JP5292289B2 - シュードプロリンジペプチド - Google Patents
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Description
式
の化合物の製造のための方法は、
のアミノ酸誘導体を、セリンまたはトレオニンで変換して、次の工程において、
式
R6、R7およびR8の全てが水素でないという条件で、R6、R7およびR8は水素、C1−4−アルキルまたはC3−7−シクロアルキルから独立して選択される〕
のアンモニウム塩として得られたジペプチドを結晶化すること、
そして
から選択される化合物と、酸触媒の存在下で閉環をもたらすこと
を含む。
最初の工程a)において、
式
のアミノ酸誘導体を、セリンまたはトレオニンと反応させ、得られたジペプチドを、
式
のアンモニウム塩として結晶化する。
式
のアミンを前もって形成されたジペプチドに加えることにより起こる。
ここで:
a) R1がO−tBu保護を有するL−セリン側鎖を表し、R2がFmocであり、R5がHであり、R6が水素であり、そしてR7およびR8がシクロヘキシルである。
b) R1がO−tBu保護を有するL−セリン側鎖を表し、R2がFmocであり、R5がメチルであり、R6が水素であり、そしてR7およびR8がシクロヘキシルである。
c) R1がO−tBu保護を有するL−トレオニン側鎖を表し、R2がFmocであり、R5がHであり、R6が水素であり、そしてR7およびR8がシクロヘキシルである。
d) R1がO−tBu保護を有するL−トレオニン側鎖を表し、R2がFmocであり、R5がメチルであり、R6が水素であり、そしてR7およびR8がシクロヘキシルである。
続く工程b)において、ジペプチドの遊離酸を酸の存在下で遊離して、式Vのプロトン化アミンを抽出により除去する。特に、式IIIのアンモニウム塩の遊離酸を鉱酸の存在下で遊離して、アミンを水および/または無機塩の水溶液での抽出により除去する間、有機溶媒中に溶解させる。
工程c)において、工程b)で得られたジペプチドの遊離酸の閉環は、酸触媒の存在下で、
から選択される化合物を用いてもたらされる。
理想的には、式IVの化合物は、工程b)で得られたジペプチドとの関連で、6.0〜16.0当量、好ましくは7.0〜10.0当量の量で使用される。
実施例1
機械的な撹拌棒、Pt−100温度計、還流冷却器、滴下漏斗および窒素入口を装備した二重被覆ガラス反応器1000mLに、Fmoc−L−Ser(tBu)−OH(1)25g(64.9mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド9.66g(83.1mmol)および酢酸エチル180mLを仕込んだ。得られた懸濁液を0℃に冷却した。酢酸エチル20mL中のジイソプロピルカルボジイミド10.49g(83.1mmol)の溶液を、15分以内に加えた。得られた混合物を0℃で2時間、次にもう1時間室温で撹拌して、サンプリングした。溶媒を、減圧下(ca.220mbar)で、最大50℃の被覆温度で完全に除去した。残留物を、35℃〜40℃の内部温度でアセトン250mLで処理し、20℃に冷却して、水13.5mLで処理した。pHを、1M HCl 1.0mLで、pH2−3に設定して、得られた混合物を12時間、20℃で撹拌して、サンプリングした。次に、懸濁液を−5℃〜0℃に冷却して、1時間この温度で撹拌した。沈殿物を濾別して、反応器およびフィルターを冷アセトン(0℃)50mLですすいだ。清澄で無色の濾液を、20℃で、60分以内に、水122.5ml中のL−セリン13.57g(127.8mmol)および炭酸ナトリウム13.63g(257mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を1時間、20℃で撹拌して、サンプリングした。pHを、HCl(37%)28gで、pH2−3に設定して、有機溶媒を減圧下(<250mbar)で、最大50℃の被覆温度で除去した。得られた懸濁液を35℃〜40℃で、酢酸エチル125mLで処理して、得られた清澄な二相の溶液を20℃に冷却した。相を分離して、有機相を全体として酢酸エチル250mLで2回抽出した。合わせた有機層を全体としてNaCl水溶液(10%w/w)225mLで3回洗浄した。得られた有機溶液を濃縮して、溶媒を減圧下で最大50℃の被覆温度でほとんど完全に除去した。残留物をエタノール250mLに溶解して、その後、溶媒の一部(75mL)を減圧下(ca.170mbar)で、最大50℃の被覆温度で再度除去した。得られた溶液をエタノール462.5mLで処理して、20℃に冷却した。エタノール118mL中のジシクロヘキシルアミン11.83g(63.9mmol)の溶液の約20%(ca.29.5mL)を加えた。生成物が沈殿しはじめたらすぐ、混合物を取り除いた。懸濁液を1時間室温で撹拌して、その後ジシクロヘキシルアミン溶液の残りを少なくとも2時間以内にゆっくり加えた。滴下漏斗をエタノール25mLですすいだ。内部温度を4時間以内に0℃に下げて、その後、懸濁液を一晩この温度で撹拌した。沈殿物を吸引を用いて濾過し、フィルターケークを冷エタノール(0℃)117.5mLで洗浄して、減圧下で乾燥して(50℃、20mbar)、無色の固体として、(S,S)−2−[3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸ジシクロヘキシル−アンモニウム塩(3) 35.7g[(S)−3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル−アミノ)−プロピオン酸から出発する収率82%、HPLCに基づく96.8%(w/w)純度]が得られた。
勾配:
(S,S)−2−[3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸ジシクロヘキシル−アンモニウム塩(3) 8.4分
Fmoc−L−Ser(tBu)−OH(1) 11.6分
温度プログラム:
ドデカン 4.10分
ジシクロヘキシルアミン 4.90分
機械的な撹拌棒、Pt−100温度計、還流冷却器、綿フィルター付滴下漏斗、および窒素入口を装備した二重被覆ガラス反応器500mLに、(S,S)−2−[3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩(3)25.0g(37.0mmol)、tert−ブチルメチルエーテル100mLおよび水44.3mL中の硫酸(96%)4.70gの溶液を仕込んだ。混合物を90分間室温で撹拌した。水相を分離して、有機相を塩化ナトリウム水溶液(0.5%−w/w)総量76mlを2回で、再度水38mLで洗浄した。有機溶媒を減圧下(500−100mbar)および被覆温度50℃で完全に除去した。泡状の残留物をテトラヒドロフラン100mLに溶解して、溶媒を減圧(500−100mbar)および被覆温度50℃で再度完全に除去した。残留物をテトラヒドロフラン450mlに溶解して、得られた清澄な溶液を2,2−ジメトキシプロパン35.4g(333mmol)とメタンスルホン酸0.65g(6.7mmol)で処理した。分子ふるい(0.4nm)73g上の蒸留液が戻る間、混合物を還流下、被覆温度85℃で加熱した。16時間後、僅かに帯黄色の溶液を20℃に冷却しサンプリングして、混合物をトリエチルアミン0.828g(8.14mmol)で処理して、10分間撹拌した。溶媒を減圧下(350−100mbar)および被覆温度50℃で完全に除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル100mLで処理して、減圧下(350−100mbar)および被覆温度50℃で再度完全に濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル175mLに溶解して、20℃〜25℃に冷却した。溶液を水87.5mLで処理して、10分間撹拌した。相を分離して、有機相を減圧下(350−100mbar)および被覆温度50℃で完全に濃縮した。泡状の残留物をtert−ブチルメチルエーテル100mLに溶解して、減圧下(350−100mbar)および被覆温度50℃で完全に濃縮した。この工程を、tert−ブチルメチルエーテルの総量200mLを2回で繰り返した。残留物を20℃〜25℃でtert−ブチルメチルエーテル45.2mLに溶解して、イソプロパノール22.6mLで処理した。この温度で、溶液をペンタン175mLで処理し、取り除いて、次に少なくとも15分間の撹拌を維持して、1時間以内にペンタン200mLで再度ゆっくり処理した。得られた溶液を4〜16時間撹拌して、次に1−2時間以内で0℃に冷却して、あと2時間この温度で再度撹拌した。沈殿物を吸引で濾過し、フィルターケークを冷ペンタン(0℃)の総量60mlを2分割で洗浄して、減圧下で乾燥して(50℃、20mbar)、無色の固体として、(S,S)−3−[3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イル−メトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−4−カルボン酸(4)14.3g[(S,S)−2−[3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸ジシクロヘキシル−アンモニウム塩から出発する収率75%、HPLCに基づく98.7%(w/w)純度]が得られた。
勾配:
(S,S)−3−[3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イル−メトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−4−カルボン酸(4) 7.3分
(S,S)−2−[3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸ジシクロヘキシル−アンモニウム塩(3) 3.0分
Fmoc−L−Ser(tBu)−OH(1) 5.6分
Claims (16)
- 式
〔式中、R1は、αアミノ酸の側鎖であり、R2は、アミノ保護基であり、そしてR3およびR4は、水素またはC1−4−アルキルから独立して選択され、R5は、水素またはメチルである〕
の化合物の製造方法であって、
a) 式
〔式中、R1およびR2は上記の通りである〕
のアミノ酸誘導体を、セリンまたはトレオニンで変換して、次の工程において、
式
〔式中、R1、R2およびR5は上記の通りであり、
R6、R7およびR8の全てが水素でないという条件で、R6、R7およびR8は、水素、C1−4−アルキルまたはC3−7−シクロアルキルから独立して選択される〕
のアンモニウム塩として得られたジペプチドを結晶化すること、
b) 式IIIのアンモニウム塩から、酸の存在下で遊離酸を遊離して、抽出によりアミンを除去すること、
そして
c)
〔式中、R3およびR4の両方が水素でないという条件で、R3およびR4は水素またはC1−4−アルキルから独立して選択され、R9aおよびR9bは独立してC1−4−アルキルであり、R10はC1−4−アルキル、C1−4−アルカノイルまたはアリールの意味を有し、そしてR11は水素またはC1−3−アルキルである〕
から選択される化合物で、酸触媒の存在下で閉環をもたらすこと
を含む方法。 - R1が、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン、グリシン、アミノイソ酪酸およびプロリンから選択される側鎖であることを特徴とする、請求項1の方法。
- R2が、Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、TeocまたはVocから選択されることを特徴とする、請求項1または2の方法。
- 式IIのアミノ酸誘導体が、セリンまたはトレオニンとカップリングする前に、活性化剤を用いて活性化されることを特徴とする、請求項1〜3の方法。
- 活性化剤が、DIC/HOSu、DIC/ペンタフルオロフェノール、DIC/HOBt、DCC/HOSu、DCC/ペンタフルオロフェノール、DCC/HOBt、EDC(xHCl)/HOSuまたはHBTU/HOBtから選択されることを特徴とする、請求項4の方法。
- 活性化剤がDIC/HOSuであることを特徴とする、請求項4および5の方法。
- セリンまたはトレオニンと式Iのアミノ酸誘導体の比率が、1.5〜3.0〜1の範囲で選択されることを特徴とする、請求項1〜6の方法。
- R6、R7およびR8の全てが水素でないという条件で、R6、R7およびR8が、水素、エチルまたはシクロヘキシルから独立して選択されることを特徴とする、請求項8の方法。
- ジシクロヘキシルアミンを加えることを特徴とする、請求項8〜9の方法。
- 結晶化が、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランから選択される有機溶媒中で起こることを特徴とする、請求項8〜10の方法。
- 式IIIのアンモニウム塩の遊離酸が鉱酸の存在下で遊離して、アミンを、水および/または無機塩の水溶液で抽出により除去する間、有機溶媒に溶解させることを特徴とする、請求項1〜11の方法。
- 閉環が、2,2−ジメトキシプロパン、2−メトキシプロペンまたは2−アセトキシプロペンでもたらされることを特徴とする、請求項1〜12の方法。
- 閉環が、2,2−ジメトキシプロパンでもたらされることを特徴とする、請求項13の方法。
- 閉環のための酸触媒が、メタンスルホン酸、(+)カンフル−10−スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムから選択されることを特徴とする、請求項1〜14の方法。
- 閉環が有機溶媒の存在下でもたらされることを特徴とする、請求項1および13〜15の方法。
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