JP3207017B2 - ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents
ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体Info
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ジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体に
関するものである。
作用を有し、糖尿病治療薬として有用な、式
S配置を示す)で表されるベンジルコハク酸誘導体を簡
便かつ高収率で製造する方法およびその製造中間体に関
するものである。
酸誘導体の合成方法として、例えば、特開平4−356
459号においては、一般式
炭素数7〜10のアラルキル基またはその他のカルボキ
シル基の保護基であり、*を付した炭素原子の配置はR
配置、S配置またはそれらが混合した配置を示す)で表
されるフェニル酪酸誘導体またはその反応性官能的誘導
体と、式
で必要に応じ低級アルキル基、アラルキル基などの保護
基を除去することにより製造できる方法が示されている
が、一方のカルボキシル基のみに保護基が導入された一
般式(II)で表される中間体を製造すること自体工程
数が長く収率の低い方法であり、さらに、カルボキシル
基の保護基を除去する際に高価な触媒を用いた接触水添
などを行わなければならず、工業的生産に適当な方法と
は言えないものであった。
る光学活性なベンジルコハク酸誘導体を簡便かつ高収率
で製造することができ、工業的生産に適用できる方法を
見出すことが強く望まれていた。
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な光学活性なベ
ンジルコハク酸誘導体の簡便かつ高収率な製造方法およ
びその製造中間体を提供することである。
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式
基、o−フェニレン基またはビシクロ〔2,2,1〕ヘ
プタ−5−エン−2,3−ジイル基であり、(S)を付
した炭素原子は前記と同じ意味をもつ)で表されるベン
ジルコハク酸誘導体のN−カルボニルオキシイミド基
が、極めて温和な条件で加水分解を受けて、カルボキシ
ル基に変換され、高収率で前記式(I)のベンジルコハ
ク酸誘導体を製造することができるという知見を得た。
さらに、加水分解反応の際脱離する、一般式
わされるN−ヒドロキシイミド誘導体は水に容易に溶解
する性質を有しているので、反応液を水で処理するとい
う簡単な操作で容易に除去することができるため、特別
な単離操作を行うことなく、目的の前記式(I)で表さ
れる化合物がほぼ純品として得られ、そのままあるいは
所望により塩とした後簡単な再結晶工程だけで医薬品と
して使用できる高純度のものを得ることができるという
知見を得、本発明を成すに至った。
式(IV)で表されるベンジルコハク酸誘導体を加水分
解することを特徴とする前記式(I)で表されるベンジ
ルコハク酸誘導体を得る方法である。
れる前記一般式(IV)で表されるベンジルコハク酸誘
導体は文献未記載の新規化合物であり、例えば以下のよ
うな方法で製造することができる。すなわち、式
同じ意味をもつ)で表されるベンジルコハク酸とN,
N’−ジスクシンイミジルカルボネートなどの前記一般
式(V)で表わされるN−ヒドロキシイミド誘導体の反
応性誘導体とを反応させることにより、一般式
は前記と同じ意味をもつ)で表されるベンジルコハク酸
誘導体を得、次いでこれに式(III)で表される環状
アミンを反応させることによって製造することができ
る。前記一般式(VII)で表されるベンジルコハク酸
誘導体のN−カルボニルオキシイミド基は反応性が高
く、しかも選択性が高いので高純度で目的とする前記一
般式(IV)で表されるベンジルコハク酸誘導体が生成
する。従って、このようにして製造した出発原料の前記
一般式(IV)で表されるベンジルコハク酸誘導体は、
実際の製造においては特に単離精製する必要はなく、反
応混合物のまま、次の工程に供してもよい。
記式(VI)で表されるベンジルコハク酸から出発原料
の前記式(IV)で表されるベンジルコハク酸誘導体の
製造を含め、一貫して前記式(VI)で表されるベンジ
ルコハク酸から製造する場合、前記式(VI)で表され
るベンジルコハク酸とN,N’−ジスクシンイミジルカ
ルボネートなどの前記一般式(V)で表わされるN−ヒ
ドロキシイミド誘導体の反応性誘導体とを不活性溶媒
中、必要に応じ塩基性物質の存在下に反応させるか、前
記式(VI)で表わされるベンジルコハク酸と前記一般
式(V)で表わされるN−ヒドロキシイミド誘導体とを
縮合剤の存在下、不活性溶媒中、必要に応じ塩基性物質
の存在下反応させるか、または前記式(VI)で表わさ
れるベンジルコハク酸の反応性官能的誘導体と前記一般
式(V)で表わされるN−ヒドロキシイミド誘導体とを
不活性溶媒中、必要に応じ塩基性物質の存在下に反応さ
せることなどにより、前記一般式(VII)で表わされ
るベンジルコハク酸誘導体を製し、次いでこの前記一般
式(VII)で表わされるベンジルコハク酸誘導体とほ
ぼ等モル量の前記式(III)で表わされる環状アミン
とを不活性溶媒中−30℃から40℃、好ましくは室温
で、3時間から20時間、好ましくは数時間反応するこ
とにより前記一般式(IV)で表わされるベンジルコハ
ク酸誘導体を得る。本製造方法において前記式(VI
I)で表される製造中間体は単離、精製して次の工程の
製造原料としてもよいが、単離、精製することなく次の
工程に供しても何ら支障がなく、むしろ実際の工業生産
においてはそのまま次の工程に供した方が操作が簡便で
好ましい。
V)で表されるベンジルコハク酸誘導体を無溶媒または
溶媒中において0.5〜2規定、好ましくは1規定の水
酸化ナトリウム水溶液と、−30℃から40℃、好まし
くは室温で、数時間撹拌後、必要に応じ溶媒を留去後、
残留物を有機溶媒に溶かし水層を分離する。分離した水
層を酸性とし有機溶媒で抽出することにより容易に収率
よく光学純度の高い前記式(I)で表されるベンジルコ
ハク酸誘導体を製造できる。さらに所望により、前記式
(I)で表されるベンジルコハク酸誘導体を無機塩基あ
るいは有機アミンと処理することにより薬理学的に許容
される例えばカルシウム塩などの塩にすることができ
る。
V)で表されるベンジルコハク酸誘導体は単離、精製し
て次の工程の出発原料としてもよいが、単離、精製する
ことなく次の工程に供しても何ら支障がなく、むしろ実
際の工業生産においてはそのまま次の工程に供した方が
操作が簡便で好ましい。
式(VI)で表されるベンジルコハク酸は文献記載の公
知化合物であり、公知の方法に従って容易に入手するこ
とができる。〔ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサ
イアティー パーキン トランザクション I (J.
Chem.Soc.PERKIN TRANS.I)1
989年、1571ページ〕
れるベンジルコハク酸誘導体の製造において、用いるこ
とができる縮合剤としては、塩化チオニル、塩化オキザ
リル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、ジク
ロロメチルメチルエーテル、ホスゲン、臭化チオニル、
臭化オキザリル等のハロゲン化剤、N,N’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩のような通
常のペプチド合成に使用されるカップリング試薬等をあ
げることができる。
ン、ピリジン、N−メチルモルホリンなどの有機第三級
塩基をあげることができ、不活性溶媒としては酢酸エチ
ル、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、1,2
−ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどの不活性有
機溶媒をあげることができる。
(VI)で表されるベンジルコハク酸に対し4倍モルの
N−ヒドロキシスクシンイミドおよび4倍モルのトリエ
チルアミンの混合物に、−30℃にて2倍モルの塩化チ
オニルを滴下し撹拌後、前記式(VI)で表わされるベ
ンジルコハク酸を加え、徐々に室温に戻し、室温で反応
したのち、氷冷下に等モルの前記式(III)で表され
る環状アミンを滴下し、室温で反応する。反応混合物に
1規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で数時間撹
拌後、有機溶媒を加え、水層を分離する。水層を希塩酸
により酸性として前記式(I)で表わされるコハク酸誘
導体を得、必要に応じ、塩に変換し再結晶する。本製造
方法は、各工程において収率が高くさらに操作も極めて
簡便であり、各工程毎の単離、精製も特に必要とせず、
しかも光学純度の高い目的物を得ることができるなど、
工業的製法として極めて好適な方法である。
を有し、糖尿病治療薬として有用な前記一般式(I)で
表されるベンジルコハク酸誘導体を簡便に、しかも光学
純度の高い目的物を収率よく製造することができ、工業
的製造方法として極めて有用である。
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート5.7g
(22mmol)を乾燥アセトニトリル30mlに懸濁
させ、ピリジン1.8ml(22mmol)を滴下し、
室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、残渣を
塩化メチレンに溶かし、水で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた結晶を酢酸
エチル−ジエチルエーテルより再結晶し、(S)−ベン
ジルコハク酸ジスクシンイミジル3.9g(97%)を
白色結晶として得た。
d,J=7.6,17.4Hz),3.07(1H,d
d,J=7.4,14.1Hz),3.30(1H,d
d,J=6.3,14.1Hz),3.53(1H,
m),7.2〜7.4(5H,m) IR(KBr):1812,1791,1738cm1 MS(m/e):403(M+H)+,288 元素分析値(C19H18N2O8として) 計算値 C;56.72 H;4.51 N;
6.96% 分析値 C;56.40 H;4.34 N;
6.90% 〔α〕D 25 −1.6゜(c=1.0, クロロ
ホルム)
2,3−ジカルボキシイミジル) N−ヒドロキシ−5
−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド8.0g
(44mmol)を乾燥塩化メチレン30mlに溶か
し、トリエチルアミン0.2ml(44mmol)を加
え、氷冷撹拌下に、塩化チオニル1.62ml(22m
mol)の乾燥塩化メチレン10mlの溶液を滴下し
た。氷冷で1時間撹拌後、(S)−ベンジルコハク酸
2.1g(10mmol)を加え徐々に室温に戻し一夜
撹拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得
られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、
(S)−ベンジルコハク酸 ビス(5−ノルボルネン−
2,3−ジカルボキシイミジル)4.74g(88%)
を白色結晶として得た。
(2H,dd,J=1.3,8.9Hz),2.74
(1H,dd,J=6.9,17.4Hz),2.96
(1H,dd,J=7.0,17.4Hz),3.07
(1H,dd,J=7.0,14.0Hz),3.24
(1H,dd,J=6.4,14.1Hz),3.34
(4H,s),3.4〜3.5(5H,m),6.22
(2H,s),6.23(2H,s),7.2〜7.4
(5H,m) IR(KBr): 1828,1817,1780,1
733cm−1 MS(m/e): 531(M+H)+ 元素分析値(C29H26N28Oとして) 計算値 C;65.65 H;4.94 N;
5.28% 分析値 C;65.42 H;5.03 N;
5.21% 〔α〕D 25 +1.5゜ (c=1.0, クロ
ロホルム)
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸スクシン
イミジル (S)−ベンジルコハク酸ジスクシンイミジル402m
g(1mmol)を乾燥塩化メチレン6mlに溶かし、
氷冷撹拌下にシス−ヘキサヒドロイソインドリン125
mg(1mmol)を乾燥塩化メチレン1mlに溶かし
た溶液を滴下した。一夜室温で撹拌した後、水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、(S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒド
ロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸ス
クシンイミジル371mg(90%)を無色油状物とし
て得た。
H,m),2.42(1H,dd,J=6.4,16.
3Hz),2.6〜3.9(12H,m),7.1〜
7.4(5H,m) IR(neat):1812,1783,1740,1
638,1450cm−1 MS(m/e): 413(M+H)+ 〔α〕D 25 +4.2゜(c=0.65,クロロ
ホルム)
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸 5−ノ
ルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジル (S)−ベンジルコハク酸 ビス(5−ノルボルネン−
2,3−ジカルボキシイミジル531mg(1mmo
l)を乾燥塩化メチレン6mlに溶かし、氷冷撹拌下
に、シス−ヘキサヒドロイソインドリン125mg(1
mmol)の乾燥塩化メチレン1ml溶液を滴下した。
一夜室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し、(S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキ
サヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオ
ン酸 5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジ
ル447mg(94%)を無色油状物として得た。
d,J=9.0Hz),2.1〜2.7(2H,m),
2.3〜2.4(1H,m),2.5〜2.7(1H,
m),2.9〜3.0(1H,m),3.09(1H,
dd,J=6.3,98Hz),3.1〜3.5(8
H,m),3.60(1H,m),6.19(2H,
s),7.2〜7.3(5H,m) IR(neat):1808,1777,1738,1
642,1450cm−1 MS(m/e)= 476(M+),206 〔α〕D 25 +1.1゜(c=1.0,クロロホル
ム)
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸 (S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸スクシン
イミジル133mg(0.32mmol)をメタノール
5mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.5
mlを加え、3時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、
酢酸エチルを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
2回抽出し、酢酸エチルで1回洗浄した。水層を濃塩酸
で酸性とし、塩化メチレンで2回抽出した。水で1回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、油状の(S)−2−ベンジル−3−(シス−
ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロ
ピオン酸50mg(49%)を得た。
(2H,m),2.35〜2.55(2H,m),2.
65〜3.5(7H,m),7.1〜7.4(5H,
m) IR(neat): 1735,1605cm−1 〔α〕D 25 −15.4°(c=5.76,クロ
ロホルム)
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸 N−ヒドロキシスクシンイミド461mg(4.0mm
ol)、トリエチルアミン560μl(4.0mmo
l)を乾燥アセトニトリル10mlに懸濁し、−30℃
に冷却した。撹拌下、塩化チオニル146μl(2.0
mmol)を滴下した。30分後、(S)−ベンジルコ
ハク酸208mg(1.0mmol)を加え、徐々に室
温に戻しながら一夜撹拌した。氷冷下にトリエチルアミ
ン140μl(1.gmmol)、シス−ヘキサヒドロ
−2−イソインドリン塩酸塩162mg(1.0mmo
l)を加え、徐々に室温に戻しながらさらに一夜撹拌し
た。1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて4時間撹拌
した後、減圧下に溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、
0.5規定塩酸で1回洗浄した後、1規定水酸化ナトリ
ウム水溶液で2回抽出し、酢酸エチルで1回洗浄した。
水層を濃塩酸で酸性とし、塩化メチレンで2回抽出し
た。水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、油状の(S)−2−ベンジ
ル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニル
カルボニル)プロピオン酸235mg(75%)を得
た。物性値は実施例3で得たサンプルと一致した。
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸 (S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸 5−ノ
ルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジル50mg
(0.1mmol)をメタノール1mlに溶かし、1規
定水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加え、2時間攪
拌した。減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチルを加えた。
0.5規定水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出し、水層
を濃塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで2回抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去し、油状の(S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキ
サヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオ
ン酸30mg(91%)を得た。物性値は実施例3で得
たサンプルと一致した。
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸カルシウ
ム・二水和物 (S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2
−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸4.04
gをエタノール15mlに溶解し、2規定水酸化ナトリ
ウム水溶液6.4mlを加え濃縮乾固した。残渣を水3
0mlに溶解し、激しく攪拌しながら塩化カルシウム
2.84gの10ml水溶液を滴下した。1時間攪拌し
た後、クロロホルムで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を5%含水エタノール
50mlに溶解し、一晩放置した。析出する結晶をろ
取、乾燥し、(S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキ
サヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオ
ン酸カルシウム・二水和物4.1gを得た。
(6H,m),2.55〜3.1(14H,m),3.
2〜3.5(6H,m),7.1〜7.3(10H,
m) IR(KBr):νCO 1660,1625cm−1 〔α〕D 17.5 +5.7゜(c=1.0,メ
タノール
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 (式中のAはエチレン基、トリメチレン基、o−フェニ
レン基またはビシクロ〔2,2,1〕ヘプタ−5−エン
−2,3−ジイル基であり、(S)を付した炭素原子の
配置はS配置を示す)で表されるベンジルコハク酸誘導
体を加水分解することを特徴とする、式 【化2】 (式中の(S)を付した炭素原子の配置はS配置を示
す)で表されるベンジルコハク酸誘導体の製造方法。 - 【請求項2】 一般式 【化3】 (式中のAはエチレン基、トリメチレン基、o−フェニ
レン基またはビシクロ〔2,2,1〕ヘプタ−5−エン
−2,3−ジイル基であり、(S)を付した炭素原子の
配置はS配置を示す)で表されるベンジルコハク酸誘導
体。
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---|---|---|---|
JP16585293A JP3207017B2 (ja) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPH06340622A JPH06340622A (ja) | 1994-12-13 |
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-
1993
- 1993-05-28 JP JP16585293A patent/JP3207017B2/ja not_active Expired - Lifetime
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