CZ284223B6 - Nové karbazolonové deriváty a způsob výroby - Google Patents
Nové karbazolonové deriváty a způsob výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284223B6 CZ284223B6 CZ932156A CZ215693A CZ284223B6 CZ 284223 B6 CZ284223 B6 CZ 284223B6 CZ 932156 A CZ932156 A CZ 932156A CZ 215693 A CZ215693 A CZ 215693A CZ 284223 B6 CZ284223 B6 CZ 284223B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- group
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- -1 2-methyl-1H-imidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N carbazol-1-one Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC(=O)C3=NC2=C1 AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N carbazol-4-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)C=CC=C3N=C21 KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- MQKOGDKRAINHTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(9-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1h-carbazol-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(C(=O)C(=O)OCC)CC2 MQKOGDKRAINHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- IOAVMWNIZDSOFU-UHFFFAOYSA-N (1,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl)methanol Chemical compound CC1CC(CC=2C3=CC=CC=C3N(C12)C)CO IOAVMWNIZDSOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 6
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 3
- MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylhydrazine Chemical group CN(N)C1=CC=CC=C1 MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNEFVEWFSTYRNM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole Chemical compound CC1=NC=CN1CC1CC(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 DNEFVEWFSTYRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVNXFIXEMYBKAM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;oxaldehydic acid Chemical compound OC(=O)C=O.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 WVNXFIXEMYBKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- IJZWUTMXLTXZSD-UHFFFAOYSA-N OCC1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1=O)C Chemical compound OCC1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1=O)C IJZWUTMXLTXZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTXVPCUFPLHSAB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(hydroxymethyl)-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;oxaldehydic acid Chemical compound OC(=O)C=O.CN1C2=CC=CC=C2C2=C1C(CC)CC(CO)C2=O JTXVPCUFPLHSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEXHVIVBMHLTN-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]carbazol-4-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=CC=C(CN(C)C)C2=O RNEXHVIVBMHLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-methylidene-1,2-dihydrocarbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(=C)CC2 AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005985 Hofmann elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- VHFMFHWAJCQQON-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl)methanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CC(CN(C)C)CC2 VHFMFHWAJCQQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- HOLLFLKWFBXREI-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylideneazanium;iodide Chemical compound [I-].CC(C)=[NH2+] HOLLFLKWFBXREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Nové karbazolonové deriváty obecného vzorce I, kde A znamená skupinu obecného vzorce V, v němž R znamená hydroxyskupinu nebo 2-methyl-1H-imi- dazol-1-ylovou skupinu, B znamená skupinu obecného vzorce VI, v němž R.sub.1 .n.je atom vodíku, methyl nebo ethyl, nebo A a B společně tvoří skupinu obecného vzorce VIII. Tyto látky je možno použít jako meziprodukty pro výrobu ondansetronu vzorce II, tj. 9-methyl-3-/(2-met- hyl-1H-imidazol-1-yl)methyl/-1,2,3,9-tetrahydro- -4H-karbazol-4-onu, výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž A a B mají význam uvedený ve vzorci I, avšak B může znamenat také atom vodíku. Tento postup je vhodný také pro výrobu ondansetronu.ŕ
Description
Vynález se týká nových karbazolonových derivátů, které jsou cennými meziprodukty při výrobě ondansetronů. Vynález se týká také způsobu výroby těchto látek.
Tyto karbazolonové deriváty jsou cennými meziprodukty pro výrobu ondansetronů, tj. 910 methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu vzorce II
(II) a také adičních solí této látky, s výhodou hydrochloriddihydrátu.
Dosavadní stav techniky
Vzhledem ke svému selektivnímu T-HT3-antagonistickému účinkuje ondansetron velmi dobrá 20 antiemetická látka, která potlačuje zvracení i nucení na zvracení a pocit zvedání žaludku snížením hybnosti žaludku, zejména v průběhu léčení zhoubných nádorů, jak bylo popsáno v britském patentovém spisu č. 2 153 821.
Pro výrobu ondansetronů bylo až dosud popsáno několik postupů.
Podle postupu, popsaného v evropském patentovém spisu č. 219 929 se imidazolylalkylový postranní řetězec zavádí třístupňovou syntézou na methylenovou skupinu, sousedící s oxoskupinou v 1,3-cyklohexandionmonoenoletheru, který se užívá jako výchozí látka. Po nahrazení enoletherové skupiny 2-methyl-2-fenylhydrazinovou skupinou se pak získaný fenylhydrazon 30 podrobí Fischerově syntéze indolových derivátů. Nevýhodou tohoto postupu, který je tvořen pěti stupni je zejména použití nebezpečných a nákladných reakčních činidel, například butyllithia, dimethylmethylenamoniumjodidu a 1-methyl-l-fenylhydrazinu a také použití technologických stupňů, jejichž výsledkem je nízký výtěžek a které se v některých případech nesnadno provádějí, zejména v průmyslovém měřítku, zejména v případě chromatografie na sloupci nebo použití 35 teploty -70 °C. Celkový výtěžek ondansetronů je pouze 9,57 %, přepočteno na 1,3-cyklohexandionmonoenolether.
Podle jiného postupu, popsaného v evropském patentovém spisu č. 221 629 se po reakci imidazolylalkyl-l,3-cyklohexandionmonoethyletheru s 2-jodanilinem cyklizuje získaný enamin 40 působením octanu paladnatého. Atom dusíku v indolové skupině takto získaného produktu se v posledním stupni methyluje. Nevýhody tohoto postupu jsou stejné jako nevýhody svrchu uvedeného postupu. Celkový výtěžek ondansetronů je nejvýše 1,0 %, vypočítáno pro 1,3cyklohexandionmonoenolether, užitý jako výchozí látka.
- 1 CZ 284223 B6
Podle svrchu uvedeného britského patentového spisu č. 2 153 821, který je ekvivalentní maďarskému patentovému spisu č. 193 592 se jako výchozí látka užije 3-(dimethylaminomethyl)-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on, tato látka se zahřívá s 2-methylimidazolem za vzniku ondansetronu. Avšak výchozí terciární amin má podobně zásaditou povahu 5 jako ondansetron, což působí nesnáze při čištění výsledného produktu vzhledem k tomu, že výchozí a výsledný produkt není snadné oddělit.
Další podstatná nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že ani v samotném patentovém spisu, ani v literatuře není popsán způsob výroby a vlastnosti terciárního aminu, použitého jako výchozí ío látky.
Je zvláštní, že svrchu uvedený patentový spis pouze uvádí, že použitý terciární amin je sám o sobě znám a že mimoto je z tohoto výchozího materiálu možno připravit ondansetron ještě jiným způsobem. Po kvartemizaci terciárního aminu působením methyljodidu se ze získaného 15 methojodidu odštěpí trimethylamín Hofmannovou eliminační reakcí, čímž vznikne 9-methyl-3methylen-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on. Takto získaný elektrofilní konjugovaný enon se pak podrobí adiční reakci s 2-methylimidazolem, jak je popsáno v příkladu 8 uvedené patentového spisu. Neočekávaně nízký výtěžek této reakce 43,2 % ukazuje, že význam této jednoduché přímé adice při použití izolovaného enonu není možno přeceňovat.
Avšak při reakci 2-methylimidazolu s uvedeným terciárním aminem podle příkladu 7 uvedeného spisu se získá ondansetron v dobrém výtěžku 100 % pro surový produkt a 82 % po překrystalování. Tyto údaje ukazují, že reakční mechanismus posledního stupně známého způsobu výroby ondansetronu patrně není svou podstatou eliminačně-adiční reakcí, však reakcí odlišného 25 typu, Ν,Ν’-transaminací přímou substitucí.
Vynález si klade za úkol navrhnout nový způsob výroby uvedené látky, při jehož použití by bylo možno získat čistý výsledný produkt z nových meziproduktů pomocí selektivních reakcí, které by bylo možno snadno uskutečnit i v průmyslovém měřítku, čímž by bylo možno překonat svrchu 30 uvedené nevýhody známých postupů.
Vynález je založen na překvapujícím zjištění, že kterýmkoliv žňových alkoxalylovaných 4karbazol o nových derivátů obecného vzorce Ib
CH2OH
C-COOR,
It * o
(Ib) CH 3 kde Ri znamená methyl nebo ethyl, nebo vzorce Ic
-2CZ 284223 B6
I «3 je možno N-monoalkylovat 2-methylimidazol vzorce IV
(IV) a takto získaný meziprodukt vzorce Id
(Id) chemicky kyselinu 9-methyl-3-/(2-methyl-l H-imidazol-l-yl)-methyl/-l ,2,3,9-tetrahydro4H-karbazol-4-on-3-glyoxylovou je možno převést na ondansetron vzorce II dealkylací působením nukleofilního reakčního činidla.
Překvapující charakter tohoto řešení je možno vysvětlit následujícím způsobem:
Je dobře známo, že N-acylaci imidazolů je možno snadno uskutečnit v nevodném prostředí při použití silných acylačních činidel, například reaktivních esterů, jak bylo popsáno v publikaci Alan E. Katritzky, Charles W. Rees, „Comprehensive Heterocyclic Chemitry“, v. 5, str. 390 393. Na základě těchto poznatků by bylo možno očekávat, že substituované estery kyseliny glyoxylové obecného vzorce lb nebo lakton vzorce Ic (silná acylační činidla) by měly acylovat
2-methylimidazol vzorce IV za vzniku následujících sloučenin vzorce „IX“ (IX)
Zcela neočekávaně však dochází k napojení methylenové části C-hydroxymethylové skupiny na dusíkový atom 2-methylimidazoIu v průběhu N-alkylační reakce za vzniku sloučeniny vzorce Id, která je ve sterickém smyslu zahuštěnější než N-acylimidazol obecného vzorce „IX“.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká karbazolonových derivátů obecného vzorce I
kde
A znamená skupinu obecného vzorce V
- CH2 - (V) v němž R znamená hydroxylovou nebo 2-methyl-lH-imidazol-l-ylovou skupinu,
B znamená skupinu obecného vzorce VI
O
II
-C-COORt (VI) v němž R, znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
A a B společně tvoří skupinu obecného vzorce VII
-4CZ 284223 B6 (VII)
kde R? znamená methyl nebo ethyl, nebo
A a B společně tvoří skupinu vzorce VIII (VIII)
Jde o následující nové sloučeniny :
3- ethoxaly 1-9-methy 1-1,2,3.9-tetrahydro—4H-karbazol-4-on, methyl 3-hydroxymethy 1-9-methy 1-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glyoxylát, ethyl 3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol—4-on-3-glyoxylát, lakton kyseliny 3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol—4—on-3glyoxylové a kyselina 9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-l.2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol
4- on-3-glyoxylová.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby karbazolonových derivátů obecného vzorce I
ch3 kde
A znamená skupinu obecného vzorce V
- CH2 - R (V)
-5CZ 284223 B6 v němž R znamená hydroxylovou skupinu nebo 2-methyl-lH-imidazol-l-ylovou skupinu,
B znamená skupinu obecného vzorce VI
O
II
-C-COOR, (VI) v němž Ri znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
A a B společně tvoří skupinu obecného vzorce VII
(VII) kde R2 znamená methyl nebo ethyl, nebo
A a B společně tvoří skupinu vzorce VIII (VIII) postup spočívá v tom, že se
a) uvede do reakce keton vzorce III
(III) s dialkyloxalátem s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku v přítomnosti bazického činidla za vzniku nových sloučenin obecného vzorce Ia
-6CZ 284223 B6
(Ia) CH3 kde R2 znamená methyl nebo ethyl,
b) uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce Ia, v němž R2 má význam, uvedený ve stupni
a) , s formaldehydem za přítomnosti bazického katalyzátoru v protickém rozpouštědle odlišné než kyselé povahy za vzniku nové sloučeniny obecného vzorce Ib, v němž Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce Ia, v němž R2 má význam, uvedený ve stupni a) s formaldehydem za přítomnosti bazického katalyzátoru v aprotickém rozpouštědle za vzniku nové sloučeniny vzorce lc,
c) uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R[ má význam, uvedený ve stupni
b) , nebo se uvede do reakce sloučenina vzorce lc s 2-methylimidazolem vzorce IV za vzniku nové sloučeniny vzorce Id.
d) uvede se do reakce sloučenina vzorce Ib s bází, s výhodou s uhličitanem nebo hydroxidem alkalického kovu za vzniku ondansetronu vzorce II, načež se popřípadě převede ondansetron vzorce II na některou z jeho adičních solí s kyselinami, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Při provádění varianty b) svrchu uvedeného postupu se uvádějí do reakce sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž R2 má svrchu uvedený význam, s jedním až dvěma moly, s výhodou s 1,2 až 1,6 mol formaldehydu za přítomnosti nejvýše 0,2 mol bazického katalyzátoru, s výhodou uhličitanu alkalického kovu nebo trialkylaminu. Reakce se s výhodou provádí v methanolu nebo ethanolu v případě, že má být připravena sloučenina obecného vzorce Ib. V případě, že má být připravena sloučenina vzorce lc, provádí se reakce s formaldehydem výhodou v dipolámím aprotickém rozpouštědle, například acetonitrilu nebo acetonu. V případě, že se při provádění varianty c) způsobu podle vynálezu užije jako výchozí látka sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R1 znamená methyl nebo ethyl nebo sloučenina vzorce lc, odstraní se oxalylová skupina alkohololýzou vazby C-C v přítomnosti alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku a odštěpení skupina se váže tvorbou soli s bází, která je silnější než 2-methylimidazol, s výhodou s triethylaminem.
2-Methylimidazol se užije v množství 1,0 až 3,0 mol, s výhodou 1,5 až 2,0 mol, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce Ib, v němž Ri znamená methyl nebo ethyl, nebo na sloučeninu vzorce lc.
Při provádění varianty c) způsobu podle vynálezu se zahřívá sloučenina obecného vzorce Ib nebo vzorce lc s 2-methylimidazolem v aprotickém rozpouštědle až do ukončení reakce. Pak se v průběhu varianty b) odstraní oxalylová skupina působením nukleofilního činidla za vzniku požadované sloučeniny vzorce II.
Podle výhodného provedení varianty c) způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se užije 1,0 až 3,0, s výhodou 1,5 až 2,0 mol 2-methylimidazolu, 1,0 až 2,0 mol ethanolu a báze, silnější než
2-methylimidazol, s výhodou 1,1 až 1,5 molu triethylaminu, vždy přepočítáno na l mol sloučeniny obecného vzorce lb nebo vzorce lc a postup se provádí v rozpouštědle typu etheru, například v dioxanu nebo v dipolámím aprotickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo sulfolanu. Reakce, vyžadující zahřívání se provádí při teplotě 70 až 200, s výhodou 100 až 150 °C po dobu 0,25 až 20, s výhodou 0,25 až 5 hodin a pak se produkt vzorce II vysráží zředěním směsi vodou nebo tvorbou soli a izoluje filtrací.
Sloučenina vzorce II se získá ze sloučeniny vzorce lb při použití vodného roztoku hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou při použití hydroxidu nebo uhličitanu draselného při teplotě 30 až 70 °C. Sloučeninu vzorce II, získanou ve formě volné báze je možno převést na monohydrochloriddihydrát známým způsobem.
Ve srovnání se známými postupy má způsob podle vynálezu následující výhody:
a) postup je tvořen snadno proveditelnými reakcemi, které je možno upravit na průmyslové měřítko.
b) Alkoxallylová skupiny je velmi dobrou pomocnou skupinou pro selektivní zavádění imidazolylmethylového postranního řetězce, který’ je později možno snadno odštěpit ve formě oxalátu, v některých případech i samovolně přímo v reakční směsi.
c) Při reakci je možno dosáhnout velmi dobrých výsledků 70 až 90 %, přičemž ve všech případech se získá dobře izolovatelná a dobře charakterizovatelná krystalická sloučenina.
d) Další výhoda spočívá v tom, že meziprodukty reakce neobsahují žádnou bazickou skupinu, takže výsledný produkt je možno snadno čistit.
Izolace čistého výsledného produktu je velmi snadná vzhledem k tomu, že ani žádná z možných nebo přítomných nečistot neobsahuje bazickou skupinu. Na druhé straně postup podle svrchu uvedeného britského patentového spisu č. 2 153 821 probíhá přes 3-(dimethylaminomethyl)karbazol-4-on jako meziprodukt, to znamená přes látku bazické povahy, kterou je nesnadné odstranit.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení wnálezu
Příklad 1
Příprava 3-ethoxyalyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro—4H-karbazol—4-onu (sloučenina vzorce la, v níž R2 je ethyl)
3,0 g, 0.13 molu kovového sodíku se po částech přidá za míchání ke směsi, obsahující 19,93 g. 0,1 molu 9-methyl-1.2.3.9-tetrahydro-4H-karbazoP4-onu vzorce III, 19,0 g, 0,13 molu diethyloxalátu, 2 g ethanolu a 200 ml dioxanu. Reakční směs mírně zteplá a míchá se 4 hodiny při teplotě 40 až 50 °C, pak se k ní přidá 16 g ledové kyseliny octové a nakonec 200 ml vody při teplotě místnosti. Vzniklá žlutá krystalická suspenze se zfiltruje, sraženina se promyje vodou a pak se suší, čímž se ve výtěžku 80,2 % získá 24 g produktu s teplotou tání 118 až 120 °C.
-8CZ 284223 B6
Obsah účinné složky v produktu je 98,4 % podle potenciometrické titrace při použití roztoku hydroxidu sodného.
IR-spektrum (KBr), vmaxcm 1:
OH
C = O (ester) 0=C-C=C
C - O - C (ester) = C-OH (enol) Ar -H(ohyb)
3600-2000
1727
1590
1578
1213
1185
754 1 H-NMR (DMSO-dé) ppm:
ch3 - ch2 -ch2-ch2ch3-n ch3 - ch2 - o
Ar-H
1.47 (3H, t)
2,75 (2H, t)
3.12 (2H, t) 3.60 (3H, s) 4,36 (2H, q) 7,24 (2H, m)
8.00 (1H, dd)
8.13 (1H, dd)
Příklad 2
Příprava 3-ethoxalyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu (sloučenina vzorce Ia, v níž R2 je ethyl)
7,1 g, 0,13 molu pevného methoxidu sodíku se přidá za míchání ke směsi, obsahující 19,93 g téhož ketonu vzorce III jako v příkladu 1, 19 g diethyloxalátu a 200 ml 1,2-dimethoxyethanu a pak se postupuje způsobem podle příkladu 1, čímž se ve výtěžku 77,2 % získá 23,1 g výsledného produktu s teplotou tání 117 až 120 °C.
Titrometricky stanovený obsah účinné složky ve výsledném produktu je 97,9 %.
Spektroskopické údaje pro výsledný produkt jsou totožné s údaji z příkladu 1.
Příklad 3
Příprava ethyl-3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4—on-3-glyoxylátu
0,2 g triethylaminu se po kapkách za míchání přidá k suspenzi 3,00 g, 0,01 molu ethoxalylové sloučeniny vzorce Ia, v níž R2 znamená ethylovou skupinu, chemicky jde o 3-ethoxylyl-9methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu, mimoto obsahuje suspenze ještě 0,45 g paraformaldehydu ve 20 ml methanolu, pak se reakční směs zahřívá 1 hodinu na teplotu 55 až 60 °C. Po zchlazení se reakční směs odfiltruje, sraženina se promyje methanolem a suší, čímž se ve výtěžku 78,7 % získá 2,45 g výsledného produktu s teplotou tání 238 až 242 °C za rozkladu.
-9CZ 284223 B6
IR-spektrum (KBr), vmax, cm
| O-H C = O | 3350 (široký) 1782 (alfa-oxo + ester) 1628 (alfa-oxo + ester) |
| C-O-C C-OH Ar -H(ohyb) | 1137 (ester) 1056 744 |
H-NMR (DMSO-dů) ppm:
| -CH2- | 2,1 (lH,m), 2,55 (1H, m), |
| -ch2- | 2,98 (1H, m), 3,20 (1H, m), |
| ch3 - o ch3-n - c -ch2oh | 3,25 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,99 (1H, d), 4,50 (1H, d), |
| Ar-H | 7,21 (2H, m), 7,47 (1H, dd), 8.00 (1H, dd). |
Příklad 4
Příprava ethyl-3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3—glyoxylát
Opakuje se způsob podle příkladu 3 s tím rozdílem, že se místo methanolu užije ethanol. Tímto způsobem se ve výtěžku 80,55 % získá 2,65 g výsledného produktu s teplotou tání 240 až 245 °C za rozkladu.
IR-spektrum: charakteristické pásy jsou totožné s pásy pro methylester.
'H-NMR (DMSO-dé) ppm:
| ch3ch, - -ch2- | 1,15 (3Η, t), 2,05 (1H, m), 2,58 (1H, m), |
| -ch2- | 2,97 (1H, m), 3,18 (1H, m), |
-O - CH2 - CH3 3,45 (2H, q).
| CH3-N- | 3.68 (3H, s), |
-C-CH2OH 3,94 (lH,d),
| Ar-H | 4,48 (1H, d), 7,21 (2H, m), 7,47 (1H, dd), 8,00 (1H, dd). |
- 10CZ 284223 B6
Příklad 5
Příprava laktonu kyseliny 3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-
3-glyoxylové (sloučenina Ic)
0,1 g triethylaminu se za míchání přidá k suspenzi, obsahující 3,00 g, 0,01 molu ethoxalylové sloučeniny obecného vzorce la, v němž R2 znamená ethylovou skupinu (chemický název je uveden v příkladu 3) ve 20 ml acetonu, pak se ke směsi po kapkách přidá ještě 1,13 g, 0,015 molu roztoku formolu. Suspenze se v průběhu 1 až 2 minut vyčeří a pak se počne vytvářet krystalická sraženina. Směs se ještě jednu hodinu míchá při teplotě 35 až 40 °C, pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, zfiltruje a sraženina se promyje 50% acetonem a usuší, čímž se ve výtěžku 74,2 % získá 2,10 g produktu s teplotou tání 242 až 244 °C.
IR-spektrum (KBr), vmax: cm“1:
O-H
C-O-C
Ar (vibrace skeletu)
Ar - H(ohyb)
1794 (lakton)
1782 (alfa-oxo)
1642 (karbazol-4-on)
1259
1579
755.
'H-NMR (DMSO-dů) ppm:
-CH2-ch2ch3-n- c - ch2o
Ar-H
2,4 (1H, m)
2.75 (1H, m),
3,09 (1H, m),
3.78 (1H, m),
3.75 (3H, s),
4.53 (1H, d),
5.04 (1H, d),
7.22 (2H, m),
7.53 (1H, dd),
7.92 (1H, dd).
Příklad 6
Příprava laktonu kyseliny 3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro—4H-karbazol-4-on-
3-glyoxylové (sloučenina Ic)
K suspenzi, obsahující 29,93 g, 0,10 molu 3-ethoxalyl-9-methyI-l,2,3,9-tetrahydro-4Hkarbazol—1-onu a 10,5 g, 0,14 molu roztoku formolu ve 200 ml acetonitrilu se přidá 1,0 g, 0,0072 molu uhličitanu draselného. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 30 až 35 °C. Pak se postupuje způsobem podle příkladu 5, čímž se ve výtěžku 75,04 % získá 22,46 g výsledného produktu s teplotou tání 240 až 243 °C.
Spektroskopické údaje pro takto získaný produkt jsou totožné s údaji pro produkt z příkladu 5.
-11 CZ 284223 B6
Příklad 7
Příprava ethyl-3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-glyoxylátu
Ke směsi 0,85 g, 0,003 molu laktonu kyseliny 3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro4H-karbazol-4-on-3-glyoxylové vzorce lc a 18,0 ml ethanolu se po kapkách za míchání přidá 0,2 g koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a pak se zchladí a zfiltruje. Sraženina se promyje ethanolem a suší, čímž se ve výtěžku 35,43 % získá 0,35 g výsledného produktu s teplotou tání 241 až 245 °C za rozkladu.
Spektroskopické údaje pro tento produkt jsou totožné s údaji pro produkt z příkladu 4.
Příklad 8
Příprava volného ondansetronu, 9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-l,2,3,9tetrahydro-4H-karbazol-4-onu
Směs 2,83 g, 0,01 molu laktonu kyseliny 3-hydroxy-methyl-9-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glyoxylové vzorce lc, 15 ml dioxanu, 1,32 g triethylaminu, 1,0 g ethanolu a 1,64 g, 0,02 molu 2-methylimidazolu se za míchání vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zředí 45 ml vody a zchladí. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodným dioxanem a suší, čímž se ve výtěžku 87,3 % získá 2,56 g výsledného produktu s teplotou tání 220 až 223 °C.
IR-spektrum (KBr), vraax cm-1:
| c = o | 1623 |
| Ar (skelet) | 1579 |
| n-ch3 | 1483 |
| 1460 |
Het - Ar - H (ohyb) 781
Ar-H (ohyb) 758
H-NMR (DMSO-dé) ppm:
| -ch2- | 1,98 (1H, a, axiální) 2,17 (1H, e, ekvatoriální) |
| ch3-c -ch2- | 2,67 (3H, s) 2,94 (1H, a) 3,11 (1H, e) |
| -ch- ch3-n -ch-ch2-n | 3,10 (1H, m) 3.68 (3H, s) 4,30 (1H, dd) 4.68 (1H, dd) |
| Ar-H | 7,25 (2H, m), 7,50 (1H, dd) 8,03 (1H, dd) |
| Het-Ar-H | 7,57 (1H, d) 7,67 (1H, d). |
- 12CZ 284223 B6
Příklad 9
Příprava volného ondansetronu
Směs 3,29 g, 0,01 molu ethyl-3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4on-3-glyoxylátu vzorce Ib, 10 ml dimethylsulfoxidu, 1,32 g triethylaminu, 0,5 g ethanolu a 1,64 g, 0,02 molu 2-methylimidazolu se míchá 3 hodiny při teplotě 110 až 120 °C. Pak se reakční směs zředí 40 ml vody, zchladí se, zfiltruje, vzniklá sraženina se promyje vodou a suší, čímž se ve výtěžku 75 % získá 2,20 g produktu s teplotou tání 219 až 223 °C.
Spektroskopické údaje pro získaný produkt jsou v souladu s údaji pro produkt z příkladu 8.
Příklad 10
Příprava volného ondansetronu
a) Příprava kyseliny 9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-l,2,3,9-tetrahydro4H-karbazol—4—on-glyoxylové (sloučenina Id)
Směs 2,83 g, 0,01 molu laktonu kyseliny 3-hydroxy-methyl—9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro—4Hkarbazol—l-on-3-gIyoxylové (sloučenina vzorce Ic) a 1,64 g, 0,02 molu 2-methylimidazolu v 6,0 ml sulfolanu (tetramethylensulfonu) se zahřívá na olejové lázni za míchání 15 minut na teplotu 150 až 160 °C. Pak se směs zchladí a zředí 60 ml acetonu, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a usuší, čímž se získá 0,95 g produktu s teplotou tání 190 až 200 °C za rozkladu. Obsah účinné látky v tomto produktu, měřený titrací kyselinou chloristou v ledové kyselině octové byl 96 %. Filtráty se spojí a ondansetron je možno prokázat chromatografií na tenké vrstvě. Nejdůležitější vlastnosti produktu jsou následující:
IR-spektrum (KBr), vmax, cm ‘:
X-H
C = O -COOAr- H(ohyb)
3440
2650
2550
1973
1628 (alfa-oxo + karbazol-4-on)
1595
763.
B) Příprava volného ondansetronu
Suspenze 0,73 g, 0,002 molu produktu vzorce Id z předchozího stupně a) a 0,40 g, 0,0061 molu 85% hydroxidu draselného ve 20 ml vody se 1 hodinu míchá při teplotě 45 až 50 °C. Po zchlazení a filtraci suspenze se sraženina důkladně promyje vodou a suší, čímž se ve výtěžku 85,32 % získá 0,50 g produktu s teplotou tání 223 až 225 °C.
Spektroskopické údaje pro výsledný produkt jsou v souladu s údaji pro produkt z příkladu 8.
Obsah účinné složky v takto získaném produktu byl 97,6 % na základě potenciometrické titrace při použití kyseliny chlorovodíkové.
- 13 CZ 284223 B6
Příklad 11
Příprava 9-methyl-3-/(2-methyl-l H-imidazol-l-yl)methyl/-l ,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-
4-on-hydrochloriddihydrátu
Opakuje se způsob podle příkladu 8 s tím rozdílem, že po zchlazení reakční směsi na teplotu místnosti po jejím povaření se k reakční směsi přidá 20 ml 37% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se isopropanolem a usuší, čímž se ve výtěžku 65,6 % získá 2,40 g výsledné soli s teplotou tání 178 až 180 °C.
Obsah účinné složky v tomto produktu byl 100,3 % pole potenciometrické titrace při použití roztoku hydroxidu sodného.
Teoretický obsah vody je 9,85 %, vypočítáno pro C18H19N3O . HC1.2 H2O). Skutečný naměřený obsah vody byl 10,03 %.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Karbazolonové deriváty obecného vzorce I ch3 kde
A znamená skupinu obecného vzorce V
-CH2-R (V) v němž R znamená hydroxylovou skupinu nebo 2-methyl-lH-imidazol-l-ylovou skupinu,
B znamená skupinu obecného vzorce VI
O
II
-C-COORi (VI) kde Ri znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu nebo
A a B společně tvoří skupinu obecného vzorce VII
- 14CZ 284223 B6 (VII) v němž R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
A a B společně tvoří skupinu vzorce VIII (VIII) o o
2. Karbazolonové deriváty podle nároku 1 ze skupiny:
3- ethoxalyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on, methyl-3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazoM—on-3-glyoxylát, ethyl-3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glyoxylát, lakton kyseliny 3-hydroxymethyl-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4—on-3glyoxylové a kyselina 9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-
4- on-3-glyoxylová.
3. Způsob výroby karbazolonových derivátů obecného vzorce I
CHj
- 15 CZ 284223 B6 kde
A znamená skupinu obecného vzorce V
-CH2-R (V) v níž R znamená hydroxylovou skupinu nebo 2-methyl-lH-imidazol-l-ylovou skupinu,
B znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce VI
O
II
-C-COORt (VI) kde Ri znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
A a B společně tvoří skupinu obecného vzorce VII (VII) kde R2 znamená methyl nebo ethyl, nebo
A a B společně tvoří skupinu vzorce VIII (VIII) o
o vyznačující se tím, že se
a) uvede do reakce keton vzorce III (III)
- 16CZ 284223 B6 s dialkyloxalátem o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části v přítomnosti bazického činidla za vzniku nové sloučeniny obecného vzorce la (la) ch3 kde R2 znamená methyl nebo ethyl,
b) uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce la, v němž R2 má význam, uvedený svrchu ve stupni a), s formaldehydem v přítomnosti bazického katalyzátoru v nekyselém protickém rozpouštědle za vzniku nové sloučeniny obecného vzorce lb,
CH2OH
C-COOR n
o (lb) ch3 v němž R| znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; nebo se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce la, v němž R2 má význam, uvedený svrchu ve stupni a) s formaldehydem v přítomnosti bazického katalyzátoru v aprotickém rozpouštědle za vzniku nové sloučeniny vzorce Ic,
I
CH3
- 17CZ 284223 B6
c) uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce lb, v němž R( má význam, uvedený ve stupni b) nebo sloučenina vzorce Ic s 2-methylimidazolem vzorce IV za vzniku nové sloučeniny Id,
COOH (Id)
d) sloučenina vzorce Id se uvede do reakce s bází, s výhodou uhličitanem nebo hydroxidem alkalického kovu za získání ondansetronu vzorce II,
4. Způsob podle nároku 3, varianta b), vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž R2 má svrchu uvedený význam, s formaldehydem provádí v přítomnosti 1 až 2 mol, s výhodou 1,2 až 1,6 mol formaldehydu v přítomnosti nejvýše 0,2 mol bazického katalyzátoru, s výhodou uhličitanu alkalického kovu nebo trialkylaminu.
5. Způsob podle nároku 3, varianta b), pro přípravu 4-karbazolonových derivátů obecného vzorce lb, v němž Ri má svrchu uvedený význam, vyznačující se tím, že se reakce s formaldehydem provádí v přítomnosti alkanolu o 1 až 2 atomech vodíku.
6. Způsob podle nároku 3, varianta b), pro přípravu 4-karbazolonových derivátů obecného vzorce Ic, vyznačující se tím, že se reakce s formaldehydem provádí v dipolámím aprotickém rozpouštědle.
7. Způsob podle nároku 3, varianta d), vyznačující se tím, že se odštěpení oxalylové skupiny uskuteční alkohololýzou meziuhlíkové vazby C-C v přítomnosti alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku a odštěpená skupina se váže tvorbou soli s bází, která je silnější než 2methylimidazol, s výhodou tvorbou soli s triethylaminem.
8. Způsob podle nároku 3, varianta c), vyznačující se tím, že se 2-methylimidazol užije v množství 1,0 až 3,0 mol, s výhodou v množství 1,5 až 2,0 mol, vypočítáno pro sloučeninu obecného vzorce lb, v němž Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo pro sloučeninu vzorce Ic.
- 18CZ 284223 B6
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3, varianta c), nebo 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se při provádění postupu užije aprotické rozpouštědlo, s výhodou rozpouštědlo typu etheru nebo dimethylsulfoxid, sulfolan nebo dimethylformamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9203223A HU212785B (en) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Process for producing of a carbazolone derivative |
| HU9203222A HU212934B (en) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ215693A3 CZ215693A3 (en) | 1994-05-18 |
| CZ284223B6 true CZ284223B6 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=26318102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932156A CZ284223B6 (cs) | 1992-10-14 | 1993-10-13 | Nové karbazolonové deriváty a způsob výroby |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5416221A (cs) |
| EP (1) | EP0595111B2 (cs) |
| JP (1) | JP3378315B2 (cs) |
| KR (1) | KR100289912B1 (cs) |
| CN (2) | CN1052979C (cs) |
| AT (1) | ATE157973T1 (cs) |
| CA (1) | CA2106642C (cs) |
| CZ (1) | CZ284223B6 (cs) |
| DE (1) | DE69313771T3 (cs) |
| DK (1) | DK0595111T4 (cs) |
| EE (1) | EE03071B1 (cs) |
| ES (1) | ES2106936T5 (cs) |
| GR (1) | GR3025599T3 (cs) |
| HR (1) | HRP931292B1 (cs) |
| PL (2) | PL174173B1 (cs) |
| RO (1) | RO115799B1 (cs) |
| RU (1) | RU2119914C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300537B (cs) |
| SK (1) | SK281243B6 (cs) |
| UA (2) | UA26893C2 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226135B1 (en) * | 2000-03-28 | 2008-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Intermediate of ondansetron and process for its production |
| KR100368895B1 (ko) * | 2000-03-30 | 2003-01-24 | 하나제약 주식회사 | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |
| YU32003A (sh) * | 2000-10-30 | 2006-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novi kristalni i solvatni oblici ondansteron hlorovodonika i postupci za njihovo pripremanje |
| EP1207160A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one |
| PL373191A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-08-22 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-one |
| US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| CA2483532A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| CN101014605A (zh) * | 2004-07-12 | 2007-08-08 | 卡地拉健康护理有限公司 | 用作大麻素受体调节物的三环吡唑衍生物 |
| US7696356B2 (en) * | 2004-08-17 | 2010-04-13 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom |
| US7547791B2 (en) * | 2004-10-26 | 2009-06-16 | Ipca Laboratories Ltd. | One-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1H-imidazole-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-O |
| CN115677561B (zh) * | 2022-11-01 | 2024-04-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3579534A (en) * | 1969-05-09 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Tetrahydrocarbazolecarboxylates |
| FR2561244B1 (fr) * | 1984-01-25 | 1988-03-04 | Glaxo Group Ltd | Composes heterocycliques du type tetrahydrocarbazolone, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les comprenant |
| CN1011237B (zh) * | 1984-01-25 | 1991-01-16 | 格拉克索公司 | 1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备 |
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8628473D0 (en) * | 1986-11-28 | 1987-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0317088A1 (en) * | 1987-10-22 | 1989-05-24 | Glaxo Group Limited | Ketone derivatives |
-
1993
- 1993-09-21 CA CA002106642A patent/CA2106642C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-08 HR HR3223/92A patent/HRP931292B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-11 UA UA93002172A patent/UA26893C2/uk unknown
- 1993-10-13 CN CN93119192A patent/CN1052979C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 US US08/135,407 patent/US5416221A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 PL PL93300685A patent/PL174173B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 DE DE69313771T patent/DE69313771T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 SK SK1110-93A patent/SK281243B6/sk unknown
- 1993-10-13 AT AT93116542T patent/ATE157973T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 KR KR1019930021223A patent/KR100289912B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 ES ES93116542T patent/ES2106936T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 DK DK93116542T patent/DK0595111T4/da active
- 1993-10-13 EP EP93116542A patent/EP0595111B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 JP JP25588093A patent/JP3378315B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 RU RU93049416A patent/RU2119914C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 CZ CZ932156A patent/CZ284223B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 RO RO93-01370A patent/RO115799B1/ro unknown
- 1993-10-13 SI SI9300537A patent/SI9300537B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 PL PL93324329A patent/PL174526B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-19 EE EE9400092A patent/EE03071B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 US US08/344,871 patent/US5478949A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-04 GR GR970403244T patent/GR3025599T3/el unknown
-
1999
- 1999-05-11 CN CN99106445A patent/CN1083430C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 UA UA99052847A patent/UA27022C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6061158B2 (ja) | ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用 | |
| CZ284223B6 (cs) | Nové karbazolonové deriváty a způsob výroby | |
| US7563904B2 (en) | Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan | |
| JP2740250B2 (ja) | ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物 | |
| TWI291959B (en) | Process for preparing granisetron | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| US7279581B2 (en) | Process for preparing a pharmaceutically active compound | |
| EP2118058B9 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| JP4592680B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体 | |
| US20110098482A1 (en) | Methods of preparing 1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1h-imidazol-2-yl)ethanone | |
| US7223882B2 (en) | Process for producing triterpene derivative | |
| AT399871B (de) | Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| RU2270195C1 (ru) | Способ получения 5-амино-3-[n-ацил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[n-сульфонил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов | |
| LV10948B (en) | Carbazolone derivatives and process for preparing the same | |
| CZ288344B6 (en) | Process for preparing 2,3-pyridine dicarboximides | |
| EP2102216A1 (fr) | Derive fluore de ouinoleine-2(1h)-one, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese | |
| CH427800A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques | |
| HU193186B (en) | Process for producing benzothiazine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081013 |