JPH08119916A - Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法 - Google Patents
Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法Info
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- JPH08119916A JPH08119916A JP6255585A JP25558594A JPH08119916A JP H08119916 A JPH08119916 A JP H08119916A JP 6255585 A JP6255585 A JP 6255585A JP 25558594 A JP25558594 A JP 25558594A JP H08119916 A JPH08119916 A JP H08119916A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 Ｎ−保護グルタミン酸無水物をＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミドの存在下にアミノ酸またはその誘導体
と反応させることを特徴とするＮ−保護グルタミン酸γ
−誘導体の選択的製造法。 【効果】 Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体を高収率、
高選択率で容易に製造することができる。
シコハク酸イミドの存在下にアミノ酸またはその誘導体
と反応させることを特徴とするＮ−保護グルタミン酸γ
−誘導体の選択的製造法。 【効果】 Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体を高収率、
高選択率で容易に製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−保護グルタミン酸
γ−誘導体の製造法、より詳しくは、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドの存在下にＮ−保護グルタミン酸無水物と
アミノ酸またはその誘導体とを反応させることを特徴と
するＮ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法に
関する。
γ−誘導体の製造法、より詳しくは、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドの存在下にＮ−保護グルタミン酸無水物と
アミノ酸またはその誘導体とを反応させることを特徴と
するＮ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、Ｎ−グルタミン酸γ−ペプチドの
ようなＮ−保護グルタミン酸γ−誘導体を製造するに
は、一般に、Ｎ−保護グルタミン酸のα−カルボキシル
基を保護し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤ
Ｃ）、アジド化等により脱水縮合した後、α−保護基を
除去する方法が用いられている。このような方法によれ
ば、高純度のγ−誘導体が得られるものの工程が長く操
作が煩雑であり、収率も低い場合が多い。一方、Ｎ−保
護グルタミン酸無水物を用いたＮ−保護グルタミン酸誘
導体の製造法が知られている（J. Chem. Soc., 1950, 1
954-1959および Aust. J. Chem., 24, 435-437)。この
方法は、簡単な方法ではあるが、Ｎ−保護基の種類によ
っては、α−誘導体とγ−誘導体の混合物が生成し、そ
の選択性は高くない。
ようなＮ−保護グルタミン酸γ−誘導体を製造するに
は、一般に、Ｎ−保護グルタミン酸のα−カルボキシル
基を保護し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤ
Ｃ）、アジド化等により脱水縮合した後、α−保護基を
除去する方法が用いられている。このような方法によれ
ば、高純度のγ−誘導体が得られるものの工程が長く操
作が煩雑であり、収率も低い場合が多い。一方、Ｎ−保
護グルタミン酸無水物を用いたＮ−保護グルタミン酸誘
導体の製造法が知られている（J. Chem. Soc., 1950, 1
954-1959および Aust. J. Chem., 24, 435-437)。この
方法は、簡単な方法ではあるが、Ｎ−保護基の種類によ
っては、α−誘導体とγ−誘導体の混合物が生成し、そ
の選択性は高くない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、より少ない
工程数でしかも高収率かつ高純度でグルタミン酸γ−誘
導体を製造し、提供することのできる方法を開発するこ
とを目的とする。
工程数でしかも高収率かつ高純度でグルタミン酸γ−誘
導体を製造し、提供することのできる方法を開発するこ
とを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の目的
を達成すべく鋭意研究の結果、Ｎ−保護グルタミン酸の
無水物をＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下にアミ
ノ酸またはその誘導体とを反応させるとＮ−保護グルタ
ミン酸のγ−誘導体が高い選択性でしかも良好な収率で
生成することを見出し、このような知見に基いて本発明
を完成した。
を達成すべく鋭意研究の結果、Ｎ−保護グルタミン酸の
無水物をＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下にアミ
ノ酸またはその誘導体とを反応させるとＮ−保護グルタ
ミン酸のγ−誘導体が高い選択性でしかも良好な収率で
生成することを見出し、このような知見に基いて本発明
を完成した。
【０００５】すなわち、本発明はＮ−保護グルタミン酸
無水物をＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下にアミ
ノ酸またはその誘導体と反応させることを特徴とするＮ
−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法に関す
る。
無水物をＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下にアミ
ノ酸またはその誘導体と反応させることを特徴とするＮ
−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法に関す
る。
【０００６】以下、本発明を逐次詳細に説明する。
【０００７】本発明に用いられるＮ−保護グルタミン酸
無水物における保護基には特別の制限はなく、通常ペプ
チド化学で用いられる保護基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ホルミル
基、フタリル基等が挙げられる。また、この無水物の製
造法にも特別な制限はなく、Ｎ−保護グルタミン酸をＤ
ＤＣ、無水酢酸等の脱水剤で処理するなどの常法を用い
ることができる。
無水物における保護基には特別の制限はなく、通常ペプ
チド化学で用いられる保護基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ホルミル
基、フタリル基等が挙げられる。また、この無水物の製
造法にも特別な制限はなく、Ｎ−保護グルタミン酸をＤ
ＤＣ、無水酢酸等の脱水剤で処理するなどの常法を用い
ることができる。
【０００８】また、本発明に用いられるアミノ酸として
は、グリシン、アラニン、β−アラニン、グルタミン、
アスパラギン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロ
リン、メチオニン、セリン、スレオニン、フェニルアラ
ニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等があげ
られる。
は、グリシン、アラニン、β−アラニン、グルタミン、
アスパラギン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロ
リン、メチオニン、セリン、スレオニン、フェニルアラ
ニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等があげ
られる。
【０００９】アミノ酸誘導体としては、これらアミノ酸
が数個、好ましくは２〜５個つながったペプチド類；α
−及び／またはω−カルボキシル基がメチルエステル、
エチルエステル、ベンジルエルテルなどで保護されたア
ミノ酸またはペプチドエステル類；ω−アミノ基がホル
ミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾ
イル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基などのアシル基で保護されたω−アシル
アミノ酸またはペプチド類；側鎖水酸基がベンジル基で
保護されたアミノ酸類またはペプチド類；等を挙げるこ
とができる。
が数個、好ましくは２〜５個つながったペプチド類；α
−及び／またはω−カルボキシル基がメチルエステル、
エチルエステル、ベンジルエルテルなどで保護されたア
ミノ酸またはペプチドエステル類；ω−アミノ基がホル
ミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾ
イル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基などのアシル基で保護されたω−アシル
アミノ酸またはペプチド類；側鎖水酸基がベンジル基で
保護されたアミノ酸類またはペプチド類；等を挙げるこ
とができる。
【００１０】Ｎ−保護グルタミン酸無水物とアミノ酸ま
たはその誘導体との反応は、例えば、Ｎ−保護グルタミ
ン酸無水物に対して、０．５〜２倍モル、好ましくは
０．８〜１．２倍モルのアミノ酸またはその誘導体を、
０．２〜２倍モル、好ましくは０．５〜１．２倍モルの
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下に、溶媒中、−
２０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃で３０分〜２４時
間行えばよい。
たはその誘導体との反応は、例えば、Ｎ−保護グルタミ
ン酸無水物に対して、０．５〜２倍モル、好ましくは
０．８〜１．２倍モルのアミノ酸またはその誘導体を、
０．２〜２倍モル、好ましくは０．５〜１．２倍モルの
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下に、溶媒中、−
２０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃で３０分〜２４時
間行えばよい。
【００１１】反応に用いられる溶媒としては、酢酸エチ
ル、ジオキサン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の有機溶媒があげられる。これら溶媒は混合
して用いてもよく、また水との混合溶媒も使用すること
が可能である。
ル、ジオキサン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の有機溶媒があげられる。これら溶媒は混合
して用いてもよく、また水との混合溶媒も使用すること
が可能である。
【００１２】本発明の製造法により製造されたＮ−保護
グルタミン酸γ−誘導体は、その保護基を常用の方法で
除去すればグルタミン酸γ−誘導体とすることができる
ことは言うまでもない。
グルタミン酸γ−誘導体は、その保護基を常用の方法で
除去すればグルタミン酸γ−誘導体とすることができる
ことは言うまでもない。
【００１３】副生するα−体は、保護基の除去前でも除
去後でも、結晶化、クロマトグラフィーなどの常用の方
法によりγ−体から分離することができる。
去後でも、結晶化、クロマトグラフィーなどの常用の方
法によりγ−体から分離することができる。
【００１４】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に説明する。
【００１５】合成例１：Ｚ−Ｇｌｕ無水物の合成 ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸(Z-Glu)1
4gを酢酸エチル70mlに懸濁し、５℃に冷却した。これに
ジシクロヘキシルカルボジイミド10.3g を酢酸エチル30
mlに溶解した溶液を10℃以下で加えた。５℃以下で１時
間、ついで室温で２時間攪拌した。析出したジシクロヘ
キシル尿素を濾過により分離して、Ｚ−Ｇｌｕ無水物の
酢酸エチル溶液を得た。
4gを酢酸エチル70mlに懸濁し、５℃に冷却した。これに
ジシクロヘキシルカルボジイミド10.3g を酢酸エチル30
mlに溶解した溶液を10℃以下で加えた。５℃以下で１時
間、ついで室温で２時間攪拌した。析出したジシクロヘ
キシル尿素を濾過により分離して、Ｚ−Ｇｌｕ無水物の
酢酸エチル溶液を得た。
【００１６】実施例１〜３および比較例１〜３ 炭酸水素ナトリウム10.5g （対Ｚ−Ｌｙｓ、２．５倍モ
ル）、α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（Ｚ
−Ｌｙｓ）14g およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド2.
9gを水150ml に懸濁し、40℃に加温した。Ｚ−Ｇｌｕ無
水物を9.7g含有する酢酸エチル溶液を加え、同温度で15
分間攪拌した。その後、塩酸を加えてｐＨ２に調整し、
分層した。酢酸エチル層を５％塩化ナトリウム水溶液70
mlで洗浄した後、酢酸エチル層に水150ml 、５％パラジ
ウム炭素２ｇを加えてｐＨ２に調整し、水素ガスを２時
間通して脱保護を行なった。この間、ｐＨを２に調整し
た。反応終了後、パラジウム炭素を濾過により除き、分
層した。水層を約120ml まで減圧濃縮後、メンブレン濾
過し、ＨＰＬＣにより反応収率およびγ−体とα−体と
の生成比を求めた。 同様にして、Ｚ−Ｌｙｓにかえ
て、Ｌ−ＡｌａまたはＬ−Ｇｌｕを用いて行った。
ル）、α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（Ｚ
−Ｌｙｓ）14g およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド2.
9gを水150ml に懸濁し、40℃に加温した。Ｚ−Ｇｌｕ無
水物を9.7g含有する酢酸エチル溶液を加え、同温度で15
分間攪拌した。その後、塩酸を加えてｐＨ２に調整し、
分層した。酢酸エチル層を５％塩化ナトリウム水溶液70
mlで洗浄した後、酢酸エチル層に水150ml 、５％パラジ
ウム炭素２ｇを加えてｐＨ２に調整し、水素ガスを２時
間通して脱保護を行なった。この間、ｐＨを２に調整し
た。反応終了後、パラジウム炭素を濾過により除き、分
層した。水層を約120ml まで減圧濃縮後、メンブレン濾
過し、ＨＰＬＣにより反応収率およびγ−体とα−体と
の生成比を求めた。 同様にして、Ｚ−Ｌｙｓにかえ
て、Ｌ−ＡｌａまたはＬ−Ｇｌｕを用いて行った。
【００１７】また、比較例として、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドを添加しないで各反応を行った。
ク酸イミドを添加しないで各反応を行った。
【００１８】下記第１表に結果を示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】同表からＮ−ヒドロキシコハク酸イミドに
は、反応率そのものを顕著に高めるのみならず、γ−誘
導体の選択性をも顕著に高める作用のあることが理解さ
れる。
は、反応率そのものを顕著に高めるのみならず、γ−誘
導体の選択性をも顕著に高める作用のあることが理解さ
れる。
【００２１】
【発明の効果】本発明によれば、Ｎ−保護グルタミン酸
γ−誘導体を高収率、高選択率で容易に製造することが
できる。
γ−誘導体を高収率、高選択率で容易に製造することが
できる。
Claims (1)
- 【請求項１】 Ｎ−保護グルタミン酸無水物をＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミドの存在下にアミノ酸またはその誘
導体と反応させることを特徴とするＮ−保護グルタミン
酸γ−誘導体の選択的製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25558594A JP3577756B2 (ja) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25558594A JP3577756B2 (ja) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08119916A true JPH08119916A (ja) | 1996-05-14 |
| JP3577756B2 JP3577756B2 (ja) | 2004-10-13 |
Family
ID=17280767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25558594A Expired - Lifetime JP3577756B2 (ja) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3577756B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012108408A1 (ja) * | 2011-02-08 | 2012-08-16 | 味の素株式会社 | ジペプチド及びトリペプチドの製造方法 |
| WO2013051685A1 (ja) | 2011-10-07 | 2013-04-11 | 味の素株式会社 | 変異型γ－グルタミルトランスフェラーゼ、及び、γ-グルタミルバリルグリシン又はその塩の製造法 |
| WO2015115612A1 (ja) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 味の素株式会社 | 変異型グルタミン酸－システインリガーゼ、及び、γ－グルタミルバリルグリシンの製造法 |
| EP3530749A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-08-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Glutathione synthetase mutant and method for producing gamma-glu-val-gly |
| US10508295B2 (en) | 2014-03-05 | 2019-12-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Gamma glutamyl-valine synthase, and method for producing gamma glutamyl-valyl-glycine |
| US11788109B2 (en) | 2015-09-04 | 2023-10-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Microorganism and method for producing gamma-glutamyl-valyl-glycine |
-
1994
- 1994-10-20 JP JP25558594A patent/JP3577756B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012108408A1 (ja) * | 2011-02-08 | 2012-08-16 | 味の素株式会社 | ジペプチド及びトリペプチドの製造方法 |
| WO2013051685A1 (ja) | 2011-10-07 | 2013-04-11 | 味の素株式会社 | 変異型γ－グルタミルトランスフェラーゼ、及び、γ-グルタミルバリルグリシン又はその塩の製造法 |
| US9580696B2 (en) | 2011-10-07 | 2017-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for producing γ-glutamylvalylglycine or a salt thereof |
| US9677106B2 (en) | 2011-10-07 | 2017-06-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for producing gamma-glutamylvalylglycine or a salt thereof |
| WO2015115612A1 (ja) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 味の素株式会社 | 変異型グルタミン酸－システインリガーゼ、及び、γ－グルタミルバリルグリシンの製造法 |
| US10113161B2 (en) | 2014-01-31 | 2018-10-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Mutant glutamate-cysteine ligase and method for manufacturing gamma glutamyl-valyl-glycine |
| US10508295B2 (en) | 2014-03-05 | 2019-12-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Gamma glutamyl-valine synthase, and method for producing gamma glutamyl-valyl-glycine |
| US11788109B2 (en) | 2015-09-04 | 2023-10-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Microorganism and method for producing gamma-glutamyl-valyl-glycine |
| EP3530749A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-08-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Glutathione synthetase mutant and method for producing gamma-glu-val-gly |
| US11142755B2 (en) | 2018-02-27 | 2021-10-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Mutant glutathione synthetase and method for producing gamma-glutamyl-valyl-glycine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3577756B2 (ja) | 2004-10-13 |
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| JPH0228600B2 (ja) |
Legal Events
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