JPH09255666A - ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法 - Google Patents
ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法Info
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- JPH09255666A JPH09255666A JP8073983A JP7398396A JPH09255666A JP H09255666 A JPH09255666 A JP H09255666A JP 8073983 A JP8073983 A JP 8073983A JP 7398396 A JP7398396 A JP 7398396A JP H09255666 A JPH09255666 A JP H09255666A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】酵素を用いて光学活性なピペラジンアミド誘導
体を合成する方法を提供する。 【解決手段】新規物質である４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−フェニルアラニル）−ピペラジン−２
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを、キモトリプシンに
て不斉加水分解し、光学活性なピペラジン−２−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミドを得る。
体を合成する方法を提供する。 【解決手段】新規物質である４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−フェニルアラニル）−ピペラジン−２
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを、キモトリプシンに
て不斉加水分解し、光学活性なピペラジン−２−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミドを得る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の合成中間
体として有用なピペラジンアミド誘導体の、酵素を用い
た加水分解による製造方法に関するものである。
体として有用なピペラジンアミド誘導体の、酵素を用い
た加水分解による製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】光学活性ピペラジンアミド誘導体の分割
に関する方法は、すでに報告されている（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，６７３頁（１９９４）等）。
に関する方法は、すでに報告されている（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，６７３頁（１９９４）等）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記公
知の方法であるカンファースルホン酸など光学分割剤に
よる分割法は、工業的規模に於いては、必ずしも高い収
率で目的物を回収できるとは限らなかった。また、高価
な光学分割剤を用いる場合には、光学分割剤を回収する
必要があり、光学分割剤によらない化合物の不斉合成法
の開発が望まれていた。
知の方法であるカンファースルホン酸など光学分割剤に
よる分割法は、工業的規模に於いては、必ずしも高い収
率で目的物を回収できるとは限らなかった。また、高価
な光学分割剤を用いる場合には、光学分割剤を回収する
必要があり、光学分割剤によらない化合物の不斉合成法
の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、酵素触媒
による不斉加水分解反応に適する４−Ｎ−アシル化ピペ
ラジンアミド化合物を創製し、目的の光学活性体を合成
するための不斉合成法を検討し、その不斉収率、反応収
率ともに満足できる結果を得ることができた。すなわち
本発明は、一般式［Ｉ］
による不斉加水分解反応に適する４−Ｎ−アシル化ピペ
ラジンアミド化合物を創製し、目的の光学活性体を合成
するための不斉合成法を検討し、その不斉収率、反応収
率ともに満足できる結果を得ることができた。すなわち
本発明は、一般式［Ｉ］
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、Ｒ1は、アミノ基の保護基または
アミノ基を保護したアミノ酸もしくはペプチドを表し、
Ｒ2は、疎水性基を表す）で表わされる４−Ｎ−アシル
化ピペラジンアミド化合物にある。
アミノ基を保護したアミノ酸もしくはペプチドを表し、
Ｒ2は、疎水性基を表す）で表わされる４−Ｎ−アシル
化ピペラジンアミド化合物にある。
【０００７】また本発明は、一般式［ＩＩ］
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中、Ｒ1は、アミノ基の保護基または
アミノ基を保護したアミノ酸もしくはペプチドを表し、
Ｒ3は、アリールアルキル基を表す）で表される４−Ｎ
−アシル化ピペラジンアミド化合物を、該化合物を不斉
加水分解する能力を有する酵素の存在下、不斉加水分解
することを特徴とする式［ＩＩＩ］
アミノ基を保護したアミノ酸もしくはペプチドを表し、
Ｒ3は、アリールアルキル基を表す）で表される４−Ｎ
−アシル化ピペラジンアミド化合物を、該化合物を不斉
加水分解する能力を有する酵素の存在下、不斉加水分解
することを特徴とする式［ＩＩＩ］
【００１０】
【化６】
【００１１】で表されるピペラジンアミド誘導体の製造
方法にある。以下に本発明を詳細に説明する。
方法にある。以下に本発明を詳細に説明する。
【００１２】一般式［Ｉ］で表される４−Ｎ−アシル化
ピペラジンアミド化合物は、不斉炭素を有するため、光
学異性体が存在するが、本願発明はそのいずれであって
もよい。
ピペラジンアミド化合物は、不斉炭素を有するため、光
学異性体が存在するが、本願発明はそのいずれであって
もよい。
【００１３】一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］中、Ｒ1は、ベ
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル
等や、ベンゾイル、アセチル、フォルミルなどのＮ−ア
シル基に代表されるアミノ基の保護基、またはそれらに
よってアミノ基を保護されたアミノ酸もしくはペプチド
を用いることができる。アミノ酸としては特に限定はな
く、例えばグリシン、アラニンなどがあげられる。ペプ
チドとしては特に限定はなく、例えばグリシルグリシ
ン、グリシルアラニンなどがあげられる。
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル
等や、ベンゾイル、アセチル、フォルミルなどのＮ−ア
シル基に代表されるアミノ基の保護基、またはそれらに
よってアミノ基を保護されたアミノ酸もしくはペプチド
を用いることができる。アミノ酸としては特に限定はな
く、例えばグリシン、アラニンなどがあげられる。ペプ
チドとしては特に限定はなく、例えばグリシルグリシ
ン、グリシルアラニンなどがあげられる。
【００１４】一般式［Ｉ］中、Ｒ2は疎水性基を示し、
特に限定はされないが、例えばアルキル基、アリールア
ルキル基などがあげられる。アルキル基としては、炭素
数１〜４の低級アルキル基が挙げられ、具体的にはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピ
ル、ｉ−ブチルなどが挙げられる。アリールアルキル基
としては、フェニル基、−Ｃ8Ｈ6Ｎ基（インドール基）
などのアリール基に、前述のアルキル基が結合した物が
挙げられ、具体的には、ベンジル基、−ＣＨ2−Ｃ8Ｈ6
Ｎ基などがあげられる。
特に限定はされないが、例えばアルキル基、アリールア
ルキル基などがあげられる。アルキル基としては、炭素
数１〜４の低級アルキル基が挙げられ、具体的にはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピ
ル、ｉ−ブチルなどが挙げられる。アリールアルキル基
としては、フェニル基、−Ｃ8Ｈ6Ｎ基（インドール基）
などのアリール基に、前述のアルキル基が結合した物が
挙げられ、具体的には、ベンジル基、−ＣＨ2−Ｃ8Ｈ6
Ｎ基などがあげられる。
【００１５】一般式［Ｉ］で表される４−Ｎ−アシル化
ピペラジンアミド化合物の製法には特に限定はなく、種
々の方法で製造することができる。例えば、アミノ基を
保護したアミノ酸をＤＣＣ，ＥＤＣなどの脱水縮合剤の
存在下、ピペラジン−Ｎ−ｔ−ブチル−カルボキサミド
と反応させればよい。この時の反応条件は、反応溶媒
は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦなど一般のペプチ
ド合成に用いられる溶媒を用い、ＨＯＢＴ，ＨＯＮＳｕ
（Ｎ−ビドロキシスクシンイミド）などの添加剤は、使
用しなくとも反応は進行するが、添加することにより、
反応が速く進行する。温度は特に限定はないが、好まし
くは−７８℃〜１００℃、さらに好ましくは−２０℃〜
３０℃の間で反応させることができる。
ピペラジンアミド化合物の製法には特に限定はなく、種
々の方法で製造することができる。例えば、アミノ基を
保護したアミノ酸をＤＣＣ，ＥＤＣなどの脱水縮合剤の
存在下、ピペラジン−Ｎ−ｔ−ブチル−カルボキサミド
と反応させればよい。この時の反応条件は、反応溶媒
は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦなど一般のペプチ
ド合成に用いられる溶媒を用い、ＨＯＢＴ，ＨＯＮＳｕ
（Ｎ−ビドロキシスクシンイミド）などの添加剤は、使
用しなくとも反応は進行するが、添加することにより、
反応が速く進行する。温度は特に限定はないが、好まし
くは−７８℃〜１００℃、さらに好ましくは−２０℃〜
３０℃の間で反応させることができる。
【００１６】また別法として、アミノ基を保護したアミ
ノ酸を塩化トリメチルアセチルと反応させ、混合酸無水
物とした後、Ｎ−ｔ−ブチルピペラジンカルボキサミド
と反応させる混合酸無水物法という方法も挙げることが
できる。
ノ酸を塩化トリメチルアセチルと反応させ、混合酸無水
物とした後、Ｎ−ｔ−ブチルピペラジンカルボキサミド
と反応させる混合酸無水物法という方法も挙げることが
できる。
【００１７】本発明において、一般式［ＩＩ］で表され
る４−Ｎ−アシル化ピペラジンアミド化合物から式［Ｉ
ＩＩ］で表されるピペラジンアミド誘導体を製造する事
ができる。一般式［ＩＩ］において、Ｒ3はアリールア
ルキル基を示し、これは前述の一般式［Ｉ］のＲ2で例
示したアリールアルキル基と同様の物を例示することが
できる。反応に際し、一般式［ＩＩ］で表される４−Ｎ
−アシル化ピペラジンアミド化合物は、光学的に純品で
ある必要はなく、ラセミ体のように、光学異性体の混合
物であってもよい。
る４−Ｎ−アシル化ピペラジンアミド化合物から式［Ｉ
ＩＩ］で表されるピペラジンアミド誘導体を製造する事
ができる。一般式［ＩＩ］において、Ｒ3はアリールア
ルキル基を示し、これは前述の一般式［Ｉ］のＲ2で例
示したアリールアルキル基と同様の物を例示することが
できる。反応に際し、一般式［ＩＩ］で表される４−Ｎ
−アシル化ピペラジンアミド化合物は、光学的に純品で
ある必要はなく、ラセミ体のように、光学異性体の混合
物であってもよい。
【００１８】反応に用いられる酵素には特に限定はな
く、一般式［ＩＩ］で表される４−Ｎ−アシル化ピペラ
ジンアミド化合物を不斉加水分解する能力を有し、式
［ＩＩＩ］で表されるピペラジンアミド誘導体を製造す
ることができるものであればよい。これらの酵素は、微
生物や動物組織より生産され、容易に入手できる。用い
る酵素は粗製品であっても、精製されたものであっても
良く、それを含有するものであればよい。また適当な担
体に担持させて固定化酵素として用いることもできる。
酵素としては、プロテアーゼなどが用いられる。
く、一般式［ＩＩ］で表される４−Ｎ−アシル化ピペラ
ジンアミド化合物を不斉加水分解する能力を有し、式
［ＩＩＩ］で表されるピペラジンアミド誘導体を製造す
ることができるものであればよい。これらの酵素は、微
生物や動物組織より生産され、容易に入手できる。用い
る酵素は粗製品であっても、精製されたものであっても
良く、それを含有するものであればよい。また適当な担
体に担持させて固定化酵素として用いることもできる。
酵素としては、プロテアーゼなどが用いられる。
【００１９】具体的には、アミノ基を保護したフェニル
アラニンやトリプトファンなどの疎水性アミノ酸で４−
Ｎ位をアシル化したピペラジンアミド誘導体を基質とし
て用いた場合、キモトリプシン、ズブチリシン等の酵素
で、加水分解することができるが、キモトリプシンを用
いた場合、加水分解反応は立体選択的に進行し、光学活
性なピペラジンアミド誘導体を得ることができる。酵素
の由来には特に限定はなく、例えばキモトリプシンは牛
膵臓由来のものを用いることができる。用いられる酵素
濃度には、特に限定はなく、通常用いられる濃度でよ
い。
アラニンやトリプトファンなどの疎水性アミノ酸で４−
Ｎ位をアシル化したピペラジンアミド誘導体を基質とし
て用いた場合、キモトリプシン、ズブチリシン等の酵素
で、加水分解することができるが、キモトリプシンを用
いた場合、加水分解反応は立体選択的に進行し、光学活
性なピペラジンアミド誘導体を得ることができる。酵素
の由来には特に限定はなく、例えばキモトリプシンは牛
膵臓由来のものを用いることができる。用いられる酵素
濃度には、特に限定はなく、通常用いられる濃度でよ
い。
【００２０】加水分解反応は、温度は０から７０度、好
ましくは１０から４０度である。ｐＨは３から１０、好
ましくは５から８で行われる。このため、緩衝液を使用
することが好ましい。反応時間は１から１２０時間で行
い、反応系に酵素が分散、あるいは溶解していることが
望ましい。
ましくは１０から４０度である。ｐＨは３から１０、好
ましくは５から８で行われる。このため、緩衝液を使用
することが好ましい。反応時間は１から１２０時間で行
い、反応系に酵素が分散、あるいは溶解していることが
望ましい。
【００２１】反応溶媒は、水だけで構成することもでき
るが、有機溶媒を添加することにより、反応の転換率を
向上させることができる場合がある。例えば有機溶媒と
しては、アセトン、メチルアルコール、ジメチルスルフ
ォキシド等の水溶性溶媒、または、シクロヘキサン、イ
ソプロピルエーテル等の非水溶性溶媒を用いることがで
きる。
るが、有機溶媒を添加することにより、反応の転換率を
向上させることができる場合がある。例えば有機溶媒と
しては、アセトン、メチルアルコール、ジメチルスルフ
ォキシド等の水溶性溶媒、または、シクロヘキサン、イ
ソプロピルエーテル等の非水溶性溶媒を用いることがで
きる。
【００２２】反応生成物は一般的な方法で抽出、分離で
きる。例えば、反応液を減圧下濃縮乾固した後に有機溶
媒で抽出、分離することができる。用いる有機溶媒とし
ては、特に限定されるものではないが、例えば、メタノ
ール、エタノール、アセトンなどが挙げられる。また水
を多く含む場合には、反応液から酵素を除去した後、ク
ロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出
することができる。さらに反応生成物は、再結晶やシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて容易に精製
する事もできる。
きる。例えば、反応液を減圧下濃縮乾固した後に有機溶
媒で抽出、分離することができる。用いる有機溶媒とし
ては、特に限定されるものではないが、例えば、メタノ
ール、エタノール、アセトンなどが挙げられる。また水
を多く含む場合には、反応液から酵素を除去した後、ク
ロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出
することができる。さらに反応生成物は、再結晶やシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて容易に精製
する事もできる。
【００２３】
【実施例】以下実施例により本発明をより具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されたものではない。な
お略語は以下の通りである。
するが、本発明はこれらに限定されたものではない。な
お略語は以下の通りである。
【００２４】 ＣＢＺ：カルボベンジロキシ基 Ｐｈｅ：フェニルアラニン Ｂｚ：ベンゾイル基 Ｔｒｐ：トリプトファン Ａｃ：アセチル基 Ｇｌｙ：グリシン 実施例１ ４−Ｎ−アシル化ピペラジンアミド化合物の
合成。
合成。
【００２５】各種のＮ−保護アミノ酸（１ｍｍｏｌ）と
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液にトリエチルアミン（２ｍ
ｍｏｌ），水溶性カルボジイミド（１．５ｍｍｏｌ）を
加えた溶液に、さらにＮ−ｔ−ブチル−ピペラジンカル
ボキサミド（１ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮乾固した後、得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し、飽和食塩水で３回洗浄した。有機溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−塩化
メチレン＝４：９６）にて精製した。以下に合成した各
４−Ｎ−アシル化ピペラジンアミド化合物の構造を示
し、各生成物の収率、核磁気共鳴スペクトルデータを示
す。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液にトリエチルアミン（２ｍ
ｍｏｌ），水溶性カルボジイミド（１．５ｍｍｏｌ）を
加えた溶液に、さらにＮ−ｔ−ブチル−ピペラジンカル
ボキサミド（１ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮乾固した後、得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し、飽和食塩水で３回洗浄した。有機溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−塩化
メチレン＝４：９６）にて精製した。以下に合成した各
４−Ｎ−アシル化ピペラジンアミド化合物の構造を示
し、各生成物の収率、核磁気共鳴スペクトルデータを示
す。
【００２６】化合物１ ４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルア
ラニル）−ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド
ラニル）−ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド
【００２７】
【化７】
【００２８】収率：９０％1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ （ＣＤＣｌ3）７．４５−７．
０５（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ，Ｏ−
ＣＨ2−Ｐｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ），１．３５（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３４
（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
０５（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ，Ｏ−
ＣＨ2−Ｐｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ），１．３５（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３４
（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【００２９】化合物２ ４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トリプトフ
ァニル）−ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド
ァニル）−ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド
【００３０】
【化８】
【００３１】収率：８９％1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）８．５５（ｓ，
０．５Ｈ，ｉｎｄｏｌｅＮＨ），８．３５（ｓ，０．５
Ｈ，ｉｎｄｏｌｅ ＮＨ），７．７０−６．９５（ｍ，
１０Ｈ，Ｐｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ2−ｉｎｄｏｌ
ｅ），１．３０（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．２９
（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
０．５Ｈ，ｉｎｄｏｌｅＮＨ），８．３５（ｓ，０．５
Ｈ，ｉｎｄｏｌｅ ＮＨ），７．７０−６．９５（ｍ，
１０Ｈ，Ｐｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ2−ｉｎｄｏｌ
ｅ），１．３０（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．２９
（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【００３２】化合物３ ４−Ｎ−（Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニル）−ピペ
ラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
ラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
【００３３】
【化９】
【００３４】収率：６８％、1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）７．９０−７．７
０（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．６０−７．１０（ｍ，８
Ｈ，Ｐｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ），１．３５（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３４
（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
０（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．６０−７．１０（ｍ，８
Ｈ，Ｐｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ），１．３５（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３４
（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【００３５】化合物４ ４−Ｎ−（Ｎ−アセチル−フェニルアラニル）−ピペラ
ジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
ジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
【００３６】
【化１０】
【００３７】収率：１７％、1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）７．４０−７．１
０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ
2−Ｐｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．３３
（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３１（ｓ，４．５
Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ
2−Ｐｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．３３
（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３１（ｓ，４．５
Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【００３８】化合物５ ４−Ｎ−（Ｎ−フォルミル−フェニルアラニル）−ピペ
ラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
ラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
【００３９】
【化１１】
【００４０】収率：２２％1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）８．１３（ｓ，１
Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝Ｏ），７．４０−７．１０（ｍ，５Ｈ，
Ｐｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｐｈ），
１．３２（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３０（ｓ，
４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝Ｏ），７．４０−７．１０（ｍ，５Ｈ，
Ｐｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｐｈ），
１．３２（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３０（ｓ，
４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【００４１】化合物６ ４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−
フェニルアラニル）−ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミド
フェニルアラニル）−ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミド
【００４２】
【化１２】
【００４３】収率：８５％、1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）７．４０−７．１
０（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ，Ｏ−Ｃ
Ｈ2−Ｐｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2−Ｃ
Ｏ），２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ2−Ｐｈ），１．
３２（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３０（ｓ，４．
５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
０（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ，Ｏ−Ｃ
Ｈ2−Ｐｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2−Ｃ
Ｏ），２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ2−Ｐｈ），１．
３２（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３０（ｓ，４．
５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【００４４】化合物７ ４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イソロイシ
ル）−ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
ル）−ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
【００４５】
【化１３】
【００４６】収率：８０％、1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）７．３４（ｍ，５
Ｈ，Ｐｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ），２．００−１．５０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，Ｃ
Ｈ2），１．３５（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３
４（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），０．９２（ｍ，６Ｈ，
Ｍｅ）。
Ｈ，Ｐｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ），２．００−１．５０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，Ｃ
Ｈ2），１．３５（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３
４（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），０．９２（ｍ，６Ｈ，
Ｍｅ）。
【００４７】化合物８ ４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリニル）
−ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
−ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
【００４８】
【化１４】
【００４９】収率：７８％1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）７．３５（ｍ，５
Ｈ，Ｐｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．３５（ｓ，
４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３４（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−
Ｂｕ），０．９３（ｍ，６Ｈ，Ｍｅ）。
Ｈ，Ｐｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2−Ｐ
ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．３５（ｓ，
４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３４（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−
Ｂｕ），０．９３（ｍ，６Ｈ，Ｍｅ）。
【００５０】実施例２ ４−Ｎ−フェニルアラニル−ピ
ペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（化合物
９）の合成。
ペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（化合物
９）の合成。
【００５１】化合物５（０．１８ｍｍｏｌ）を１，４−
ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、６Ｎ塩酸（１ｍｌ）加
え、１時間加熱環流した後、溶媒を留去した。残渣をエ
タノールと共沸した後、ジエチルエーテルから結晶化
し、化合物９を得た。
ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、６Ｎ塩酸（１ｍｌ）加
え、１時間加熱環流した後、溶媒を留去した。残渣をエ
タノールと共沸した後、ジエチルエーテルから結晶化
し、化合物９を得た。
【００５２】
【化１５】
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
８．４８（ｍ，３Ｈ，ＮＨ），７．４０−４．１５
（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），１．３２（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ），１．３０（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
８．４８（ｍ，３Ｈ，ＮＨ），７．４０−４．１５
（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），１．３２（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ），１．３０（ｓ，４．５Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【００５４】実施例３ ピペラジンアミド誘導体の製
造。
造。
【００５５】実施例１で得られた化合物（化合物１−
６）１ｍｇをりん酸緩衝液（ｐＨ７．５）（０．５ｍ
ｌ）、シクロヘキサン（０．５ｍｌ）に懸濁し、キモト
リプシン水溶液（２０ｍｇ／ｍｌ，０．５ｍｌ）を加
え、２５度で２４時間撹拌した。反応液を一部採取し、
逆層カラムＴＳＫ ｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ（４１％
アセトニトリル，０．０３２５％ＴＦＡ）を用いたＨＰ
ＬＣにて、残存した基質の光学純度、反応の転換率を決
定した。残りの反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣からエ
タノールで生成物を抽出し、この抽出液を減圧下濃縮乾
固した。得られた残渣をＧＩＴＣアセトニトリル溶液で
処理し、ＴＳＫ ｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ（５６％ア
セトニトリル，０．０２％ＴＦＡ）を用いたＨＰＬＣに
て、ＧＩＴＣ化された生成物の光学純度を決定した。
６）１ｍｇをりん酸緩衝液（ｐＨ７．５）（０．５ｍ
ｌ）、シクロヘキサン（０．５ｍｌ）に懸濁し、キモト
リプシン水溶液（２０ｍｇ／ｍｌ，０．５ｍｌ）を加
え、２５度で２４時間撹拌した。反応液を一部採取し、
逆層カラムＴＳＫ ｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ（４１％
アセトニトリル，０．０３２５％ＴＦＡ）を用いたＨＰ
ＬＣにて、残存した基質の光学純度、反応の転換率を決
定した。残りの反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣からエ
タノールで生成物を抽出し、この抽出液を減圧下濃縮乾
固した。得られた残渣をＧＩＴＣアセトニトリル溶液で
処理し、ＴＳＫ ｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ（５６％ア
セトニトリル，０．０２％ＴＦＡ）を用いたＨＰＬＣに
て、ＧＩＴＣ化された生成物の光学純度を決定した。
【００５６】以下に各化合物を用いた反応の反応式、転
換率、残存基質の光学純度、生成物の光学純度を示す。
換率、残存基質の光学純度、生成物の光学純度を示す。
【００５７】１）基質 ：化合物１ 反応式
【００５８】
【化１６】
【００５９】転換率 ：２７％ 基質の光学純度 ：４４％ （Ｒ体） 生成物の光学純度：８３％ （Ｓ体）。
【００６０】２）基質 ：化合物２ 反応式
【００６１】
【化１７】
【００６２】転換率 ：１２％ 基質の光学純度 ：１７％ （Ｒ体） 生成物の光学純度：８７％ （Ｓ体）。
【００６３】３）基質 ：化合物３ 反応式
【００６４】
【化１８】
【００６５】転換率 ：１５％ 基質の光学純度 ：１０％ （Ｒ体） 生成物の光学純度：７８％ （Ｓ体）。
【００６６】４）基質 ：化合物４ 反応式
【００６７】
【化１９】
【００６８】転換率 ：１７％ 基質の光学純度 ：２３％ （Ｒ体） 生成物の光学純度：９３％ （Ｓ体）。
【００６９】５）基質 ：化合物５ 反応式
【００７０】
【化２０】
【００７１】転換率 ：２４％ 基質の光学純度 ：１７％ （Ｓ体） 生成物の光学純度：３１％ （Ｒ体）。
【００７２】６）基質 ：化合物６ 反応式
【００７３】
【化２１】
【００７４】転換率 ：３３％ 基質の光学純度 ：６２％ （Ｒ体） 生成物の光学純度：５２％ （Ｓ体）。
【００７５】以上のように当該方法を使用することによ
り容易に光学純度の高い生成物を得ることができた。ま
た、生成物の絶対配置はＳ体のエナンチオマーが優先的
に生成する場合が多かったが、５）に示したようにアミ
ノ酸の保護基を適宜選択することにより、Ｒ体のエナン
チオマーも過剰に生成することができた。
り容易に光学純度の高い生成物を得ることができた。ま
た、生成物の絶対配置はＳ体のエナンチオマーが優先的
に生成する場合が多かったが、５）に示したようにアミ
ノ酸の保護基を適宜選択することにより、Ｒ体のエナン
チオマーも過剰に生成することができた。
【００７６】実施例４ 化合物１（０．９５５g ，２．００ｍｍｏｌ）を２０ｍ
ｍｏｌりん酸緩衝液（pH７．５）２００mlに懸濁し、シ
クロヘキサン１００mlを加えた。この懸濁液にキモトリ
プシン粉末（２．０g ）を加え２５度で２日間撹拌し
た。反応液にＴＦＡを加え、生じた沈殿をろ去した。ろ
液を酢酸エチル（１００ｍｌ，３回）で洗浄した後、水
層を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液に溶解し、クロロホルム（５０ｍｌ，３
回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を減圧下留去した。
ｍｏｌりん酸緩衝液（pH７．５）２００mlに懸濁し、シ
クロヘキサン１００mlを加えた。この懸濁液にキモトリ
プシン粉末（２．０g ）を加え２５度で２日間撹拌し
た。反応液にＴＦＡを加え、生じた沈殿をろ去した。ろ
液を酢酸エチル（１００ｍｌ，３回）で洗浄した後、水
層を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液に溶解し、クロロホルム（５０ｍｌ，３
回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を減圧下留去した。
【００７７】 収量：０．０３４５ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ，９％） 生成物の光学純度：７８％，（Ｓ）体。
【００７８】比較例１ 化合物７−９を実施例３の方法で加水分解反応を行っ
た。以下に各化合物を用いた反応の転換率、残存した基
質の光学純度を示す。
た。以下に各化合物を用いた反応の転換率、残存した基
質の光学純度を示す。
【００７９】１）基質 ：化合物７ 転換率 ：０％ 基質の光学純度 ：０％。
【００８０】２）基質 ：化合物８ 転換率 ：０％ 基質の光学純度 ：０％。
【００８１】３）基質 ：化合物９ 転換率 ：３％ 基質の光学純度 ：１４％。
【００８２】一般的にキモトリプシンは、疎水性アミノ
酸残基のカルボキシ末端側のペプチド結合あるいはアミ
ド結合を加水分解すると言われている。しかしながら本
発明方法においては、一般式［１］で表わされる４−Ｎ
−アシル化ピペラジンアミド化合物のＲ2が−ＣＨ2Ｃ6
Ｈ5または−ＣＨ2−Ｃ8Ｈ6Ｎの場合は、キモトリプシン
による不斉加水分解反応が進行したものの、Ｒ2がｉ−
プロピル基、ｉ−ブチル基などの他の疎水性基の場合
は、キモトリプシンによる不斉加水分解反応は進行しな
かった。
酸残基のカルボキシ末端側のペプチド結合あるいはアミ
ド結合を加水分解すると言われている。しかしながら本
発明方法においては、一般式［１］で表わされる４−Ｎ
−アシル化ピペラジンアミド化合物のＲ2が−ＣＨ2Ｃ6
Ｈ5または−ＣＨ2−Ｃ8Ｈ6Ｎの場合は、キモトリプシン
による不斉加水分解反応が進行したものの、Ｒ2がｉ−
プロピル基、ｉ−ブチル基などの他の疎水性基の場合
は、キモトリプシンによる不斉加水分解反応は進行しな
かった。
【００８３】
【発明の効果】本発明により、４−Ｎ−アシル化ピペラ
ジンアミド化合物を酵素を用いて不斉加水分解を行い、
光学活性なピペラジンアミド誘導体を満足のいく光学純
度及び収率にて製造する事ができる。
ジンアミド化合物を酵素を用いて不斉加水分解を行い、
光学活性なピペラジンアミド誘導体を満足のいく光学純
度及び収率にて製造する事ができる。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ1は、アミノ基の保護基またはアミノ基を保
護したアミノ酸もしくはペプチドを表し、Ｒ2は、疎水
性基を表す）で表わされる４−Ｎ−アシル化ピペラジン
アミド化合物。 - 【請求項２】一般式［Ｉ］においてＲ2が、−ＣＨ2Ｃ6
Ｈ5、または−ＣＨ2−Ｃ8Ｈ6Ｎである請求項１に記載の
４−Ｎ−アシル化ピペラジンアミド化合物。 - 【請求項３】一般式［ＩＩ］ 【化２】 （式中、Ｒ1は、アミノ基の保護基またはアミノ基を保
護したアミノ酸もしくはペプチドを表し、Ｒ3は、アリ
ールアルキル基を表す）で表される４−Ｎ−アシル化ピ
ペラジンアミド化合物を、該化合物を不斉加水分解する
能力を有する酵素の存在下、不斉加水分解することを特
徴とする式［ＩＩＩ］ 【化３】 で表されるピペラジンアミド誘導体の製造方法。 - 【請求項４】不斉加水分解する能力を有する酵素が、キ
モトリプシンである請求項３に記載のピペラジンアミド
誘導体の製造方法。 - 【請求項５】一般式［ＩＩ］において、Ｒ3が−ＣＨ2Ｃ
6Ｈ5または−ＣＨ2−Ｃ8Ｈ6Ｎを表す請求項３または４
に記載のピペラジンアミド誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8073983A JPH09255666A (ja) | 1996-03-28 | 1996-03-28 | ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8073983A JPH09255666A (ja) | 1996-03-28 | 1996-03-28 | ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09255666A true JPH09255666A (ja) | 1997-09-30 |
Family
ID=13533859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8073983A Pending JPH09255666A (ja) | 1996-03-28 | 1996-03-28 | ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09255666A (ja) |
-
1996
- 1996-03-28 JP JP8073983A patent/JPH09255666A/ja active Pending
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