RU2119914C1 - Производные карбазолона и способ их получения - Google Patents
Производные карбазолона и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2119914C1 RU2119914C1 RU93049416A RU93049416A RU2119914C1 RU 2119914 C1 RU2119914 C1 RU 2119914C1 RU 93049416 A RU93049416 A RU 93049416A RU 93049416 A RU93049416 A RU 93049416A RU 2119914 C1 RU2119914 C1 RU 2119914C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- group
- compound
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N carbazol-1-one Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC(=O)C3=NC2=C1 AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- -1 2-methyl-1H- -imidazole-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 22
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- MQKOGDKRAINHTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(9-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1h-carbazol-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(C(=O)C(=O)OCC)CC2 MQKOGDKRAINHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N carbazol-4-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)C=CC=C3N=C21 KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 3
- MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylhydrazine Chemical group CN(N)C1=CC=CC=C1 MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZGFMQGFKASSH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminopropan-2-yl)carbazol-4-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=CC=C(C(C)(N)C)C2=O QWZGFMQGFKASSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGMMRNLRWFVHL-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(CN(C)C)CC2 BSGMMRNLRWFVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)CCC2 HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-methylidene-1,2-dihydrocarbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(=C)CC2 AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005985 Hofmann elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VRSLTNZJOUZKLX-UHFFFAOYSA-N Ondansetron hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 VRSLTNZJOUZKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- HOLLFLKWFBXREI-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylideneazanium;iodide Chemical compound [I-].CC(C)=[NH2+] HOLLFLKWFBXREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Abstract
Использование: в синтезе ондансетрона - противорвотного лекарства. Сущность: производные карбазолола формулы I, где А - группа формулы -CH2-R, R -OH или 2-метил-1Н-имидазол-1-ил, В - группа 
R1 - H, CH3, C2H5 или А и В вместе образуют группу формулы VII, R2 - СH3, С2H5 или А и В вместе образуют группу формулы VIII. Использование соединения I в качестве промежуточного компонента позволяет легко осуществить синтер ондансетрона с хорошим выходом и высокой степенью чистоты. 2 c. и 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым производным карбазолона формулы
где
A представляет собой группу формулы
-CH2-R (V),
где
R1 обозначает гидроксил или 2-метил-1H-имидазол-1-ил;
B представляет собой группу формулы
где
R1 обозначает водород, метильную или этильную группы,
или
A и B образуют группу формулы
где
R2 обозначает метильную или этильную группы,
A и B образуют группу формулы
Изобретение предусматривает также способ получения вышеуказанных соединений.
где
A представляет собой группу формулы
-CH2-R (V),
где
R1 обозначает гидроксил или 2-метил-1H-имидазол-1-ил;
B представляет собой группу формулы
где
R1 обозначает водород, метильную или этильную группы,
или
A и B образуют группу формулы
где
R2 обозначает метильную или этильную группы,
A и B образуют группу формулы
Изобретение предусматривает также способ получения вышеуказанных соединений.
Соединения формулы (I) являются ценными промежуточными продуктами при синтезе соединения 9-метил-3-[2-метил-1H-имидазол-1-ил- метил]-1,2,3,9 тетрагидро-4H-карбазол-4-он формулы
(тривиальное название ондансетрон) и его солей, получаемых в результате последующего добавления кислот, преимущественно дигидрата гидрохлорида.
(тривиальное название ондансетрон) и его солей, получаемых в результате последующего добавления кислот, преимущественно дигидрата гидрохлорида.
Таким образом, изобретение относится к новому способу получения ондансетрона формулы (II).
Благодаря селективному действию в качестве антагониста 5-HT3 ондансетрон является превосходным противорвотным лекарством, подавляющим рвоту или тошноту путем понижения двигательной функции желудка, главным образом во время химиотерапии рака (GB 2153821).
Опубликовано несколько способов получения ондансетрона.
В соответствии с описанным способом (EP 0219929) боковую цепь, представляющую собой имидазолилалкил вводят путем трехступенчатого синтеза по метиленовой группе, соседствующей с оксогруппой эфира моноенола 1,3-циклогександиона, используемого в качестве исходного вещества. Затем эфирную группу енола замещают 2-метил-2-фенилгидразиновой группой и полученный фенилгидразон подвергают реакции синтеза индола по Фишеру. Недостатки этого процесса, состоящего из пяти стадий, заключаются в использовании вредных и дорогих реагентов (бутиллитий, йодид диметилметиленаммония, 1-метил-1-фенилгидразин), а также в необходимости проведения таких технологических операций, которые дают небольшой выход конечного продукта и которые в ряде случаев трудно осуществить в промышленных масштабах (например, колоночную хроматографию, температура - 70oC). Общий выход ондансетрона составляет всего 9,57% из расчета для эфира моноенола 1,3-циклогександиона.
В соответствии с другим способом, описанным в EP 0219929, после проведения реакции эфира моноенола имидазолилалкил-1,3-циклогександиона с 2-иоданилином полученный енамин циклизуют в присутствии палладия (II). На последней стадии полученный таким образом продукт метилируют по индольному атому азота.
Недостатки этого процесса те же, что и предыдущего. Общий выход ондансетрона 1,0%, из расчета для эфира моноенола 1,3-циклогександиона в качестве исходного вещества.
В соответствии с вышеуказанным описанием патента (GB 2153821), аналогично патенту (HU 193592) в качестве исходного вещества используют 3-(диметиламинометил)-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H- карбазол-4-он, который нагревают с 2-метилимидазолом для получения ондансетрона. Однако исходный четвертичный амин является, так же, как ондансетрон, основным, что вызывает трудности с разделением при очистке конечного продукта.
Другой серьезный недостаток этого способа состоит в отсутствии руководства по получению и характеристикам исходного соединения четвертичного амина, как в самом описании, так и в литературе.
В частности, описание патента (GB 2153821) указывает, что этот четвертичный амин хорошо известен и, кроме того, ондансетрон можно получать из него также другим путем. После кватеризации третичного амина метилиодидом триметиламин отщепляют из полученного иодметилата реакцией элиминирования по Хофману, получая при этом 9-метил-3-метилен-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он. Полученный таким образом электрофильный сопряженный енон подвергают реакции присоединения с 2-метилимидазолом (см. пример 8 описания). Не более чем умеренный выход в 43,2% показывает, что значение этого простого прямого присоединения к выделенному енону не следует переоценивать.
Тем не менее реакция 2-метилимидазола с указанным соединением четвертичного амина (сравни пример 7) приводит к хорошему выходу ондансетрона (100% неочищенного продукта, 82% рекристаллизированного продукта). Эти данные указывают на то, что механизм реакции последней стадии известного синтеза ондансетрона очевидно является по своему характеру не реакцией удаления-присоединения, а реакцией иного типа, т.е. реакцией N,N'-трансаминирования путем прямого замещения.
Задачей настоящего изобретения является создание такого способа получения, в ходе которого можно получить чистый конечный продукт из новых промежуточных компонентов посредством избирательных реакций, которые легко осуществить и довести до промышленного масштаба, исключая при этом вышеуказанные недостатки.
Неожиданно оказалось, что любой из новых алкоксалированных 4-карбазолонов формулы
где
R1 - метил или этил,
или формулы
может моноалкилировать по атому азота 2-метилимидазол формулы
а полученный промежуточный продукт формулы
(химическое название которого 9-метил-3-[(2-метил-1H- имидазол-1-ил)-метил] -1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он-3- глиоксиловая кислота), можно превратить в ондансетрон формулы (II) путем диалкоксалирования нуклеофильным реагентом.
где
R1 - метил или этил,
или формулы
может моноалкилировать по атому азота 2-метилимидазол формулы
а полученный промежуточный продукт формулы
(химическое название которого 9-метил-3-[(2-метил-1H- имидазол-1-ил)-метил] -1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он-3- глиоксиловая кислота), можно превратить в ондансетрон формулы (II) путем диалкоксалирования нуклеофильным реагентом.
Неочевидность этого решения подтверждается следующими соображениями.
Хорошо известно, что N-ацилирование имидазолов легко осуществить в безводной среде, используя сильные ацилирующие реагенты, например активные сложные эфиры (Alan E., Katritzky, Charles W. Rees: "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 5, p. 390 - 393). На основании этого можно ожидать, что замещенные сложные эфиры глиоксиловой кислоты формулы (1б) или лактон формулы (Iв), являясь сильными ацилирующими реагентами, будут ацилировать 2-метилимидазол формулы (IV) с образованием следующего соединения:
Как ни странно, метиленовая составляющая C-гидроксиметила присоединяется к атому азота 2-метилимидазола в реакции N-алкилирования с образованием соединения формулы (Iг), что стерически более затруднено, чем образование N-ацилимидазола формулы ("IX").
Как ни странно, метиленовая составляющая C-гидроксиметила присоединяется к атому азота 2-метилимидазола в реакции N-алкилирования с образованием соединения формулы (Iг), что стерически более затруднено, чем образование N-ацилимидазола формулы ("IX").
Итак, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы
где
A представляет собой группу формулы
-CH2-R (V),
где
R обозначает гидроксил или группу 2-метил-1H-имидазол-1-ил,
B представляет собой группу формулы
где
R1 обозначает водород, метил или этил,
или
A и B вместе образуют группу формулы
где
R обозначает метил или этил,
или
A и B вместе образуют группу формулы
Новые соединения перечислены ниже:
3-этоксалил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он, метил-3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4- он-3-глиоксилат, этил-3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро- 4H-карбазол-4-он-3-глиоксилат, лактон 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4- он-3-глиоксиловой кислоты, 9-метил-3-{ (2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил} -1,2,3,9-тетрагидро- 4H-карбазол-4-он-3-глиоксиловая кислота.
где
A представляет собой группу формулы
-CH2-R (V),
где
R обозначает гидроксил или группу 2-метил-1H-имидазол-1-ил,
B представляет собой группу формулы
где
R1 обозначает водород, метил или этил,
или
A и B вместе образуют группу формулы
где
R обозначает метил или этил,
или
A и B вместе образуют группу формулы
Новые соединения перечислены ниже:
3-этоксалил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он, метил-3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4- он-3-глиоксилат, этил-3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро- 4H-карбазол-4-он-3-глиоксилат, лактон 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4- он-3-глиоксиловой кислоты, 9-метил-3-{ (2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил} -1,2,3,9-тетрагидро- 4H-карбазол-4-он-3-глиоксиловая кислота.
Изобретение также предусматривает способ получения частично новых, частично известных соединений формулы
где
A представляет собой группу формулы
-CH2-R (V),
где
R обозначает гидроксил или группу 2-метил-1H-имидазол-1-ил,
B представляет собой водород или группу формулы
где
R1 обозначает водород, метил либо этил,
или
A и B вместе образуют группу формулы
где
R2 обозначает метил либо этил;
или
A и B образуют группу формулы
отличающийся тем, что
а) осуществляют реагирование кетона формулы
с ди(C1-2-алкил)оксилатом в присутствии основного реагента с получением нового соединения формулы
где
R2 обозначает метил либо этил;
б) осуществляют реакцию соединения формулы (Iа) с формальдегидом в присутствии основного катализатора в некислотном протонном растворителе с получением нового соединения формулы (Iб) или реакцию соединения формулы (Iа) с формальдегидом в присутствии основного катализатора в апротонном растворителе с получением нового соединения формулы (Iв);
в) осуществляют реакцию соединения формулы (Iб) или соединения формулы (Iв) с 2-метилимидазолом формулы (IV) с получением нового соединения формулы (Iг);
г) осуществляют реакцию соединения с формулой (Iа) с основанием, преимущественно карбонатом или гидроксилом щелочного металла, с получением ондансетрона формулы (II) и при необходимости превращают ондансетрон формулы (II) в его фармацевтически приемлемую соль, полученную последующим присоединением кислот.
где
A представляет собой группу формулы
-CH2-R (V),
где
R обозначает гидроксил или группу 2-метил-1H-имидазол-1-ил,
B представляет собой водород или группу формулы
где
R1 обозначает водород, метил либо этил,
или
A и B вместе образуют группу формулы
где
R2 обозначает метил либо этил;
или
A и B образуют группу формулы
отличающийся тем, что
а) осуществляют реагирование кетона формулы
с ди(C1-2-алкил)оксилатом в присутствии основного реагента с получением нового соединения формулы
где
R2 обозначает метил либо этил;
б) осуществляют реакцию соединения формулы (Iа) с формальдегидом в присутствии основного катализатора в некислотном протонном растворителе с получением нового соединения формулы (Iб) или реакцию соединения формулы (Iа) с формальдегидом в присутствии основного катализатора в апротонном растворителе с получением нового соединения формулы (Iв);
в) осуществляют реакцию соединения формулы (Iб) или соединения формулы (Iв) с 2-метилимидазолом формулы (IV) с получением нового соединения формулы (Iг);
г) осуществляют реакцию соединения с формулой (Iа) с основанием, преимущественно карбонатом или гидроксилом щелочного металла, с получением ондансетрона формулы (II) и при необходимости превращают ондансетрон формулы (II) в его фармацевтически приемлемую соль, полученную последующим присоединением кислот.
В соответствии с вариантом б) вышеуказанного способа соединения формулы (Iа) подвергают реакции с 1-2 молями, желательно 1,2-1,6 молями формальдегида, в присутствии не более 0,2 моля основного катализатора, преимущественно карбоната щелочного металла или триалкиламина. Преимущественно реакцию проводят в метаноле или этаноле, если нужно получить соединение формулы (Iб). Если нужно получить соединение с формулой (Iв), реакцию с формальдегидом проводят преимущественно в биполярном апротонном растворителе типа ацетонитрила или ацетона. Если в варианте в) способа изобретения в качестве исходного вещества используют соединение формулы (Iб) или соединение формулы (Iв), то оксалиловую группу удаляют алкоголизом связи C-C в присутствии C алканола и отщепляемую группу связывают образованием соли с помощью более сильного, чем 2-метилимидазол, основания, преимущественно триэтиламина.
2-метилимидазол используют в количестве 1,0-3,0 моля, преимущественно 1,5-2,0 моля, из расчета для соединения формулы (Iб), где R означает метил либо этил, или для соединения формулы (Iв).
При выполнении варианта в) способа изобретения соединения формулы (Iб) или (Iв) нагревают с 2-метилимидазолом в апротонном растворителе до завершения реакции. Затем по варианту г) оксалиловую группу удаляют нуклеофильным реагентом с получением целевого соединения формулы (II).
В соответствии с предпочтительной реализацией варианта в) способа изобретения используют 1,0-3,0 моля, преимущественно 1,5-2,0 моля 2-метилимидазола, 1,0-2,0 моля этанола и преимущественно 1,1-1,5 моля триэтиламина, в качестве более сильного, чем 2-метилимидазол, основания из расчета на 1,0 моль соединения формулы (Iб) или (Iв); в растворителе эфирного типа, например, диоксане или биполярном апротонном растворителе, преимущественно диметилформамиде, диметилсульфоксиде или сульфолане. Реакцию, требующую нагревания, проводят при температуре между 70 и 200oC, а лучше между 100 и 150oC, в течение от 0,25 до 20 часов, преимущественно от 0,25 до 5 часов, потом продукт формулы (II) осаждают путем разбавления водой или образованием соли и выделяют фильтрованием.
Соединение формулы (II) получают из соединения формулы (Iг), используя водный раствор гидроксида щелочного металла или раствор карбоната щелочного металла, при температуре от 20 до 100oC, причем раствор гидроксида или карбоната калия преимущественно при 20oC - 70oC. Соединение формулы (II), получаемое в виде свободного основания, можно превратить в его дигидратмонохлорид известным способом.
В сравнении со способами, известными в данной области, преимущества способа, соответствующего данному изобретению, состоят в том, что
а) процесс состоит из реакций, которые легко осуществить, в том числе и в промышленных масштабах,
б) доказано, что алкоксалильная группа обладает исключительно хорошим активирующим действием для селективного введения боковой цепи имидазолилметила, которую позднее легко отщепить в виде соли оксалата, в некоторых случаях спонтанно, непосредственно в реакционной смеси,
в) реакции можно выполнить с хорошим выходом от 70 до 90%, получая в результате кристаллические вещества, которые можно легко выделить и охарактеризовать во всех случаях,
г) дополнительное преимущество состоит в том, что промежуточные вещества в последовательности реакций не содержат никакой основной группы, поэтому конечный продукт легко очистить.
а) процесс состоит из реакций, которые легко осуществить, в том числе и в промышленных масштабах,
б) доказано, что алкоксалильная группа обладает исключительно хорошим активирующим действием для селективного введения боковой цепи имидазолилметила, которую позднее легко отщепить в виде соли оксалата, в некоторых случаях спонтанно, непосредственно в реакционной смеси,
в) реакции можно выполнить с хорошим выходом от 70 до 90%, получая в результате кристаллические вещества, которые можно легко выделить и охарактеризовать во всех случаях,
г) дополнительное преимущество состоит в том, что промежуточные вещества в последовательности реакций не содержат никакой основной группы, поэтому конечный продукт легко очистить.
Итак, выделение чистого конечного продукта становится исключительно простым, поскольку ни одна из возможных или реальных примесей не содержит основной группы. Напротив, синтез, описанный в патенте GB 2153821, проходит через промежуточное соединение 3-(диметил-аминометил)-карбазол-4-он, т.е. через вещество, основное по характеру, которое к тому же трудно удалить.
Изобретение подробно иллюстрируют следующими примерами.
Пример 1. Приготовление 3-этоксалил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро- 4H-карбазол-4-она [соединения формулы (Iа), где R2 означает этиловую группу].
3,0 г металлического натрия добавляют порциями в перемешиваемую смесь, содержащую 19,93 г (0,1 моля) 9-метил-1,2,3,9-тетрагидро- 4H-карбазол-4-он формулы (III), 19,0 г (0,13 моля) диэтоксалата, 2 г этанола и 200 мл диоксана. Слабо нагреваемую реакционную смесь перемешивают при температуре 40-50oC в течение 4 часов, затем туда добавляют 16 г ледяной уксусной кислоты и, наконец, 200 мл воды, оба вещества комнатной температуры. После фильтрования желтой кристаллической суспензии осадок промывают водой и сушат, получая 24 г (80,2%) заглавного соединения, точка плавления которого 118-120oC.
Содержание активного ингредиента продукта достигает 98,4% по данным потенциометрического титрования раствором гидроокиси натрия.
ИК-спектр (KBr), νмакс.:
OH 3600-2000 см-1
C=O (сложный эфир) 1727 см-1
O=C-C=C 1590 см-1, 1578 см-1
C-O-C (сложный эфир) 1213 см-1
=C-OH (енол) 1185 см-1
Ar-H (изгиб) 754 см1
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ частей на тысячу:
1,47 (3H, t)
-CH2- 2,75 (2H, t)
-CH2- 2,12 (2H, t)
-CH3-N 3,60 (3H, s)
4,36 (3H, q)
Ar-H 7,24 (2H, m), 8,00 (1H, dd), 8,13 (1H, dd)
Пример 2.
OH 3600-2000 см-1
C=O (сложный эфир) 1727 см-1
O=C-C=C 1590 см-1, 1578 см-1
C-O-C (сложный эфир) 1213 см-1
=C-OH (енол) 1185 см-1
Ar-H (изгиб) 754 см1
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ частей на тысячу:
-CH2- 2,75 (2H, t)
-CH2- 2,12 (2H, t)
-CH3-N 3,60 (3H, s)
Ar-H 7,24 (2H, m), 8,00 (1H, dd), 8,13 (1H, dd)
Пример 2.
Приготовление 3-отоксолил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H- карбазол-4-она [соединение с формулой (Iа), где R2 обозначает этильную группу].
После добавления 7,1 г (0,13 моля) твердого гидроксида натрия к перемешиваемой смеси, содержащей 19,93 г кетона формулы (III) (для химического названия см. пример 1), 19 г диэтил-оксалата и 200 мл 1,2-диметоксиэтана; процесс, описанный в примере 1, продолжают до получения 23,1 г (77,2%) соединения, указанного в заголовке, точка плавления которого 117-120oC.
Титриметрически определяемое содержание активного реагента продукта 97,9%.
Спектроскопические данные этого продукта и продукта примера 1 совпадают.
Пример 3. Приготовление метил-3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4H-карбазол-4-он-3-глиоксилата.
После добавления по каплям 0,2 г триэтиламина к перемешиваемой суспензии, содержащей 3 г этоксалилового соединения формулы (Iа), где R2 означает этильную группу (химическое название 3-этоксалил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он), и 0,45 г параформальдегида в 20 мл метанола, реактивную смесь фильтруют, осадок промывают метанолом и сушат, получая 2,45 г (78,7%) соединения, указанного в заголовке, точка плавления которого 238-242oC (с разложением).
ИК-спектр (KBr) ,νмакс.:
O-H 3350 см-1 (широкий)
C= O 1782 см-1 (альфа-оксо+сложный эфир), 1628 см-1 (альфаоксо+сложный эфир)
C-O-C 1137 см-1 (сложный эфир)
C-OH 1056 см-1
Ar-H (изгиб) 744 см-1
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ частей на тысячу:
-CH2- 2,1 (1H, m), 2,55 (1H, m)
-CH2- 2,98 (1H, m), 3,20 (1H, m)
-CH3-O- 3,25 (3H, s)
-CH3-N 3,68 (3H, s)
-C-CH2-OH 3,99 (1H, d), 4,50 (1H, d)
Ar-H 7,21 (1H, m), 7,47 (1H, dd), 8,00 (1H, dd)
Пример 4. Приготовление этил-3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4H-карбазол-4-он-3-глиоксилата.
O-H 3350 см-1 (широкий)
C= O 1782 см-1 (альфа-оксо+сложный эфир), 1628 см-1 (альфаоксо+сложный эфир)
C-O-C 1137 см-1 (сложный эфир)
C-OH 1056 см-1
Ar-H (изгиб) 744 см-1
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ частей на тысячу:
-CH2- 2,1 (1H, m), 2,55 (1H, m)
-CH2- 2,98 (1H, m), 3,20 (1H, m)
-CH3-O- 3,25 (3H, s)
-CH3-N 3,68 (3H, s)
-C-CH2-OH 3,99 (1H, d), 4,50 (1H, d)
Ar-H 7,21 (1H, m), 7,47 (1H, dd), 8,00 (1H, dd)
Пример 4. Приготовление этил-3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4H-карбазол-4-он-3-глиоксилата.
Процесс, описанный в примере 3, повторяют, за исключением того, что вместо метанола используют этанол. Таким образом получают 2,65 г (80,55%) соединения, указанного в заголовке, точка плавления которого 240-245oC (с разложением).
ИК-спектр: характеристические полосы совпадают с данными для сложного метилового эфира.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ частей на тысячу:
1,15 (3H, t)
-CH2- 2,05 (1H, m), 2,58 (1H, m)
-CH2- 2, 97 (1H, m), 3,18 (1H, m)
3,45 (2H, q)
-CH3-N 3,68 (3H, s)
-CH-CH2-OH 3,94 (1H, d), 4,48 (1H, d)
Ar-H 7,21 (2H, m), 7,47 (1H, dd), 8,00 (1H, dd)
Пример 5. Приготовление лактона 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4H-карбазол-4-OH-3-глиоксиловой кислоты [соединение формулы (Ic)].
-CH2- 2,05 (1H, m), 2,58 (1H, m)
-CH2- 2, 97 (1H, m), 3,18 (1H, m)
-CH3-N 3,68 (3H, s)
-CH-CH2-OH 3,94 (1H, d), 4,48 (1H, d)
Ar-H 7,21 (2H, m), 7,47 (1H, dd), 8,00 (1H, dd)
Пример 5. Приготовление лактона 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4H-карбазол-4-OH-3-глиоксиловой кислоты [соединение формулы (Ic)].
После добавления 0,1 г триэтиламина к перемешиваемой суспензии, содержащей 3 г (0,01 моля) соединения этоксалила формулы (Ia), где R2 обозначает этильную группу, (химическое название см. пример 3), в 20 мл ацетона, 1,13 г (0,015 моля) раствора формальдегида добавляют по каплям к смеси. Суспензия становится прозрачной за 1-2 минуты и начинают выпадать кристаллы. После дальнейшего перемешивания при 35-40oC в течение 1 часа реактивную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, осадок промывают 50%-ным ацетоном и сушат, получая 2,10 г (74,2%) соединения, указанного в заголовке, точка плавления которого 242-244oC.
ИК-спектр (KBr), ,νмакс.:
O-H 1794 см-1 (лактон)
C=O 1782 см-1 (альфа-оксо)
C=O 1642 см-1 (карбазол-4-один)
C-O-C 1259 см-1
Ar (скелетная вибрация) 1579 см-1
Ar-H (изгиб) 755 см-1
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ частей на тысячу:
-CH2- 2,4 (1H, m), 2,75 (1H, m)
-CH2- 3,09 (1H, m), 3,78 (1H, m)
-CH3-N- 3,75 (3H, s)
-C-CH2-O 4,53 (1H, d), 5,04 (1H, d)
Ar-H 7,22 (2H, m), 7,53 (1H, dd), 7,92 (1H, dd)
Пример 6. Приготовление лактона 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4H-карбазол-4-он-3-глиоксиловой кислоты [соединение формулы (Ic)].
O-H 1794 см-1 (лактон)
C=O 1782 см-1 (альфа-оксо)
C=O 1642 см-1 (карбазол-4-один)
C-O-C 1259 см-1
Ar (скелетная вибрация) 1579 см-1
Ar-H (изгиб) 755 см-1
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ частей на тысячу:
-CH2- 2,4 (1H, m), 2,75 (1H, m)
-CH2- 3,09 (1H, m), 3,78 (1H, m)
-CH3-N- 3,75 (3H, s)
-C-CH2-O 4,53 (1H, d), 5,04 (1H, d)
Ar-H 7,22 (2H, m), 7,53 (1H, dd), 7,92 (1H, dd)
Пример 6. Приготовление лактона 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4H-карбазол-4-он-3-глиоксиловой кислоты [соединение формулы (Ic)].
К суспензии, содержащий 29,93 г (0,10 моля) 3-этоксалил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4H-карбазол-4-она и 10,5 г (0,14 моля) раствора формальдегида в 200 мл ацетонитрила, добавляют 1,0 г (0,0072 моля) карбоната калия.
Реактивную смесь перемешивают при 30-35oC в течение 1 часа. Далее следуют процессу, описанному в примере 3, получая 22,46 г (75,04%) соединения, указанного в заголовке, точка плавления которого 240-243oC.
Спектроскопические данные этого продукта и продукта примера 5 совпадают.
Пример 7. Приготовление этил-3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4H-карбазол-4-он-3-глиоксилата.
К смеси, содержащей 0,85 г (0,003 моля) лактона 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-один-3- глиоксиловой кислоты формулы (Ic) и 18,0 г этанола, добавляют по каплям, перемешивая смесь, 0,2 г концентрированной серной кислоты. Реактивная смесь кипит с обратным холодильником в течение 3 часов, затем ее охлаждают и фильтруют. Осадок промывают этанолом, сушат, получают 0,35 г (35,43%) соединения, указанного в заголовке, точка плавления которого 241-245oC (с разложением).
Спектроскопические данные этого продукта и продукта примера 6 совпадают.
Пример 8. Приготовление основания ондансетрона (химически 9-метил-3-{ (2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил}-1,2,3,9-тетрагидро-4H- карбазол-4-он).
Смесь, содержащую 2,83 г (0,01 моля) лактона 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-OH-3- глиоксиловой кислоты формулы (Ic), 15 мл диоксана, 1,32 триэтиламина, 1,0 г этанола и 1,64 г (0,02 моля) 2-метилимидазола, кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов с перемешиванием.
Затем реакционную смесь разбавляют 45 мл воды и охлаждают. Осадок фильтруют, промывают водным диоксаном и сушат, получая 2,56 г (87,3%) соединения, указанного в заголовке, точка плавления которого 222-223oC.
ИК-спектр (KBr), νмакс.:
C=O 1623 см-1
Ar (скелетный) 1579 см-1
N-CH3 1483 см-1, 1460 см-1
Гет Ar-H (изгиб) 781 см-1
Ar-H (изгиб) 758 см-1.
C=O 1623 см-1
Ar (скелетный) 1579 см-1
N-CH3 1483 см-1, 1460 см-1
Гет Ar-H (изгиб) 781 см-1
Ar-H (изгиб) 758 см-1.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ частей на тысячу:
-CH2- 1,98 (1H, a, осевой), 2,17 (1H, e, экваториальный)
-CH3-C 2,67 (3H, s)
-CH2- 2,94 (1H, a), 3,11 (1H, e)
-CH- 3,10 (1H, m)
-CH3-N- 3,68 (3H, s)
-CH-CH2-N 4,30 (1H, dd), 4,68 (1H, dd)
Ar-H 7,25 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 8,03 (1H, dd)
Гет Ar-H 7,57 (1H, d)
7,67 (1H, d)
Пример 9. Приготовление основания ондансетрона.
-CH2- 1,98 (1H, a, осевой), 2,17 (1H, e, экваториальный)
-CH3-C 2,67 (3H, s)
-CH2- 2,94 (1H, a), 3,11 (1H, e)
-CH- 3,10 (1H, m)
-CH3-N- 3,68 (3H, s)
-CH-CH2-N 4,30 (1H, dd), 4,68 (1H, dd)
Ar-H 7,25 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 8,03 (1H, dd)
Гет Ar-H 7,57 (1H, d)
7,67 (1H, d)
Пример 9. Приготовление основания ондансетрона.
Смесь, содержащую 3,29 г (0,01 моля) этил-3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-OH-3- глиоксилата формулы (Ib), 10 мл диметилсульфоксида, 1,32 г триэтиламина, 0,5 г этанола и 1,64 г (0,02 моля) 2-метилимидазола, перемешивают при температуре 110-120oC в течение 3 часов. Затем реакционную смесь разбавляют 40 мл воды, охлаждают и фильтруют. Осадок промывают водой и сушат, получая 2,20 г (75%) соединения, указанного в заголовке, точка плавления 219-223oC.
Спектроскопические данные продукта совпадают с данными продукта примера 8.
Пример 10. Приготовление основания ондансетрона.
а) Приготовление 9-метил-3-{(2-метил-1H-имдазол-1-ил)метил}- 1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-OH-3-глиоксиловой кислоты (соединение формулы (Id)).
Смесь, содержащую 2,83 г (0,01 моля) лактона 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-OH-3- глиоксиловой кислоты формулы (Ic), 1,64 г (0,02 моля) 2-метилимидазола в 6,0 мл сульфолана (тетраметиленосульфона) нагревают в масляной бане с температурой 150oC в течение 15 минут с перемешиванием. Потом охлаждают, разбавляют 60 мл ацетона, осадок фильтруют, промывают ацетоном и сушат, получая 0,95 г соединения, указанного в заголовке, точка плавления которого 190-200oC (с разложением).
Было обнаружено, что содержание активного реагента этого продукта, измеренное титрованием перхлорной кислотой в ледяной уксусной кислоте, составляет 96%. В комбинированном фильтрате реакции можно было обнаружить ондансетрон путем тонкослойной хроматографии. Наиболее важные характеристики заглавного продукта даны ниже:
ИК-спектр (KBr) ,νмакс.:
X-H 3440 см-1, 2650 см-1, 2550 см-1, 1973 см-1
C=O 1628 см-1 (альфа-оксо+карбазол-4-один)
-COO- 1595 см-1
Ar-H 763 см-1
б) Приготовление основания ондансетрона.
ИК-спектр (KBr) ,νмакс.:
X-H 3440 см-1, 2650 см-1, 2550 см-1, 1973 см-1
C=O 1628 см-1 (альфа-оксо+карбазол-4-один)
-COO- 1595 см-1
Ar-H 763 см-1
б) Приготовление основания ондансетрона.
Суспензию, содержащую 0,73 г (0,002 моля) продукта формулы (Iг), полученного на предыдущей стадии а), и 0,40 г (0,0061 моля) 85%-ном гидроксиде калия в 20 мл воды перемешивают при 45-50oC в течение 1 часа. После охлаждения и фильтрования суспензии осадок тщательно промывают водой, сушат, получая 0,50 г (85,32%) соединения, указанного в заголовке, точка плавления которого 223-225oC.
Спектроскопические данные продукта совпадают с данными продукта примера 8.
Было обнаружено, что содержание активного реагента этого продукта составляет 96% на базе потенциометрического титрования соляной кислотой.
Пример 11. Приготовление дигидрата-хлоргидрата 9-метил-3-{(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил}-1,2,3,9-тетрагидро-4H- карбазол-4-она.
Следуют процессу, описанному в примере 8, за исключением того, что после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры после кипения туда добавляют 20 мл 37%-ного водного раствора соляной кислоты. Затем осадок фильтруют, промывают изопропанолом и сушат, получая 2,40 г (65,6%) соли заглавного соединения, точка плавления 178-180oC.
Было обнаружено, что содержание активного реагента этого продукта составляет 100,3% на базе потенциометрического титрования раствором гидроксида натрия.
Теоретическое содержание воды составляет 9,85% (вычислено для C18H19N3O•HCl•2H2O). Измеренное содержание воды 10,03%.
Claims (2)
1. Производные карбазолона формулы
где A обозначает группу формулы -CH2-R (V), где R обозначает гидроксил или группу 2-метил-1Н-имидазол-1-ил;
B обозначает группу формулы
где R1 обозначает водород или метильную либо этильную группу,
или A и B вместе образуют группу формулы
где R2 обозначает метильную либо этильную группу,
или A и B вместе образуют группу формулы
2. Производные карбазолона по п. 1, отличающиеся тем, что они выбраны из группы, включающей:
3-этоксалил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-он,
метиловый эфир 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4Н-карбазол-4-он-3-глиоксиловой кислоты,
этиловый эфир 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-он-3- глиоксиловой кислоты,
лактон 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4Н-карбазол-4-он-3-глиоксиловой кислоты и
9-метил-3-{ (2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил} -1,2,3,9 -тетрагидро-4Н-карбазол-4-он-3-глиоксиловую кислоту.
где A обозначает группу формулы -CH2-R (V), где R обозначает гидроксил или группу 2-метил-1Н-имидазол-1-ил;
B обозначает группу формулы
где R1 обозначает водород или метильную либо этильную группу,
или A и B вместе образуют группу формулы
где R2 обозначает метильную либо этильную группу,
или A и B вместе образуют группу формулы
2. Производные карбазолона по п. 1, отличающиеся тем, что они выбраны из группы, включающей:
3-этоксалил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-он,
метиловый эфир 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4Н-карбазол-4-он-3-глиоксиловой кислоты,
этиловый эфир 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-он-3- глиоксиловой кислоты,
лактон 3-гидроксиметил-9-метил-1,2,3,9- тетрагидро-4Н-карбазол-4-он-3-глиоксиловой кислоты и
9-метил-3-{ (2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил} -1,2,3,9 -тетрагидро-4Н-карбазол-4-он-3-глиоксиловую кислоту.
3. Способ получения ондансетрона формулы
или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие кетона формулы
с ди (C1-C2-алкил)оксалатом в присутствии основного реагента, полученное соединение формулы
где R2 обозначает метильную или этильную группу,
подвергают взаимодействию с формальдегидом в присутствии основного катализатора в некислотном протонном растворителе с получением соединения формулы
где R1 обозначает метильную или этильную группу,
или осуществляют взаимодействие соединения формулы Ia, где R2 как указано выше, с формальдегидом в присутствии основного катализатора в апротонном растворителе с получением соединения формулы
с последующим взаимодействием соединения формулы Iб или соединения формулы Iв с 2-метилимидазолом с получением соединения формулы
и его взаимодействием с основанием, предпочтительно карбонатом или гидроксилом щелочного металла, с получением ондансетрона формулы II и при необходимости превращают ондансетрон формулы II в его фармацевтически приемлемую соль, получаемую добавлением кислоты.
или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие кетона формулы
с ди (C1-C2-алкил)оксалатом в присутствии основного реагента, полученное соединение формулы
где R2 обозначает метильную или этильную группу,
подвергают взаимодействию с формальдегидом в присутствии основного катализатора в некислотном протонном растворителе с получением соединения формулы
где R1 обозначает метильную или этильную группу,
или осуществляют взаимодействие соединения формулы Ia, где R2 как указано выше, с формальдегидом в присутствии основного катализатора в апротонном растворителе с получением соединения формулы
с последующим взаимодействием соединения формулы Iб или соединения формулы Iв с 2-метилимидазолом с получением соединения формулы
и его взаимодействием с основанием, предпочтительно карбонатом или гидроксилом щелочного металла, с получением ондансетрона формулы II и при необходимости превращают ондансетрон формулы II в его фармацевтически приемлемую соль, получаемую добавлением кислоты.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9203222A HU212934B (en) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives |
| HU3223/92 | 1992-10-14 | ||
| HU3222/92 | 1992-10-14 | ||
| HU9203223A HU212785B (en) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Process for producing of a carbazolone derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93049416A RU93049416A (ru) | 1996-04-27 |
| RU2119914C1 true RU2119914C1 (ru) | 1998-10-10 |
Family
ID=26318102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93049416A RU2119914C1 (ru) | 1992-10-14 | 1993-10-13 | Производные карбазолона и способ их получения |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5416221A (ru) |
| EP (1) | EP0595111B2 (ru) |
| JP (1) | JP3378315B2 (ru) |
| KR (1) | KR100289912B1 (ru) |
| CN (2) | CN1052979C (ru) |
| AT (1) | ATE157973T1 (ru) |
| CA (1) | CA2106642C (ru) |
| CZ (1) | CZ284223B6 (ru) |
| DE (1) | DE69313771T3 (ru) |
| DK (1) | DK0595111T4 (ru) |
| EE (1) | EE03071B1 (ru) |
| ES (1) | ES2106936T5 (ru) |
| GR (1) | GR3025599T3 (ru) |
| HR (1) | HRP931292B1 (ru) |
| PL (2) | PL174173B1 (ru) |
| RO (1) | RO115799B1 (ru) |
| RU (1) | RU2119914C1 (ru) |
| SI (1) | SI9300537B (ru) |
| SK (1) | SK281243B6 (ru) |
| UA (2) | UA26893C2 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226135B1 (en) * | 2000-03-28 | 2008-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Intermediate of ondansetron and process for its production |
| KR100368895B1 (ko) * | 2000-03-30 | 2003-01-24 | 하나제약 주식회사 | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |
| ES2204358T1 (es) * | 2000-10-30 | 2004-05-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nuevas formas de cristal y de disolvente de hidrocloruro de ondasetron y procedimientos para su preparacion. |
| EP1207160A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one |
| AU2003223764A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one |
| US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| AU2003223763A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| NZ580387A (en) * | 2004-07-12 | 2011-06-30 | Cadila Healthcare Ltd | Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| US7696356B2 (en) * | 2004-08-17 | 2010-04-13 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom |
| WO2006046253A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Ipca Laboratories Limited | A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o |
| CN115677561B (zh) * | 2022-11-01 | 2024-04-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3579534A (en) * | 1969-05-09 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Tetrahydrocarbazolecarboxylates |
| CN1011237B (zh) * | 1984-01-25 | 1991-01-16 | 格拉克索公司 | 1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备 |
| IE57809B1 (en) * | 1984-01-25 | 1993-04-21 | Glaxo Group Ltd | 1,2,3,9-tetrahydro-3-(imidazol-1-ylmethyl)-4h-carbazol-4 one derivatives |
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8628473D0 (en) * | 1986-11-28 | 1987-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JPH01258673A (ja) * | 1987-10-22 | 1989-10-16 | Glaxo Group Ltd | ケトン誘導体 |
-
1993
- 1993-09-21 CA CA002106642A patent/CA2106642C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-08 HR HR3223/92A patent/HRP931292B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-11 UA UA93002172A patent/UA26893C2/uk unknown
- 1993-10-13 CN CN93119192A patent/CN1052979C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 DK DK93116542T patent/DK0595111T4/da active
- 1993-10-13 RU RU93049416A patent/RU2119914C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 AT AT93116542T patent/ATE157973T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 ES ES93116542T patent/ES2106936T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 CZ CZ932156A patent/CZ284223B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 SI SI9300537A patent/SI9300537B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 KR KR1019930021223A patent/KR100289912B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 EP EP93116542A patent/EP0595111B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 JP JP25588093A patent/JP3378315B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 DE DE69313771T patent/DE69313771T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 RO RO93-01370A patent/RO115799B1/ro unknown
- 1993-10-13 PL PL93300685A patent/PL174173B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 SK SK1110-93A patent/SK281243B6/sk unknown
- 1993-10-13 US US08/135,407 patent/US5416221A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 PL PL93324329A patent/PL174526B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-19 EE EE9400092A patent/EE03071B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 US US08/344,871 patent/US5478949A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-04 GR GR970403244T patent/GR3025599T3/el unknown
-
1999
- 1999-05-11 CN CN99106445A patent/CN1083430C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 UA UA99052847A patent/UA27022C2/ru unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2119914C1 (ru) | Производные карбазолона и способ их получения | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| HU229135B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
| JP4437923B2 (ja) | トリテルペン誘導体の製造方法 | |
| JPH0680641A (ja) | 光学活性な５−ヒドロキシベンゾアゼピン誘導体の製造法 | |
| JPH06340622A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JP3020040B2 (ja) | ２−オキソ−５−ヒドロキシクロマンの製造方法 | |
| JPS6228149B2 (ru) | ||
| JP2750441B2 (ja) | ７―ヒドロキシインドール―２―カルボン酸化合物の製造方法 | |
| JP3953225B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| LV10948B (en) | Carbazolone derivatives and process for preparing the same | |
| JP4973210B2 (ja) | 新規合成方法 | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 | |
| JPH06228103A (ja) | 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法 | |
| JP2003505371A (ja) | スピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３ｈ］インドル］−２’［１’ｈ］−オン誘導体の新規製造方法 | |
| KR100566319B1 (ko) | 카바졸온 유도체의 제조방법 | |
| JP3475259B2 (ja) | ５−アルコキシヒダントイン類の製造方法 | |
| JPH08239357A (ja) | シクロヘキシルオキシカルボニルアセトヒドラジド類及びそれを用いた１ｈ−１，２，４−トリアゾール類の製造法 | |
| JPH09316056A (ja) | 環状ニトログアニジン誘導体の製造法 | |
| JPH10147593A (ja) | ３−アミノステロイド誘導体の製造方法 | |
| HU212104B (en) | Process for producing 3 beta-/4(s)-aryl-oxazolidine-2-one-3-il/-azetidine-2-one derivatives | |
| JPH07215968A (ja) | アゼラスチンの製造方法 | |
| JPH0892244A (ja) | ４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２ｈ）−フタラジノン及びその酸付加塩の製造方法 | |
| HU201311B (en) | Process for producing 4-substituted-3-methyl-1-aryl-5-aminopyrazole derivatives | |
| JPH07116219B2 (ja) | ステロイド骨格を有する化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081014 |