JPH02256655A - 光学活性なスレオージヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、各種の薬理作用を示すことで知られているし
一スレオー３−　（３’　、４’　−ジヒドロキシフェ
ニル）−セリンの中間体として有用な光学活性ナスレオ
−ジヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法に関す
る。

〈従来の技術および発明が解決しようとする課題〉Ｌ−
スレオ−ジヒドロキシフェニルセリン誘導体は、従来ス
レオ−ジヒドロキシフェニルセリン誘導体の光学分割に
より得ていた。

しかし、この方法では、収率が５０％以下であり、不用
物であるＤ−スレオ−ジヒドロキシフェニルセリン誘導
体を回収、再使用する必要があった。

しかも、スレオ−ジヒドロキシフェニルセリン誘導体は
不斉炭素原子を２個有する為に、例えば前記不要物であ
るＤ−スレオ−ジヒドロキシフェニルセリン誘導体をラ
セミ化（不要物の回収、再使用法としては最も一般的な
手段である）することは、２位および３位の立体配置の
制御が困難であり、事実上不可能であった。

本発明は、上記の従来技術の欠点を克服して、工業的有
利な光学活性なスレオ−ジヒドロキシフェニルセリン誘
導体の製造方法を提供するものである。

く課題を解決するための手段〉 本発明は、一般式（Ｉｆ） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれまたは両者が一緒に
なってフェノール性水酸基の保護基を、Ｒ１はアミノ基
の保護基を、Ｒ４はカルボキシル基の保護基をぞれぞれ
表わす。） で示されるケトンを、溶媒中、一般式（ＩＩＩ）（式中
、Ｘは塩素原子、臭素原子またはアセトキシル基を、Ｒ
５は低級アルキル基を、Ｚはフェニル基またはｐ−）！
Ｊル基をそれぞれ表わす。ｎは０または１である。） で示される光学活性なルテニウムホスフィン錯体の存在
下に、不斉水素化することを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４は前記と同じ意味
である。） で示される光学活性なスレオ−ジヒドロキシフェニルセ
リン誘導体の製造方法である。

本発明に用いる一般式（ＩＩ）で示されるケトンにおい
て、フェノール性水酸基、アミン基およびカルボキシル
基の保護基としては不斉水素化反応に不活性であって、
かつ、この反応によって得られるセリン誘導体（１）を
Ｌ−スレオ−３−（３’４′−ジヒドロキシフェニル）
−七リンに導く際に容易に脱保護基できるものであれば
よく、Ｒ６右よびＲ２で示されるフェノール性水酸基の
保護基としでは、具体的には、単独の保護基としてベン
ジル基モしくはｐ−クロルベンジル基等のアラルキル基
またはアリル基もしくは３−ブテニル基等の低級アルケ
ニル基が、また、両者が一緒になって形成される保護基
としてメチレン基が挙げられ、Ｒ３で示されるアミノ基
の保護基としては、具体的には、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基もしくはトリフルオロアセチル基な
どのアミドを生成する保護基またはアリルオキシカルボ
ニル基もしくはベンジルオキシカルボニル基などのカー
バメイトを生成する保護基が挙げられ、Ｒ４で示される
カルボキシル基の保護基として具体的には、メチル基も
しくはエチル基等の炭素数１〜５のアルキル基またはベ
ンジル基もしくはｐ−クロルベンジル基等のアラルキル
基またはアリル基もしくは３−ブテニル基等の低級アル
ケニル基などが挙げられる。

一般式（ＩＩ）で示されるケトンは、公知方法〔Ｓｙｎ
、　Ｃｏｍｍｕｎ、　２．２３７　（１９７２）　等〕
に準じて例えば、３．４−ジヒドロキシベンゾイルハラ
イドのエーテル誘導体およびイソシアノ酢酸エステルを
塩基の存在下に縮合させてオキサゾール誘導体を得、つ
いで該誘導体を酸性条件下で加水分解して３−　（３’
　、４’−ジヒドロキシフェニル）−３−オキソ−アラ
ニンエステルのエーテル誘導体を得、ついで該誘導体の
アミノ基をアミド化またはカーバメイト化して保護する
方法により製造することができる。

次に、一般式（Ｉ［［）で示される光学活性なルテニウ
ムホスフィン錯体は公知方法により製造することができ
、例えばＲｕＢｒ、　（ＢＩＮＡＰ）についてはＪ、＾
。

Ｃ，Ｓ、　１１０６２９−６３１　（１９８８）　　お
よびＪ、Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ　。

Ｃｏｍｍｕｎ、　９２２　（１９８５）に記載の方法、
すなわち、ＲｕＣｆ＊　（ＣＯＤ）　　、ＢＩＮＡＰお
よびトリエチルアミンを反応させてＲｕＣＬ　（ＢＩＮ
ＡＰ）　・Ｎ（ＣＪｓ）ｓ錯体を得、ついで酢酸す）　
ＩＪウムを反応させてＲｕ（ＢＩＮＡＰ）・（Ｃ）＋３
ＣＯＯ）　２　とした後、臭化水素を反応させることに
より得られる。

但し、ＣＯＤ　はシクロ−オクタ−１，５−ジエンを、
８１ＮＡＰは を示す。

このようにして得られる光学活性なルテニウムホスフィ
ン錯体（ＩＩＩ）は、光学活性なホスフィン誘導体とル
テニウム塩とからなる錯体であって、光学活性なホスフ
ィン誘導体としては、前記のＢＩＮＡＰまたは が挙げられ、ルテニウム塩としては、塩化ルテニウムも
しくは臭化ルテニウム等のハロゲン化ルテニウムまたは
これらのハロゲン化ルテニウムとトリメチルアミンもし
くはトリエチルアミン等の３級アミンとの錯塩または酢
酸ルテニウムが挙げられる。

本発明において好ましく用いられる光学活性なルテニウ
ムホスフィン錯体（ＩＩＩ）としては、ＲｕＣｌ　２　
（ＢｒＮＡＰ）　　　ＲｕＣｌ　２　（ＢｆＮＡＰ）　
・Ｎ（ＣＪｓ）　ｓ、Ｒｕ５ｔ、　（ＢＩＮＡＰ）およ
び酢酸ルテニウム−（ＢＩＮＡＰ）が挙げられる。

本発明において用いる錯体（Ｉ［Ｉ）は、ケトン（■）
に対して０．０００１モル％〜１０モル％好ましくは、
０．００１％〜１０モル％使用される。

本発明の不斉水素化反応における水素圧は、１ｋｇ　／
　ｃｄ以上であるが、反応時間の観点からは、好ましく
は５０〜１５０ｋｇ／ｃＩｌ！である。

反応温度は２０〜２００℃であり、反応時間は通常２０
〜１５０時間である。

本発明の不斉水素化反応における反応溶媒としては、反
応に不活性な溶媒であれば良く、例えばメタノール、エ
タノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール等の
アルコール類、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素などが挙げられ
る。

錯体（ＩＩ［）の回収は、通常、セライト、シリカゲル
などに吸着させるか、あるいは結晶化により行われ、回
収した錯体は次回の反応に再使用することもできる。

一般式（１）で示される光学活性なスレオ−ジヒドロキ
シフェニルセリン誘導体の取出しは、不香水素化反応終
了後、例えば錯体（ＩＩＩ）を除去した後、反応溶媒を
留去して単離される。

このようにして得られる光学活性なスレオ−ジヒドロキ
シフェニルセリン誘導体（１）としては、Ｌ−スレオ−
Ｎ−アセチル−３−（３’　、４’−メチレンジオキシ
フェニル）セリンメチルエステル、Ｌ−スレオ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−（３’　、４’−メチレ
ンジオキシフェニル）−七リンメチルエステル、Ｌ−ス
レオ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３’、４
’ジベンジルオキシフエニル）−セリンベンジルエステ
ル、Ｌ−スレオ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−
（３’、４’−ジベンジルオキシフェニル）−七リンメ
チルエステル、Ｌ−スレオ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−（３’　　　４’−ジアリルオキシフェニル
）−セリン　アリルエステル、Ｌ−スレオ−Ｎ−アリル
オキシカルボニル−３−（３’　、４’−ジアリルオキ
シフェニル）−セリンアリルエステル、Ｌ−スレオ−Ｎ
−プロピオニル−３−（３’　　　４’−メチレンジオ
キシフェニル）セリンエチルエステル、Ｌ−スレオ−Ｎ
−プロピオニル−３−（３’　、４’−ジ（３−ブテニ
ル）オキシフェニル）−セリンエチルエステル、し−ス
レオ−Ｎ−（３−ブテニル）オキシカルボニル−３−（
３’　、４’−ジ（３−ブテニル）オキシフェニル）−
セリン（３−ブテニル）エステル、Ｌ−スレオ−Ｎ−ｐ
−クロルベンジルオキシカルボニル−３−（３’　、４
’−ジー（ｐ−クロルベンジル）オキシフェニル）−セ
リンｐ−クロルベンジルエステル等が例示される。

本発明により得られるフェニルセリン誘導体（Ｉ）は、
保護基を脱離させてＬ−スレオ−３−（３’、４’−ジ
ヒドロキシフェニル）−七リンへ導くことができるが、
脱保護基の観点からはフェノール性水酸基の保護基ふよ
びカルボキシル基の保護基が同一であって、かつ、アミ
ノ基の保護基がフェノール性水酸基およびカルボキシル
基の保護基に対応したカーバメイトを生成する保護基で
あることが望ましい。

〈発明の効果〉 本発明によれば、Ｌ−スレオ−３−（３’、４’−ジヒ
ドロキシフェニル）−七リンの中間体として有用な光学
活性なスレオ−ジヒドロキシフェニルセリン誘導体（１
）が、ラセミ体の原料化合物であるケトン（ｎ）から−
段で、かつ、高収率で製造することができる。

しかも、高化学純度、高スレオ体比、好光学純度の上記
誘導体（１，）が得られるので、適当な反応条件で保護
基を脱離させれば、容易に各種の薬理作用を有するし一
スレオー３−　（３’　、４’ジヒドロキシフエニル）
−セリンへと導くことができる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を説明する。

参考例１ （１）３．４−メチレンジオキシベンゾイルグリシンメ
チルエステルの合成 α−イソシアノ酢酸メチル（１４，２ｇ　）のテトラヒ
ドロフラン溶液（２５０ｒｎｌ）にトリエチルアミン（
５９ｍｌ）及びビペロニル酸クロライド（２３，３ｇ）
　のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｆ）を滴下した後
、室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢
酸エチルに溶かし飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣
をメタノールより再結晶して５−（３，４−メチレンジ
オキシ）フェニル−４−カルボメトキシオキサゾールを
得た。

融点１３０〜１３２℃ このオキサゾール誘導体（２，４７ｇ）　を３Ｎ−塩酸
（５（ｌＴｎりとメタノール（１０（ｌａｌりの混合液
。

に懸濁させ５０〜６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶して
３，４−メチレンジオキシベンゾイルグリシンメチルエ
ステルの塩酸塩を得た。

融点１７０〜１７１℃ （２）　ＤＬ−Ｎ−アセチル−３−（３’　　　４’−
メチレンジオキシフェニル）−３−オキソ−アラニンメ
チルエステルの合成 （１）で得たグリシンメチルエステルの塩酸塩１ｇに無
水酢酸（５−）を２０〜３０℃で滴下した。

８０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢
酸エチルで抽出した後、有機層を重曹水で洗浄し、分液
した。溶媒を減圧留去してＤＬ−Ｎ−アセチル−３−（
３’　　４’−メチレンジオキシフェニル）−３−オキ
ソ−アラニンメチルエステルを得た。融点９９〜１０１
℃ 実施例１ ＤＬ−Ｎ−アセチル−３−−（３’　、４’−メチレン
ジオキシフェニル）−３−オキソ−アラニンメチルエス
テル１ｇ　、　ＲｕＢｒ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］　１
２　ｍｇおよび塩化メチレン２０ｒｎｌをオートクレー
ブ内にアルゴンガス気流下で仕込み、水素圧１００　ｋ
ｇ／ｃｒｌで攪拌しながら５０℃で１２０時間反応させ
た。

反応終了後、溶媒を留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液・・−クロロホルム／メ
タノール＝１０／　１　）で精製してＬ−スレオ−Ｎ−
アセチル−３−（３’　、４’−メチレンジオキシフェ
ニル）セリンメチルエステルを得た。（収率９９．３％
、スレオ／エリメロ比９９．６１０．４、Ｌ体比／Ｄ体
比　９７．１／２．９＞融点１８２〜１８３℃、　　〔
α〕　晶’＋２６．４”（ｃ＝０．５０４　、クロロホ
ルム／メタノール＝　１／１）尚、ＲｕＢｒ＊　［（Ｒ
）　　ＢＩＮＡＰ］は参考例２ ＤＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３’、４
’−メチレンジオキシフェニル）−３−オキソ−アラニ
ンメチルエステルの合成テトラヒドロフランの代りにベ
ンゼンを用いる以外は参考例１の（１）と同様に反応お
よび後処理を行って３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ルグリシンメチルエステル塩酸塩を得た。

このグリシンメチルエステル塩酸塩（５４７ｍｇ）およ
びメタノール（３０ｍｆ）の混合物に、水冷下にＫＯＨ
（２６４ｍｇ）のメタノール（１（１−）溶液を滴下し
た。次に、ベンジルクロロホルメート（３４１■）を滴
下した。

５℃で２時間攪拌後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶出液ジクロ
ロメタン）で精製し、更にメタノールから結晶化してＤ
Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３’　、４
’−メチレンジオキシフェニル）−３−オキソ−アラニ
ンメチルエステルを得た。融点９５℃〜９５．５℃ 実施例２ ＤＬ−Ｎ−アセチル−３−（３’　、４’−メチレンジ
オキシフェニル）−３−オキソ−アラニンメチルエステ
ルに代えてＤＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−
（３’　、４’−メチレンジオキシフェニル）−３−オ
キンーアラニンメチルエステルを使用する以外は、実施
例１と同様にして反応および後処理してＬ−スレオ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−３−（３’、４’−メチ
レンジオキシフェニル）−七リンメチルエステルを得た
。

（収率９７．３％、スレオ／エリメロ比　９９．０／１
．０、Ｌ体比／Ｄ体比　９５；８／４．２） 融点１１９〜１２（１℃、〔αｌ’８　３６．８＠（ｃ
＝０．５４４゜クロロホルム） （以下余白）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれまたは両者が一
   緒になってフェノール性水酸基の保護基を、Ｒ＿３はア
   ミノ基の保護基を、Ｒ＿４はカルボキシル基の保護基を
   それぞれ表わす。） で示されるケトンを、溶媒中、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはアセトキシル基
   を、Ｒ＿５は低級アルキル基を、Ｚはフェニル基または
   ｐ−トリル基をそれぞれ表わす。ｎは０または１である
   。） で示される光学活性なルテニウムホスフィン錯体の存在
   下に、不斉水素化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と
   同じ意味である。） で示される光学活性なスレオ−ジヒドロキシフェニルセ
   リン誘導体の製造方法。
2. （２）アミノ基の保護基がアミドを生成する保護基であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の光学活性なスレオ−ジ
   ヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法。
3. （３）アミノ基の保護基がカーバメイトを生成する保護
   基である特許請求の範囲第１項に記載の光学活性なスレ
   オ−ジヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法。