JP2820739B2

JP2820739B2 - カルボスチリル誘導体の製造法

Info

Publication number: JP2820739B2
Application number: JP1281397A
Authority: JP
Inventors: 健児大坪; 清司森田; 稔内多; 剛文清水
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-10-28
Filing date: 1989-10-28
Publication date: 1998-11-05
Anticipated expiration: 2013-11-05
Also published as: JPH03145468A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、優れた抗潰瘍剤、胃炎治療剤として有用な
光学活性カルボスチリル誘導体の合成中間体として有用
なカルボスチリル誘導体の製造法および光学分割法に関
する。

さらに詳しくは、本発明は、一般式で表わされる光学活性カルボスチリル誘導体またはその
塩の製造法、および一般式［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、カルボスチリル骨
格の３位と４位間の結合は１重結合または２重結合であ
る］で表わされる光学活性カルボスチル誘導体またはその塩
を得るカルボスチリル誘導体の光学分割法に関する。

発明の構成および効果本発明は、一般式［式中、X¹はハロゲン原子を示し、Ｒは前記と同じ］で表わされる光学活性化合物を加水分解することを特徴
とする、一般式で表わされる光学活性カルボスチリル誘導体またはその
塩の製造法を提供するものである。

本発明は、また、一般式［式中、Ｒおよびカルボスチリル骨格の３位と４位間の
結合は前記と同じ］で表わされるカルボスチリル誘導体を光学分割して、光
学活性な一般式［式中、Ｒおよびカルボスチリル骨格の３位と４位間の
結合は前記と同じ］で表わされるカルボスチル誘導体またはその塩を得るこ
とを特徴とするカルボスチリル誘導体の光学分割法を提
供するものである。

本発明の化合物（１）および（1a）は、優れた抗潰瘍
剤、胃炎治療剤として有用な光学活性な下記一般式
（４）で表わされるカルボスチリル誘導体を合成するた
めの中間体として有用である。

［式中、R¹はハロゲン原子を示し、カルボスチリル骨格
の３位と４位間の結合は１重結合または２重結合を示
す］本明細書において、ＲおよびR¹で示される各基は、よ
り具体的には、それぞれ次の通りである。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素、臭素および沃素原子が挙げられ
る。

低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状アルキル基
を含む。

本発明の方法における化合物（２）を加水分解して、
化合物（1a）に導く反応は、適当な溶媒中、例えば塩
酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸類、硫酸、リン
酸などの無機酸類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの無機アルカリ化合物、あ
るいは酢酸、蟻酸などの有機酸の存在下に、50〜150
℃、好ましくは、70〜120℃にて、0.5〜24時間程度加熱
することにより達成される。ここで使用される溶媒とし
ては、反応に影響を与えないものをいずれも使用でき、
例えば水、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノールなどの低級アルコール類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、蟻
酸、酢酸などの脂肪酸、これらの混合溶媒などを挙げる
ことができる。

本発明の一般式（３）で表わされる化合物の光学分割
は、例えば適当な溶媒中、該化合物に光学活性化合物を
反応させて一般式（３）の化合物の塩を形成させ、これ
を分別結晶後、得られた光学活性な一般式（１）の化合
物を塩の他のに置換することにより行なわれる。

塩形成反応で使用される光学活性化合物は、一般式
（３）の化合物と塩を形成し得る化合物であり得るが、
（＋）及び（−）のマンデル酸が特に優れた光学分割効
果を示すため好ましい。塩形成反応で使用される溶媒と
しては、通常の光学分割において使用される溶媒をいず
れも使用可能であり、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム
などのエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シク
ロロヘキサンなどの炭化水素類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン類トリア
ミド、アセトン、アセトニトリルなどの極性溶媒または
これらの混合溶媒などを挙げることができる。一般式
（３）の化合物に対する光学活性化合物の使用量は、通
常0.3〜３倍モル程度、好ましくは0.5倍モル〜等モル程
度とするのがよい。該反応は、通常０〜100℃程度、好
ましくは室温〜50℃付近にて好適に進行する。

上記で形成された一般式（３）の化合物の塩を分別結
晶する方法としては、従来公知の方法をいずれも適用で
き、かくして光学活性な一般式（１）の塩を単離するこ
とができる。

光学活性な一般式（１）の塩は脱塩反応に供すること
もできる。該反応は塩基性化合物の存在下、適当な溶媒
中で行なわれる。ここで使用される溶媒としては、前記
塩形成反応で使用される溶媒をいずれも使用することが
できる。また塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基等を挙げることができる。かかる塩基性化合物
は、通常大過剰量使用するのがよい。

本発明において、出発原料として用いられる化合物
（２）は、各種の方法で製造でき、例えば下記反応式−
１に示す方法により製造できる。

［反応式−１］［式中、R²およびR³はそれぞれ低級アルコキシ基を示
し、X²はハロゲン原子を示す。X¹およびＲは前記と同
じ］反応式−１における化合物（5a）または（5b）と化合
物（６）との反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合
物の存在下に、−80℃〜室温、好ましくは−80℃〜０℃
付近にて、１〜10時間程度の条件で行なわれる。

用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどの極性溶媒が挙げられる。用い
られる塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、カリウム、ナト
リウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウ
ムメチレート、ナトリウムエチレート、カリウム−ｔ−
ブトキシなどの金属アルコラート、ｎ−ブチルリチウ
ム、メチルリチウムなどの低級アルキルリチウム化合
物、水酸化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド
などを挙げることができる。化合物（６）の使用割合
は、化合物（5a）または（5b）に対して、少なくとも等
モル、好ましくは、等モル〜1.5倍モル量使用するのが
よい。

化合物（7a）または（7b）を化合物（2a）または（2
b）に導く反応は、加水分解により行なわれる。この加
水分解は、適当な溶媒中または無溶媒下で酸の存在下で
行なわれる。溶媒としては、反応に影響を与えないもの
をいずれも使用でき、前記の化合物（２）を加水分解し
て化合物（1a）に導く反応で用いたものと同じ溶媒が使
用され得る。酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素
酸などの鉱酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、芳香族
スルホン酸などの有機酸などを挙げることができる。酸
の使用量は、時に制限されず広い範囲から適宜選択でき
るが、通常化合物（7a）または（7b）に対して１〜10モ
ル程度、好ましくは１〜２モル程度とするのがよい。該
反応は、通常０〜100℃程度、好ましくは０〜70℃程度
にて好適に進行し、通常0.5〜20時間程度で終了する。

本発明方法で得られた光学活性な一般式（１）の化合
物は、下記反応式−２に示す方法により、優れた抗潰瘍
剤および胃炎治療剤として有用な一般式（４）の化合物
に誘導することができる。

［反応式−２］［式中、R,R¹およびカルボスチリル骨格の３位と４位の
結合は前記と同じ］化合物（１）を化合物（1b）に導く反応は、前記化合
物（２）を加水分解して、化合物（1a）に導く反応と同
様の条件下に行なうことができる。

化合物（1b）と化合物（８）の反応は通常のアミド結
合生成反応に付すことにより達成される。この場合、該
カルボン酸（1b）は活性化された化合物を用いてもよ
い。

アミド結合生成反応として通常のアミド結合生成反応
の条件を適用することが出来る。例えば、（イ）混合酸
無水物法、すなわちカルボン酸（1b）にアルキルハロカ
ルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これに化合物
（８）を反応させる方法、（ロ）活性エステル法または
活性アミド法、すなわちカボン酸（1b）を例えばｐ−ニ
トロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル
などの活性エステル、またはベンズオキサゾリン−２−
チオンとの活性アミドとし、これに化合物（８）を反応
させる方法、（ハ）カルボジイミド法、すなわちカルボ
ン酸（1b）に化合物（８）を例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの脱水剤
の存在下に脱水結合させる方法、（ニ）カルボン酸ハラ
イド法、すなわちカルボン酸（1b）をハライド体に誘導
し、これに化合物（８）を反応させる方法、（ホ）その
他の方法としてカルボン酸（1b）を例えば無水酢酸など
の脱水剤により、カルボン酸無水物とし、これに化合物
（８）を反応させる方法、カルボン酸（1b）と例えば低
級アルコールとのエステルに化合物（８）を高圧高温下
に反応させる方法などを挙げることができる。またカル
ボン酸（1b）をトリフェニルホスフインやジエチルクロ
ロホスフエートなどのリン化合物で活性化し、これに化
合物（８）を反応させる方法も採用されうる。

混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカル
ボン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、ブロムギ酸
メチル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチル、クロル
ギ酸イソブチルなどが挙げられる。混合酸無水物は通常
のシヨツテン−バウマン反応により得られ、これを通常
単離することなく化合物（８）と反応させることにより
化合物（４）が製造される。シヨツテン−バウマン反応
は通常塩基性化合物の存在下に行なわれる。用いラレル
塩基性化合物としてはシヨツテン−バウマン反応に慣用
の化合物が用いられ、例えば、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジ
アザビシクロ［4.3,0］ノネン−５（DBN）、1,5−ジア
ザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−５（DBU）、1,4−ジ
アザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）などの有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基があげられる。
該反応は−20〜100℃程度、好ましくは０〜50℃におい
て行なわれ、反応時間は５分〜10時間程度、好ましくは
５分〜２時間である。得られた混合酸無水物と化合物
（８）との反応は−20〜150℃程度、好ましくは10〜50
℃にて５分〜10時間程度、好ましくは５分〜５時間程度
行なわれる。混合酸無水物法は、時に溶媒を用いなくて
もよいが、一般に溶媒中で行われる。用いられる溶媒は
混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であ
り、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロル
エタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。該法におけるカルボン酸（1b）、アルキ
ルハロカルボン酸および化合物（８）の使用割合は通常
少くとも当モルづつ使用されるが、カルボン酸（1b）に
対してアルキルハロカルボン酸および化合物（８）を１
〜２倍用いるのが好ましい。

上記（ロ）の活性エスル法または活性アミド法は、例
えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる場
合を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、例
えば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のほ
か１−メチル−２−ピロリドンなどを用い、０〜150
℃、好ましくは10〜100℃にて、５〜75時間反応させる
ことにより行なわれる。この場合、化合物（８）とベン
ズオキサゾリン−２−チオンアミドとの使用割合は、前
者に対して後者を通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜２倍モルとする。

上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸
（1b）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライ
ドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、または
単離精製することなく、これに化合物（８）を反応させ
て行なわれる。

このカルボン酸ハライドと化合物（８）との反応は脱
ハロゲン化水素剤の存在下に適当な溶媒中で行なわれ
る。脱ハロゲン化水素剤としては通常塩基性化合物が用
いられ、上記シヨツテン−バウマン反応に用いられる塩
基化合物のほか、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金
属アルコラートなどが挙げられる。なお反応化合物の化
合物（８）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として兼
用させることもできる。溶媒としては前記シヨツテン−
バウマン反応に用いられる溶媒のほか、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロハノール、ブタノール、３−
メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチル
セロソルブなどのアルコール類、ピリジン、アセトン、
アセトニトリルなど、またはそれらの２種以上の混合溶
媒が挙げられる。化合物（８）とカルボン酸ハライドと
の使用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通
常前者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜２倍モル用いられる。反応温度は通常−30〜180
℃程度、好ましくは約０〜150℃で、一般に５分〜30時
間で反応は完結する。

用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸（1b）
とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応させて
製造される。溶媒としては、反応に悪影響を与えないも
のであれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチ
レン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジオキ
サン、テソラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキ
シ基の水酸基をハロゲンに変える通常のハロゲン化剤を
使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リンなどが例示され
る。カルボン酸（1b）とハロゲン化剤との使用割合はと
くに限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行
う場合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、また
溶媒中で反応を行う場合には、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル量程度、好ましくは、２〜４倍モル量
を用いる。その反応温度および反応時間もとくに限定さ
れないが、通常室温100℃程度、好ましくは50〜80℃に
て、30分間〜６時間程度で行なわれる。

またカルボン酸（1b）をトリフェニルホスフインやジ
エチルクロロホスフエートなどのリン化合物で活性化
し、これに化合物（８）を反応させる方法は、適当な溶
媒中で行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えない
ものならば何れも使用することができ、具体的には塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘンサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該
反応では化合物（８）自体が塩基性化合物として働くた
め、これを理論量より過剰に用いることによって反応は
良好に進行するが、必要に応じて、他の塩基性化合物、
例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジ
メチルアミノピリジン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］
ノネン−５（DBN）、1,5−ジアザビシクロ［5.4.0］ウ
ンデセン−５（DBU）、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］
オクタン（DABCO）などの有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
などの無機塩基を用いることもできる。該反応は約０〜
150℃、好ましくは約０〜100℃で、約１〜30時間行なう
ことにより達成される。化合物（８）に対するリン化合
物およびカルボン酸（1b）の使用割合は、それぞれ、通
常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量
である。

上記各方法で製造される本発明の化合物およびそれを
中間体とした最終化合物などは、通常の分離手段、例え
ば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プラ
パラテイブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法などに
より容易に反応系より単離精製され得る。

つぎに参考例および実施例を挙げて本発明方法をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されな
い。以下の参考例および実施例に記載の高速液体クロマ
トグラフィー（HPLC）は、東洋ソーダ社製ポンプHLC803
D、東洋社製検出器UV−８および島津製作所社製器記録
計Ｃ−R3Aを用い、下記の条件下に行った。

カラム:YMC−A3120DS 溶媒:20％メタノール水溶液（酢酸銅:L＝フェニルア
ラニン＝1:2）波長:UV295nm. 流速:1.5ml/分注入量:10μ（0.1％メタノール溶液参考例１（3R）−2,5−ジメトキシ−３−イソプロピル−3,6−
ジヒドロピラジン2.40gを無水テトラヒドロフラン38ml
に溶かし、−78℃に冷却する。これにｎ−ブチルリチウ
ム8.54mlを滴下し、10分後、さらに４−ブロモメチル−
２−クロロキノリン2.86gの無水テトラヒドロフラン溶
液30mlを加え、同温度にて７時間撹拌する。反応終了
後、テトラヒドロフランを留去し、得られた残渣に水を
加え、ジエチルエーテルで抽出する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：酢酸エチル
＝100:1）にて精製して、無色油状の（3S,6R）−２−ク
ロロ−４−［（2,5−ジメトキシ−６−イソプロピル−
3,6−ジヒドロピラジン−３−イル）メチル］キノリン
（2.27g）を得る。

▲［α］²² _D▼＝24.6゜（Ｃ＝0.2,メタノール）参考例２（3S,6R）−２−クロロ−４−［（2,5−ジメトキシ−
６−イソプロピル−3,6−ジヒドロピラジン−３−イ
ル）メチル］キノリン1.99gに0.25N塩酸水溶液43.8mlを
加えて、室温にて18時間撹拌する。反応終了後、低温に
て水を留去し、得られた残渣に25％アンモニア水溶液を
加えてpH9としたのち、ジエチルエーテルで抽出する。
残渣マグネシウムで乾燥し、濃縮後、得られた残渣をシ
リカゲルカルムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチ
レン：メタノール＝100:1）にて精製後、ジエチルエー
テル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、白色プリズム状の
Ｓ（−）−メチル２−アミノ−３−（２−クロロキノリ
ン−４−イル）プロピオネート（297mg）を得る。

mp 52−54℃、 ▲［α］²² _D▼＝＋31.3゜（Ｃ＝0.2,メタノール）参考例３Ｓ−（−）−２−アミノ−３−（２−キノロン−４−
イル）プロピオン酸塩酸塩148mgの水溶液2.5mlを０℃に
冷却後、炭酸カリウム228mgの水溶液2.5mlを加え、さら
に、ｐ−クロロベンゾイルクロリド106mgのアセトン溶
液2.5mlを加え、同温度にて２時間撹拌する。反応終了
後を、低温にて水を加え、1N塩酸によりpH4とし、生じ
た結晶を濾取し、エタノール、水の順で洗浄後、ジムチ
ルホルムアミド−水より再結晶して、白色粒状のＳ
（−）−２−（４−クロロベゾイルアミノ）−３−（２
−キノロン−４−イル）プロピオン酸（112.5mg）を得
る。

mp304−306℃（分解）、▲［α］²⁰ _D▼＝−108.0゜（Ｃ
＝1.0,ジメチルホルムアミド） HPLC:995％ee以上参考例４参考例１と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。

（3R,6S）−２−クロロ−４−［（2,5−ジメトキシ−
６−イソプロピル−3,6−ジヒドロピラジン−３−イ
ル）メチル］キノリン、無色油状、▲［α］²² _D▼＝−3
1.2゜（Ｃ＝1.0,メタノール）参考例５参考例２と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。

Ｒ−（＋）−メチル２−アミノ−３−（２−クロロキ
ノリン−４−イル）プロピオネート mp 57−59℃、淡黄色針状晶（ジエチルエーテルより
再結晶）、▲［α］²² _D▼＝−31.3゜（Ｃ＝0.2,メタノ
ール）参考例６参考例３と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。

Ｒ−（＋）−２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−
３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸、mp300
−302℃（分解）、白色粒状晶、▲［α］²⁰ _D▼＝＋106.
2゜（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミド） HPLC:99,5％ee以上実施例１Ｓ−（−）−メチル２−アミノ−３−（２−クロロキ
ノリン−４−イル）プロピオネート300mgに6N塩酸水溶
液12mlを加え、６時間加熱還流する。反応終了後、水を
留去し、得られた残渣にエタノール10mlを加えて加熱し
たのち、さらにプロピレンオキシド4mlを加えて15分間
加熱還流する。生じた白色結晶を濾取し、エタノールで
洗浄後、これに1N塩酸水溶液を加えて溶解させ、ついで
水を留去する。得られた残渣を含水エタノール−ジエチ
ルエーテルより再結晶して、無色針状晶のＳ−（−）−
２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩（168mg）を得る。

mp 273−273.5℃ ▲［α］¹⁸ _D▼＝＋21.5゜（Ｃ＝0.1,ジメチルスルホ
キシド） HPLC:98.4％ee 実施例２メチル２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）
プロピオネート0.49gをエタノールに懸濁する。これに
室温にて撹拌しながらＤ−（−）−マンデル酸0.3gを添
加する。室温で１時間撹拌後、析出晶を濾取し、エタノ
ール20mlより再結晶する。

一番晶を濾取し、再び同量のエタノールから再結晶
後、乾燥して無色針状晶のＲ−（＋）−メチル２−アミ
ノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオネートマ
ンデル塩酸（0.2g）を得る。

mp 180−181℃、 ▲［α］²² _D▼＝−118゜（Ｃ＝0.2,ジメチルホルムア
ミド）上記一番晶を濾取した母液を室温で放置すると再び結
晶が析出する。この結晶を濾取、乾燥して、無色針状晶
のＳ−（−）−メチル２−アミノ−３−（２−キノロン
−４−イル）プロピオネートマンデル酸塩（0.2g）を得
る。

mp 158−159℃ ▲［α］²² _D▼＝−88.4゜（Ｃ＝0.2,ジメチルホルア
ミド）実施例３Ｒ−（＋）−メチル２−アミノ−３−（２−キノロン
−４−イル）プロピオネートマンデル塩酸0.3gに6N−塩
酸塩3mlを加えて５時間加熱還流を行う。減圧濃縮し、
残渣にアセトン10mlを加えて撹拌する。析出した結晶を
エタノール−水−ジエチルエーテルより再結晶して、Ｒ
−（＋）−２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イ
ル）プロピオン酸塩酸塩（0.1g）を得る。

mp 270−271℃（分解） HPLC:99.5％ee 実施例４実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。

Ｒ−（＋）−２−アミノ−３−（２−キノロン−４−
イル）プロピオン酸塩酸塩、mp 270−271℃（分解）、
無色針状晶、（エタノール−水−ジエチルエーテルより
再結晶）、▲［α］¹⁸ _D▼＝−20.2゜［Ｃ＝0.1,ジメチ
ルスルホキシド］、HPLC:98.2％ee 実施例５実施例３と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。

Ｓ−（−）−２−アミノ−３−（２−キノロン−４−
イル）プロピオン酸塩酸塩、mp 273−273.5℃（分
解）、無色針状晶、HPLC:98.4％ee

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭52−97933（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−7168（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−19767（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−142959（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−190879（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 215/22

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、R²及びR³は、それぞれ低級アルコキシ基を示
す］で表されるジヒドロピラジン誘導体と一般式［式中X¹及びX²は、それぞれハロゲン原子を示す］を反
応させた後、加水分解することにより得られる一般式［式中、X¹はハロゲン原子、Ｒは低級アルキル基を示
す］で表わされる光学活性化合物を加水分解することを特徴
とする、一般式で表わされる光学活性カルボスチリル誘導体またはその
塩の製造法。
【請求項２】一般式［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、カルボスチリル骨
格の３位と４位間の結合は１重結合または２重結合であ
る］で表わされるカルボスチリル誘導体を（＋）及び（−）
マンデル酸を用いて光学分割して、光学活性な一般式［式中、Ｒおよびカルボスチリル骨格の３位と４位間の
結合は前記と同じ］で表わされるカルボスチリル誘導体またはその塩を得る
ことを特徴とするカルボスチリル誘導体の光学分割法。