏氨酸酰胺(Thr-NH2)或其盐与式V所示化合物的摩尔比为0.5-3。
95.权利要求94的制备方法，其中苏氨酸酰胺(Thr-NH2)或其盐与式V所示化合物的摩尔比为0.5-1.7。
96.权利要求95的制备方法，其中苏氨酸酰胺(Thr-NH2)或其盐与式V所示化合物的摩尔比为1-1.5。
97.权利要求84的制备方法，其中缩合剂与式V所示化合物的摩尔比为0.5-3。
98.权利要求97的制备方法，其中缩合剂与式V所示化合物的摩尔比为0.5-1.7。
99.权利要求97的制备方法，其中缩合剂与式V所示化合物的摩尔比为0.8-1.2。
100.权利要求97的制备方法，其中缩合剂与式V所示化合物的摩尔比为1-1.5。
101.权利要求82的制备方法，其中：步骤3)还包括以下操作：
式VI所示化合物在酸性条件下脱除保护基R2和tBu，得到NRX-1074。
102.权利要求101的制备方法，其中采用三氟乙酸/有机溶剂或者盐酸/有机溶剂脱去式VI所示化合物中的保护基R2和tBu中的保护基R1。
103.权利要求102的制备方法，其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、DMSO、DMF和乙醚。
104.权利要求1至35任一项的制备方法，其中式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的制备方法包括：
1)式A所示化合物与溴化苄(BnBr)反应，获得式B所示消旋体化合物；
2)脱去式B所示化合物中的氨基保护基R4，得到式C所示消旋体化合物；
3)使用手性拆分试剂式C所示消旋体化合物进行拆分，得到式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯，
其中，R3的定义如权利要求1中所述，
R4为氨基保护基团。
105.权利要求104的制备方法，其中R4为Boc、Fmoc、Cbz、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb或PMB。
106.权利要求105的制备方法，其中R4为Boc或Cbz。
107.权利要求104的制备方法，其中步骤1)的反应在有机溶液中，并且在碱存在下进行。
108.权利要求107的制备方法，其中所述的有机溶剂为THF。
109.权利要求107的制备方法，其中所述的碱为LIHMDS。
110.权利要求104的制备方法，其中步骤1)的反应在-10℃～-30℃下进行。
111.权利要求104的制备方法，其中步骤2)采用HBr/HOAc或钯碳催化氢化脱去式II中的保护基R4。
112.权利要求111的制备方法，其中步骤2)采用钯碳催化氢化脱去式II中的保护基R4。
113.权利要求104的制备方法，其中步骤3)中所述手性拆分试剂为L-二苯甲酰酒石酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810818196.3A CN108864252B (zh) | 2018-07-24 | 2018-07-24 | 制备nrx-1074的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810818196.3A CN108864252B (zh) | 2018-07-24 | 2018-07-24 | 制备nrx-1074的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108864252A CN108864252A (zh) | 2018-11-23 |
| CN108864252B true CN108864252B (zh) | 2020-07-28 |
Family
ID=64304425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810818196.3A Active CN108864252B (zh) | 2018-07-24 | 2018-07-24 | 制备nrx-1074的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108864252B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106535901A (zh) * | 2014-03-12 | 2017-03-22 | 哥伦比亚大学董事会 | 新型μ‑阿片受体激动剂 |
| CN107474107A (zh) * | 2017-05-18 | 2017-12-15 | 江苏恩华药业股份有限公司 | Glyx‑13的制备方法及用于制备glyx‑13的化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10961244B2 (en) * | 2016-03-25 | 2021-03-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Mitragynine alkaloids as opioid receptor modulators |
-
2018
- 2018-07-24 CN CN201810818196.3A patent/CN108864252B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106535901A (zh) * | 2014-03-12 | 2017-03-22 | 哥伦比亚大学董事会 | 新型μ‑阿片受体激动剂 |
| CN107474107A (zh) * | 2017-05-18 | 2017-12-15 | 江苏恩华药业股份有限公司 | Glyx‑13的制备方法及用于制备glyx‑13的化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Novel silaproline (Sip)-incorporated close structural mimics of potent antidepressant peptide drug rapastinel (GLYX-13);KrishnaprasadMadica 等;《Tetrahedron Letters》;20170615;全文 * |
| 新作用机制抗抑郁药物的研究进展;杨希成;《中国药物化学杂志》;20180620;全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108864252A (zh) | 2018-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6350632B2 (ja) | ペプチドの製造方法 | |
| JP6703669B2 (ja) | リュープロレリンの製造方法 | |
| JPH0357118B2 (zh) | ||
| CN110256277B (zh) | 一种含有芴环结构的化合物及其应用 | |
| SK128694A3 (en) | Cyclic amino acids, method of production of their d- and l-enanthiomers and semifinished products for their production | |
| WO2015198505A1 (ja) | 合成ペンタペプチドの製造法 | |
| Katakai | Peptide synthesis using o-nitrophenylsulfenyl N-carboxy. alpha.-amino acid anhydrides | |
| CN114874288A (zh) | β-转角环状模拟肽盐的溶液相合成和结晶 | |
| JP7301965B2 (ja) | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環化合物 | |
| CN108864252B (zh) | 制备nrx-1074的方法 | |
| US20230021514A1 (en) | Etelcalcetide intermediate and method for synthesizing etelcalcetide | |
| KR20220059479A (ko) | 트로피네타이드의 조성물 | |
| EP2038295A1 (en) | Pseudo proline dipeptides | |
| CN110964085A (zh) | 一种卡非佐米及其衍生物的制备方法 | |
| CA2721644A1 (en) | Indolesulfonyl protecting groups for protection of guanidino and amino groups | |
| WO2007031698A1 (en) | Asymmetric synthesis of peptides | |
| CN105949279A (zh) | 蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的制备方法 | |
| KR100336139B1 (ko) | 신규의펩티드활성물질및그의제조방법 | |
| WO2012108408A1 (ja) | ジペプチド及びトリペプチドの製造方法 | |
| CN113024637B (zh) | 一种以水溶性炔酰胺作为缩合剂制备卡非佐米的方法 | |
| JP3996671B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル化、ｎ−アルケニルオキシカルボニル化またはｎ−アリールアルコキシカルボニル化されたアミノ酸類の製造方法 | |
| US20040101864A1 (en) | Chemical process | |
| JPH08119916A (ja) | Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法 | |
| CN105392891B (zh) | 具有硫醇基的d-型或l-型氨基酸衍生物的制造方法 | |
| CN107698663B (zh) | 一种维洛丝肽的液相合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |