JP3953225B2 - キノリン誘導体の製造方法 - Google Patents
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- MMRYHBTWIHLITG-UHFFFAOYSA-N C(C1OC1)Oc1c(cccn2)c2ccc1 Chemical compound C(C1OC1)Oc1c(cccn2)c2ccc1 MMRYHBTWIHLITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品中間体として有用な一般式（２）［化５］
【化５】
（式中、Ｒ1は（Ｐｈ）2ＣＨ（ＣＨ2）ｎＣＯ−または
【化６】
を表す。ここで、Ｒ2、Ｒ3は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ｎは０から４の整数を示す。）で表されるキノリン誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌の治療に対する制ガン剤の研究開発は従来から活発に行われており、臨床的にも種々の制ガン剤が癌の治療に用いられている。その効果は年々着実に改善されつつあるが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制し、癌患者の生存を長期にわたり維持せしめるには必ずしも満足の出来る効果は得られていない。このような事情において、近年、既存制ガン剤の効果増強作用を持つ薬物としてキノリン環を有する化合物が見いだされている（特開昭３−１０１６６２号公報、特表平８−５０９２２３号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このようなキノリン誘導体の製造方法としては、特開昭３−１０１６６２号公報、特表平８−５０９２２３号公報に記載されている方法を利用し、式（１）で表されるグリシジル誘導体と一般式（２）で表されるピペラジン誘導体をエタノールやイソプロピルアルコール等の有機溶媒で反応させることにより一般式（３）で表されるキノリン誘導体に変換することが出来る。しかしながら、これらの方法では、反応速度が遅く、反応時間が長くなり、また反応温度も高く設定せねばならず、反応収率、品質、コストの面で問題があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討し、式（１）で表される５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンと、一般式（２）で表されるピペリジン誘導体を、水または水−有機溶媒混合液中で反応することにより、一般式（３）で表されるキノリン誘導体を収率良く、短時間で効果的に得る方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、［１］式（１）［化７］
【化７】
で表される５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンと、一般式（２）［化８］
【化８】
（式中、Ｒ1は（Ｐｈ）2ＣＨ（ＣＨ2）ｎＣＯ−または
【化９】
を表す。ここで、Ｒ2、Ｒ3は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ｎは０から４の整数を示す。）で表されるピペラジン誘導体を、水または水−有機溶媒混合液で反応することを特徴とする、一般式（３）［化１０］
【化１０】
（式中、Ｒ1は前記と同じである。）で表されるキノリン誘導体の製造方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等をいう。
出発原料である、式（１）で表される５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンは、例えば５−ヒドロキシキノリンとグリシジルトシレートを塩基存在下、反応させることにより製造することが出来る（特開平６−４１１０５号公報）。
【０００７】
また、もう一方の出発原料である、一般式（２）で表されるピペラジン誘導体は、Ｒ1が（Ｐｈ）2ＣＨ（ＣＨ2）ｎＣＯ−の場合、例えば特開平８−９２２２０号公報記載の方法により、対応する酸クロライドとピペラジンとの反応で製造することが出来る。
【０００８】
Ｒ1がジベンゾスベラン誘導体の場合は、例えば特表平８−５０９２２３号公報記載の方法を用い、次のような方法で製造できる。すなわち、商業的に入手可能な式（４）［化１１］
【化１１】
で表されるジベンゾスベレノンと酢酸塩（クロロフルオロ酢酸ナトリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム等；Ｒ2、Ｒ3に対する所望の置換基によって変わる）を反応させることにより得られる一般式（５）［化１２］
【化１２】
（式中、Ｒ2、Ｒ3は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子を表す。）で表される１０，１１−（所望により置換された）メタノジベンゾスベロン誘導体を、還元剤（例えばボロヒドリドナトリウム等）により還元後、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル等）を用い、一般式（６）［化１３］
【化１３】
（式中、Ｒ2、Ｒ3は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子を表す。）で表される５−ハロ−１０，１１−（所望により置換された）メタノジベンゾスベラン誘導体に変換後、１−ピペラジンカルボキサルデハイドと縮合、次いで酸またはアルカリを用い、ホルミル基の脱保護を行い、一般式（７）［化１４］
【化１４】
（式中、Ｒ2、Ｒ3は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子を表す。）で表される１−［１０，１１−（所望により置換された）メタノジベンゾスベル−５−イル］ピペラジン誘導体を合成することが出来る。
【０００９】
これらの反応に用いられる塩基および酸は、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、酸としては塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、トシル酸等の有機酸が挙げられる。
【００１０】
反応溶媒としては水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
【００１１】
反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、反応時間は１〜４８時間の範囲で反応すれば十分である。
【００１２】
本発明においては上記のようにして得られた式（１）で表される５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンと、一般式（２）で表されるピペラジン誘導体を、水または水−有機溶媒混合液中で反応することにより、一般式（３）で表されるキノリン誘導体に容易に変換する事が出来る。
【００１３】
本発明で使用される有機溶媒とは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素類が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
【００１４】
水と有機溶媒との混合比は、水が３ｗｔ％〜１００ｗｔ％までの範囲であり、好ましくは２０ｗｔ％〜１００ｗｔ％の間である。
【００１５】
溶媒の使用量は、通常原料の総重量に対し１重量倍〜２０重量倍までの範囲であり、好ましくは３重量倍〜６重量倍である。
【００１６】
反応温度は通常０℃〜溶媒の沸点の範囲で、好ましくは室温〜７０℃であり、反応時間は１〜２４時間の範囲で、好ましくは１〜８時間である。
【００１７】
かくして得られる本発明に係る一般式（３）で表されるキノリン誘導体は、通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることにより単離精製することが出来る。
【００１８】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００１９】
合成例１
５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンの合成
ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）に炭酸セシウム（２９７ｇ）を添加し、更に５−ヒドロキシキノリン（８３．５ｇ）を加え、２５〜３０℃で３０分間攪拌する。この反応液にグリシジルトシレート（１０９ｇ）を加え、更に２５〜３０℃で１５時間反応する。反応終了後、反応液に氷水（３Ｌ）を加え、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出する。水層は更に酢酸エチル（２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２Ｌ）で２回洗浄する。得られた有機層を、減圧下、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリン（７６．８ｇ、収率６６％）を得た。
ＩＲν（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３０５４、１５９０、１２７０、１０９８、９１５、８５６、７９７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３，５３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，１Ｈ）
【００２０】
実施例１
５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンの合成
（１−１）
５−ヒドロキシキノリン（９０ｇ）、炭酸セシウム（２５０．２ｇ）をアセトン（６２５．５ｇ）に懸濁させ、３０分間加熱環流後、９５．１％グリシジルトシレート（１２２．８ｇ）のアセトン（１２５．１ｇ）溶液を１時間かけて滴下後、６時間加熱環流する。反応終了後、不溶物を濾別し、得られた濾塊をアセトン（２５０．２ｇ）で３回洗浄して、５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンのアセトン溶液（１２１３．４ｇ）得た。
（１−２）
工程（１−１）で得た反応液（４０４．５ｇ）に１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン（４７．８ｇ）を加え、反応マスが１６２．２ｇになるまで濃縮して得られた残渣に、水（１６２．２ｇ）を加え４０℃で６時間反応した。反応終了後、析出した結晶を濾別し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリン（６５．８ｇ、２工程８０％）を得た。
ｍ．ｐ：１５９．４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．３〜３．６（ｍ，３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４，２５（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１〜７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．４〜８．５５（ｍ，１Ｈ）
【００２１】
比較例１
実施例１の工程（１−１）で得た反応液（４０４．５ｇ）に１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン（４７．８ｇ）を加え、反応マスが１６２．２ｇになるまで濃縮して得られた残渣に、イソプロピルアルコール（１６２．２ｇ）を加え４０℃で２０時間反応した。反応終了後、析出した結晶を濾別し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリン（５５．１ｇ、２工程６７％）を得た。
【００２２】
比較例２
以下の表１に示す比較例は、実施例１の工程（１−１）で得られる５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンのアセトン溶液を実施例１の工程（１−２）に従って、１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジンを加え、濃縮後、種々の溶媒を添加し、その反応収率、反応時間を比較したものである。表１に結果を示す。
【表１】
【００２３】
【発明の効果】
本発明は上記の実施例、比較例の結果からも明らかなように、５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンとピペラジン誘導体を原料として、水または水−有機溶媒混合液中で縮合反応を行うことにより、収率および反応時間が改善され効率よくキノリン誘導体を合成する方法を提供するものである。
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品中間体として有用な一般式（２）［化５］
【化５】
【化６】
【０００２】
【従来の技術】
癌の治療に対する制ガン剤の研究開発は従来から活発に行われており、臨床的にも種々の制ガン剤が癌の治療に用いられている。その効果は年々着実に改善されつつあるが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制し、癌患者の生存を長期にわたり維持せしめるには必ずしも満足の出来る効果は得られていない。このような事情において、近年、既存制ガン剤の効果増強作用を持つ薬物としてキノリン環を有する化合物が見いだされている（特開昭３−１０１６６２号公報、特表平８−５０９２２３号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このようなキノリン誘導体の製造方法としては、特開昭３−１０１６６２号公報、特表平８−５０９２２３号公報に記載されている方法を利用し、式（１）で表されるグリシジル誘導体と一般式（２）で表されるピペラジン誘導体をエタノールやイソプロピルアルコール等の有機溶媒で反応させることにより一般式（３）で表されるキノリン誘導体に変換することが出来る。しかしながら、これらの方法では、反応速度が遅く、反応時間が長くなり、また反応温度も高く設定せねばならず、反応収率、品質、コストの面で問題があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討し、式（１）で表される５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンと、一般式（２）で表されるピペリジン誘導体を、水または水−有機溶媒混合液中で反応することにより、一般式（３）で表されるキノリン誘導体を収率良く、短時間で効果的に得る方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、［１］式（１）［化７］
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等をいう。
出発原料である、式（１）で表される５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンは、例えば５−ヒドロキシキノリンとグリシジルトシレートを塩基存在下、反応させることにより製造することが出来る（特開平６−４１１０５号公報）。
【０００７】
また、もう一方の出発原料である、一般式（２）で表されるピペラジン誘導体は、Ｒ1が（Ｐｈ）2ＣＨ（ＣＨ2）ｎＣＯ−の場合、例えば特開平８−９２２２０号公報記載の方法により、対応する酸クロライドとピペラジンとの反応で製造することが出来る。
【０００８】
Ｒ1がジベンゾスベラン誘導体の場合は、例えば特表平８−５０９２２３号公報記載の方法を用い、次のような方法で製造できる。すなわち、商業的に入手可能な式（４）［化１１］
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【０００９】
これらの反応に用いられる塩基および酸は、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、酸としては塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、トシル酸等の有機酸が挙げられる。
【００１０】
反応溶媒としては水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
【００１１】
反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、反応時間は１〜４８時間の範囲で反応すれば十分である。
【００１２】
本発明においては上記のようにして得られた式（１）で表される５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンと、一般式（２）で表されるピペラジン誘導体を、水または水−有機溶媒混合液中で反応することにより、一般式（３）で表されるキノリン誘導体に容易に変換する事が出来る。
【００１３】
本発明で使用される有機溶媒とは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素類が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
【００１４】
水と有機溶媒との混合比は、水が３ｗｔ％〜１００ｗｔ％までの範囲であり、好ましくは２０ｗｔ％〜１００ｗｔ％の間である。
【００１５】
溶媒の使用量は、通常原料の総重量に対し１重量倍〜２０重量倍までの範囲であり、好ましくは３重量倍〜６重量倍である。
【００１６】
反応温度は通常０℃〜溶媒の沸点の範囲で、好ましくは室温〜７０℃であり、反応時間は１〜２４時間の範囲で、好ましくは１〜８時間である。
【００１７】
かくして得られる本発明に係る一般式（３）で表されるキノリン誘導体は、通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることにより単離精製することが出来る。
【００１８】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００１９】
合成例１
５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンの合成
ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）に炭酸セシウム（２９７ｇ）を添加し、更に５−ヒドロキシキノリン（８３．５ｇ）を加え、２５〜３０℃で３０分間攪拌する。この反応液にグリシジルトシレート（１０９ｇ）を加え、更に２５〜３０℃で１５時間反応する。反応終了後、反応液に氷水（３Ｌ）を加え、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出する。水層は更に酢酸エチル（２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２Ｌ）で２回洗浄する。得られた有機層を、減圧下、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリン（７６．８ｇ、収率６６％）を得た。
ＩＲν（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３０５４、１５９０、１２７０、１０９８、９１５、８５６、７９７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３，５３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，１Ｈ）
【００２０】
実施例１
５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンの合成
（１−１）
５−ヒドロキシキノリン（９０ｇ）、炭酸セシウム（２５０．２ｇ）をアセトン（６２５．５ｇ）に懸濁させ、３０分間加熱環流後、９５．１％グリシジルトシレート（１２２．８ｇ）のアセトン（１２５．１ｇ）溶液を１時間かけて滴下後、６時間加熱環流する。反応終了後、不溶物を濾別し、得られた濾塊をアセトン（２５０．２ｇ）で３回洗浄して、５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンのアセトン溶液（１２１３．４ｇ）得た。
（１−２）
工程（１−１）で得た反応液（４０４．５ｇ）に１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン（４７．８ｇ）を加え、反応マスが１６２．２ｇになるまで濃縮して得られた残渣に、水（１６２．２ｇ）を加え４０℃で６時間反応した。反応終了後、析出した結晶を濾別し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリン（６５．８ｇ、２工程８０％）を得た。
ｍ．ｐ：１５９．４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．３〜３．６（ｍ，３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４，２５（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１〜７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．４〜８．５５（ｍ，１Ｈ）
【００２１】
比較例１
実施例１の工程（１−１）で得た反応液（４０４．５ｇ）に１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン（４７．８ｇ）を加え、反応マスが１６２．２ｇになるまで濃縮して得られた残渣に、イソプロピルアルコール（１６２．２ｇ）を加え４０℃で２０時間反応した。反応終了後、析出した結晶を濾別し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリン（５５．１ｇ、２工程６７％）を得た。
【００２２】
比較例２
以下の表１に示す比較例は、実施例１の工程（１−１）で得られる５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンのアセトン溶液を実施例１の工程（１−２）に従って、１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジンを加え、濃縮後、種々の溶媒を添加し、その反応収率、反応時間を比較したものである。表１に結果を示す。
【表１】
【発明の効果】
本発明は上記の実施例、比較例の結果からも明らかなように、５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリンとピペラジン誘導体を原料として、水または水−有機溶媒混合液中で縮合反応を行うことにより、収率および反応時間が改善され効率よくキノリン誘導体を合成する方法を提供するものである。
Claims (3)
- 式（１）［化１］
- 式（１）で表されるグリシジル誘導体と一般式（２）においてＲ1がジフェニルアセチル基であるピペラジン誘導体を、水または水−有機溶媒混合液で反応することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
- 有機溶媒がアセトンである、請求項２記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08211899A JP3953225B2 (ja) | 1999-03-25 | 1999-03-25 | キノリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP08211899A JP3953225B2 (ja) | 1999-03-25 | 1999-03-25 | キノリン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000281652A JP2000281652A (ja) | 2000-10-10 |
| JP3953225B2 true JP3953225B2 (ja) | 2007-08-08 |
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ID=13765507
Family Applications (1)
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| JP08211899A Expired - Fee Related JP3953225B2 (ja) | 1999-03-25 | 1999-03-25 | キノリン誘導体の製造方法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP3953225B2 (ja) |
-
1999
- 1999-03-25 JP JP08211899A patent/JP3953225B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JP2000281652A (ja) | 2000-10-10 |
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