JP3020040B2 - ２−オキソ−５−ヒドロキシクロマンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の中間体として
有用な式（Ｉ）

【化６】 で示される２−オキソ−５−ヒドロキシクロマンの製造
方法に関する。

【０００２】式（Ｉ）で示される２−オキソ−５−ヒド
ロキシクロマンは、ロイコトリエンＢ₄ に起因する各種
疾患の予防および／または治療剤として有用な式（II）

【化７】 で示される３−［１−［６−（４−メトキシフェニル）
ヘキサ−５Ｅ−エニル］オキシ−３−（４−カルボキシ
ルブチル）オキシベンゼン−２−イル］プロピオン酸を
製造するための重要な中間体である。

【０００３】

【従来の技術】ヨーロッパ特許公開405116号（特願平2-
123146号）明細書には、式（II）で示される医薬品が、
以下の反応工程式１に示される工程で製造されることが
開示されている。

【０００４】

【化８】

【０００５】

【化９】

【０００６】また、第７回プロスタグランジンおよび関
連化合物の国際会議（フローレンス（イタリア）にて１
９９０年５月２８日〜６月１日開催）では、式（II）で
示される医薬品が以下の反応工程式２に示される工程で
製造されることが公開された。

【０００７】

【化１０】

【０００８】

【化１１】

【０００９】

【従来の技術の問題点】しかしながら、反応工程式１で
示される製造方法では、出発物質として化合物（Ａ）
を用いるため、金属ナトリウム等のアルカリ金属を使用
して、１，３−ジメトキシベンゼンより化合物（Ａ）を
合成しなければならないことと、接触還元のステップ
があることのため、大量生産する際には特殊な装置また
は操作が必要である。また、反応工程式２で示される製
造方法では化合物（Ｂ）を合成する際に副生成物としダ
ブルマイケル反応に基づく１，３−ジオキソ−２，２−
ビス（２−エトキシカルボニルエチル）シクロヘキサン
の生成（２０〜３０％）を避けることができない。さら
に目的の化合物（Ｂ）と副生成物との分離が困難であ
る。また、化合物（Ｂ）の芳香環化反応は加熱下で濃硫
酸を使用する反応であり、多量のタール状の副生成物が
生ずるため、目的化合物の精製が困難になり収率が悪い
（化合物 (III)から化合物（Ｉ）までの収率は２０〜２
５％）。

【００１０】

【発明の目的】本発明者らは、前述した問題点を解決す
べく鋭意検討した結果、収率がよく、かつ、特殊な工業
設備を必要としない、式（Ｉ）で示される化合物の製造
方法を見出し、本発明を完成した。

【００１１】

【発明の開示】すなわち、本発明は、（１）式 (III)

【化１２】 で示される化合物と、式（ＩＶ）

【化１３】 （式中、Ｒ^１はＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表わす。）
で示される化合物を反応させ、

【００１２】（２）得られた式（Ｖ）

【化１４】 （式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物をハロゲン化反応に付し、

【００１３】（３）得られた式（ＶＩ）

【化１５】 （式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表わし、Ｘは塩素原子
または臭素原子を表わす。）で示される化合物を芳香環
化反応、続いてラクトン化反応に付すことを特徴とす
る、式（Ｉ）

【化１６】 で示される化合物の製造方法に関する。

【００１４】上記式中、Ｒ¹ で示されるＣ１〜Ｃ１０の
アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチル
ヘキシル、ノニル、デシル基およびこれらの異性体基で
ある。

【００１５】本発明を詳細に説明すると、式(III) で示
される化合物は、市販の試薬である。式(III) で示され
る化合物と、式（ＩＶ）で示される化合物との反応は、
不活性溶媒［例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下、ＤＭＦと略す。）、エーテル系（テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）、スルホキ
シド系（ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略
す。）等）、アルコール系（メタノール、エタノール
等）］中で、１等量以上の強塩基（ナトリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等）の存在
下、室温から８０℃で反応させることにより行なわれ
る。

【００１６】式（Ｖ）で示される化合物の塩素化反応
は、不活性溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水素系（塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等）、酢酸エチ
ル、ケトン系（アセトン等）、水、またはそれらの混合
溶媒、ただし、反応系が有機層と水層の二層となる場合
は除く。］中、塩素化剤（塩化第二銅、Ｎ−クロロサク
シンイミド、Ｎ−ブロムサクシンイミド、臭化第二銅、
塩素、臭素等）および触媒（炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム等）の存在下または不存在下
で、室温から６０℃で反応させることにより行なわれ
る。

【００１７】式（ＶＩ）で示される化合物の芳香環化反
応およびラクトン反応は、不活性溶媒［例えばベンゼン
系（ベンゼン、トルエン、キシレン等）またはエーテル
系（前記と同じ）とＤＭＦとの混合溶媒］中、酸（塩
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）の存在下、室温から溶
媒の還流温度で行なわれる。本発明方法によって得られ
た式（Ｉ）の化合物は、以下の反応工程式３に示される
工程で医薬品として有用な式（II）で示される化合物に
導かれる。

【００１８】

【化１７】

【００１９】（式中、Ｘは臭素または塩素原子を表わ
し、Ｒ¹ は前記と同じ意味を表わす。）工程［ａ］は、
例えば、不活性溶媒［例えば、ＤＭＦ、エーテル系（前
記と同じ）、スルホキシド系（前記と同じ）］中で、強
塩基触媒（水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等）の
存在化、室温から６５℃で行なわれる。工程［ｂ］は、
例えば、不活性溶媒［例えば、ＤＭＦ、エーテル系（前
記と同じ）中で、強塩基触媒（ナトリウムエトキシド
等）の存在下、室温から７０℃で行なわれる。工程
［ｃ］は、エステル結合の加水分解であり、例えば不活
性溶媒［例えば、アルコール系（前記と同じ）、水］中
でアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）ま
たは酸（ギ酸等）の存在下、室温から溶媒の還流温度で
行なわれる。反応工程式３中の化合物（Ｃ）は、以下の
反応工程式４で示される工程により製造することができ
る。

【００２０】

【化１８】

【００２１】化合物（Ｄ）は市販の試薬であるが、ε−
カプロラクトンより Chem. Pharm.Bull.,33，4422 (198
5)記載の方法で合成することができる。すなわち、ε−
カプロラクトンを水酸化ナトリウムで処理し、得られた
６−ヒドロキシヘキサン酸ナトリウム塩をｐ−トルエン
スルホン酸の存在下、無水酢酸と反応させ、６−アセト
キシヘキサン酸とした後、この化合物を塩化メチレン
中、五塩化リンで処理することにより、目的とする化合
物（Ｄ）が得られる。また、上記の６−アセトキシヘキ
サン酸はε−カプロラクトンを触媒量の硫酸存在下、５
０〜７０℃で１〜３時間無水酢酸で処理することによっ
て、１工程で製造することができる。

【００２２】工程［ｄ］は、不活性溶媒［例えば、ハロ
ゲン化炭化水素系（前記と同じ）、ベンゼン系（前記と
同じ）］中で、酸触媒（塩化アルミニウム、塩化第二鉄
等）の存在下、０℃から室温で反応させることにより行
なわれる。工程［ｅ］は、還元反応であり、例えば、不
活性溶媒［例えば、アルコール系（前記と同じ）、エー
テル系（前記と同じ）またはそれらの混合溶媒］中、還
元剤（ナトリウム ボロハイドライド、ジイソブチルア
ルミニウム ハイドライド等）を用いて、室温で反応さ
せることにより行なわれる。

【００２３】工程［ｆ］は、エステル結合の加水分解で
あり、例えば不活性溶媒［例えば、アルコール系（前記
と同じ）、水］中でアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等）の存在下、室温から溶媒の還流温度で反
応させることにより行なわれる。工程［ｇ］は、脱水反
応であり、例えば不活性溶媒［例えば、スルホキシド系
（前記と同じ）］中で、塩（塩化カリウム、塩化ナトリ
ウム等）の存在下または不存在下で、１５０〜１７５℃
で反応させることにより行なわれる。工程［ｈ］は、例
えば不活性溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水素系（前記
と同じ）、ベンゼン系（前記と同じ）、エーテル系（前
記と同じ）］中で、塩基性触媒（トリエチルアミン、ピ
リジン等）の存在下で、−１５℃から室温で反応させる
ことにより行なわれる。

【００２４】本明細書中に記載した各反応で用いる溶媒
は、単独で使用できるものはもちろんのこと、必要に応
じて２種以上の混合溶媒として使用することもできる。
また各反応は、必要により不活性ガス（アルゴン等）雰
囲気下で行なわれる。各反応の生成物は、工程ごとに単
離、洗浄、乾燥、精製を行ない、次の反応に供してもよ
いし、またそれらの操作を全く行なわないか、あるいは
適当な段階で中止し、次の工程に進んでもよい。

【００２５】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば式（Ｉ）で示
される化合物を収率よく得ることができる（化合物(II
I) からの収率は60.5％であり、反応工程式２における
化合物(III) から化合物（Ｉ）までの収率（２０〜２５
％）の２倍以上である。）。さらに、本発明の方法は、
特殊な工業的設備やカラム等による精製の必要がなく、
工業的に優れた製造方法である。

【００２６】

【参考例および実施例】以下、実施例および参考例によ
り本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示
されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載が
ない場合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定しており、ＮＭＲ
は重クロロホルム溶液中で測定している。

【００２７】実施例１ エチル ３−（１−ヒドロキシ−３−オキソシクロヘ
キサ−１−エン−２−イル）プロピオネート

【化１９】

【００２８】１，３−ジオキソシクロヘキサン（２２４
ｇ）のジメチルホルムアミド（６００ml）溶液を氷冷し
た水素化ナトリウム（４８ｇ）のジメチルホルムアミド
（８００ml）懸濁液に、反応混合物の温度を２５℃以下
に保ちながら滴下した。その混合物を室温で１５分間撹
拌した。その混合物にエチルアクリレート（２２０ｇ）
を室温で加えた。その混合物を室温で３０分間、次いで
７５〜８０℃で５時間撹拌した。反応混合物の温度を室
温にまで下げ、混合物を希塩酸に注ぎ込んだ。混合物を
約１時間氷冷し、析出した結晶をろ取した。結晶を少量
の食塩水およびヘキサンで洗浄して、風乾し、下記の物
性値を有する標題化合物（２９８ｇ）を得た。さらに、
ろ液中の標題化合物を回収するため、ろ液を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を濃縮し、残留物を氷冷した１Ｎ−
塩酸に注ぎ込んだ。析出した結晶をろ取し、氷水で洗浄
して、風乾し、下記の物性値を有する標題化合物（98.1
ｇ）を得た。収率９３％。 融点：131.5 〜132.0 ℃； ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）：Ｒｆ＝
0.20； ＩＲ（cm^-1）：1718,1401,1284,1192 。

【００２９】実施例２ エチル ３−（２−クロロ−１，３−ジオキソシクロ
ヘキサン−２−イル）プロピオネート

【化２０】

【００３０】実施例１で製造したエステル（169.6
ｇ）、塩化第二銅（２６８ｇ）および炭酸カルシウム
（４０ｇ）を酢酸エチル（７００ml）と塩化メチレン
（７００ml）の混液に加えた。混合物を５５〜６０℃で
撹拌しながら２時間還流した。反応混合物を室温まで冷
却し、セライトを用いて塩化第一銅をろ別した。セライ
トをイソプロピルエーテル（１リットル）で洗浄した。
混合したろ液は、１Ｎ−塩酸、次に食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、次の物
性値を有する標題化合物を含有する残留物（190.2 ｇ）
を得た。この残留物は精製することなく次の反応に用い
た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）：Ｒｆ＝
0.60； ＭＳ(m/z) ：２４６（Ｍ^＋），２０１，１７２，１５
８，１３７。

【００３１】実施例３ ２−オキソ−５−ヒドロキシクロマン

【化２１】

【００３２】ジメチルホルムアミド（３０７ml）に比重
が1.09以上になるまで塩化水素ガスを吸収させ、塩酸−
ジメチルホルムアミド複合体を生成させた。この溶液に
実施例２で得られた残留物（190.2 ｇ）のトルエン（1.
0 リットル）溶液を加えた。その混液を１時間加熱しな
がら還流した。反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸モ
ノハイドライト（6.88ｇ）を加えて、次に３５０mlのト
ルエンを留去した。反応混合物を室温まで冷却した後、
混合物に酢酸エチル（７００ml）を加えた。混合物を水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。得られた残留物を再結晶により精製し、次の物
性値を有する標題化合物（85.2ｇ）を得た。収率：実施
例１の化合物より６５％。 融点：１７３〜１７４℃； ＩＲ（cm^-1）：3246,1719,1621,1605,1466,1356,1294,1
278,1158,1045, 771； ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）：Ｒｆ＝
0.50。

【００３３】参考例１ ５−（４−メトキシベンゾイル）−ｎ−ペンチル ア
セテート

【化２２】

【００３４】塩化アルミニウム（339.5 ｇ）の塩化メチ
レン（1.5 リットル）懸濁液を、アルゴン雰囲気下で−
５℃まで冷却した。その懸濁液にアニソール（151.8
ｇ）をアルゴン雰囲気下で反応温度を０℃以下に保ちな
がら滴下した。混合物を３０分間撹拌した後、６−アセ
トキシヘキサノイルクロライド（225.4 ｇ）の塩化メチ
ル（３２０ml）溶液を混合物に、反応温度を０℃以下に
保ちながら滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。
反応混合物を氷水（3.0 リットル）に注ぎ込んだ。混合
物を３０分間撹拌した後、塩化メチレン層を分取した。
水層をさらに塩化メチレンで抽出した。分取液と抽出液
を、水、炭酸水素ナトリウム、次に食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物
をイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混合液から再
結晶し、次の物性値を有する標題化合物（280.5 ｇ）を
得た。収率90.8％。 融点：５７〜５８℃； ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝
0.52。

【００３５】参考例２ ６−（４−メトキシフェニル）−ｎ−ヘキサン−１，
６−ジオール

【化２３】

【００３６】参考例１で製造したアセテート（266.3
ｇ）をメタノール（５００ml）とテトラヒドロフラン
（５００ml）の混合溶媒に溶解させた。ナトリウム ボ
ロハイドライドを氷冷した溶液に撹拌しながら少量ずつ
加えた。さらに、混合物を３０分間撹拌した。薄層クロ
マトグラフィーで反応混合物中に原料化合物がないこと
を確認し、混合物に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１
リットル）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌
した。反応混合物に水（2.0 リットル）を加えた後、混
合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮し、次の物性値を有する標題化合物を含有する残留
物（233.6 ｇ）を得た。この残留物は精製することなく
次の反応に用いた。 ＮＭＲ：δ 7.26(2H,d,J=8Hz), 6.87(2H,d,J=8Hz), 4.6
2(1H,m,J=7Hz),3.80(3H,s,J=7Hz), 3.61(2H,m,J=7Hz),
1.15 〜1.90(6H,m,J=7Hz)。

【００３７】参考例３ ５Ｅ−６−（４−メトキシフェニル）ヘキセン−１−
オール

【化２４】

【００３８】参考例２で得られた残留物（233.6 ｇ）、
塩化カリウム（37.4ｇ）、ジメチルスルホキシド（５０
０ml）の混合物を１７０〜１７５℃で４時間撹拌した。
反応混合物を室温まで冷却した後、氷水（1.5 リット
ル）に注ぎ込んだ。混合物を３０分間放置し、結晶を析
出させた。結晶をろ取し、水洗し、乾燥した後、酢酸エ
チル（１００ml）とｎ−ヘキサン（５００ml）の混液か
ら再結晶し、次の物性値を有する標題化合物（162.9
ｇ）を得た。収率78.5％。 融点：６５〜65.7℃； ＭＳ(m/z) ：２０６（Ｍ^＋），１４７，１２１。

【００３９】参考例４ ５Ｅ−６−（４−メトキシフェニル）ヘキセン−１−
オール メタンスルホネート

【化２５】

【００４０】トリエチルアミン（１７１ｇ）を氷冷した
参考例３で製造したヘキセノール（２６８ｇ）の塩化メ
チレン（1.3 リットル）溶液に加えた。その溶液にメシ
ルクロライド（１７８ｇ）を、反応温度を１５℃以下に
保ちながら滴下した。反応液を、反応温度を室温まで上
げて３０分間撹拌した。反応液を氷水（1.5 リットル）
に注ぎ込んだ。混合物を３０分間撹拌し、塩化メチレン
層を分取した。分取した液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、次の物性値を
有する標題化合物を含有する粗結晶（３８１ｇ）を得
た。この粗結晶は精製することなく次の反応に用いた。 ＭＳ(m/z) ：２８４（Ｍ^＋），１６０，１４７，１２
１。

【００４１】参考例５ エチル ５−（２−オキソクロマン−５−イルオキ
シ）ペンタノエート

【化２６】

【００４２】水素化ナトリウム（45.4ｇ）をアルゴン雰
囲気下でジメチルホルムアミド（９００ml) に懸濁し
た。懸濁液を寒剤を用いて氷冷した。実施例３で製造し
た２−オキソ−５−ヒドロキシクロマン（295.2 ｇ）の
ジメチルホルムアミド（４００ml）溶液を、反応温度を
１５℃以下に保ちながら懸濁液に滴下した。その混合物
を氷冷しながら２０分間撹拌した。その混合物にエチル
５−ブロモバレレート（376.2 ｇ）を一度に加えて、
６０〜６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温にま
で冷却し、氷水（３リットル）に注ぎ込んだ。混合物の
水層を１Ｎ−塩酸で中和し、混合物を酢酸エチル−イソ
プロピルエーテル混液で抽出した。抽出液を水、次に食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をイソプロパノール（５００ml）に
溶解させた。この溶液を５℃で一晩放置し、結晶を析出
させた。結晶をろ取し、少量のイソプロパノールで洗浄
した後、乾燥し、次の物性値を有する標題化合物（373.
8 ｇ）を得た。収率７１％。 融点：58.4〜58.8℃； ＭＳ(m/z) ：２９２（Ｍ^＋），２４７，１２９，１０
１； ＩＲ (cm^-1) ：1767,1723,1613,1595,1466,1255,1180,1
152,1107。

【００４３】参考例６ エチル ３−［１−［６−（４−メトキシフェニル）
ヘキサ−５Ｅ−エニル］オキシ−３−（４−エトキシカ
ルボニルブチル）オキシベンゼン−２−イル］プロピオ
ネート

【化２７】

【００４４】水素化ナトリウム（４４ｇ）をアルゴン雰
囲気下でジメチルホルムアミド（５００ml）に懸濁し、
懸濁液を氷冷した。エタノール（55.2ｇ）を懸濁液に滴
下し、混合液を氷冷しながら３０分間撹拌した。その混
合液に、参考例５で製造したエステル（２９２ｇ）のジ
メチルホルムアミド（５００ml）溶液を反応温度を１５
℃以下に保ちながら滴下した。その混合液を氷冷しなが
ら３０分間撹拌した。反応混合物に、参考例４で製造し
たメタンスルホネート（２８４ｇ）を加え、混合物を室
温で３０分間、続いて６０〜６５℃で２時間撹拌した。
反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を１Ｎ−塩酸
（１００ml）を含む氷水（3.0 リットル）へ注ぎ込ん
だ。その混合物を酢酸エチル（4.0 リットル）抽出し
た。抽出液にイソプロピルエーテル（2.0 リットル）を
加えた。その混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、次に
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧濃縮した残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液で再
結晶し、次の物性値を有する標題化合物（４２０ｇ）を
得た。収率８０％。 融点：52.5〜54.0℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝
0.60； ＩＲ (cm^-1) ：ν 1738,1594,1515,1466,1250,1181,11
06。

【００４５】参考例７ ３−［１−［６−（４−メトキシフェニル）ヘキサ−
５Ｅ−エニル］オキシ−３−（４−カルボキシルブチ
ル）オキシベンゼン−２−イル］プロピオン酸

【化２８】

【００４６】参考例６で製造したエステル（368.2
ｇ）、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５６０ml）、メ
タノール（1.7 リットル）の混合物を２時間、撹拌しな
がら還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水
（3.0 リットル）の中へ注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水、次に食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液で再結晶し、次の物性
値を有する標題化合物（２８５ｇ）を得た。収率８７
％。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ
＝0.37； ＩＲ (cm^-1) ：ν 2937,1699,1595,1510,1460,1250,11
80,1160,1034, 967,846, 773, 718。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 311/20 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （１）式 (III) 【化１】 で示される化合物と、式（ＩＶ） 【化２】 （式中、Ｒ^１はＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表わす。）
   で示される化合物を反応させ、（２）得られた式（Ｖ） 【化３】 （式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物をハロゲン化反応に付し、（３）得られた式（Ｖ
   Ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表わし、Ｘは塩素原子
   または臭素原子を表わす。）で示される化合物を芳香環
   化反応、続いてラクトン化反応に付すことを特徴とす
   る、式（Ｉ） 【化５】 で示される化合物の製造方法。