PL170341B1

PL170341B1 - Sposób wytwarzania nowego N-metylo-{2-karboksy-3-[2-(dwumetyloamino)etylo] - 1 H-indolilo-5}metaeosulfonamidu i jego gslrśw

Info

Publication number: PL170341B1
Application number: PL29774993A
Authority: PL
Inventors: Pere D Barjoan; Francisco M Olondriz; Ana B Rovira; Jose M C Ges
Original assignee: Sint Quimica Sa; Vita Invest Sa
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1993-02-15
Publication date: 1996-11-29
Also published as: PL297749A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowego N-metylo- {2-karboksy-3-[2-(dwumetyloamino)- etylo]-1 H-indolllo-5 Jmetanosulfonamidu i jego estrów alkilowych, to jest nowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszą grupę alkilową, znamienny tym, Ze związek o ogólnym wzorze 2, w którym Alk oznacza nizszą grupę alkilową, a X oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcji z dwumetyloaminą w obecności rozpuszczalnika i powstały związek o ogólnym wzorze 1b, w którym Alk ma wyZej podane znaczenie, ewentualnie poddaje się zmydlaniu z wytworzeniem związku o wzorze 1a

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego N-metylo-{2-karboksy-3-[2(dwumetyloamino)etylo]-1H-indolilo-5 }metanosulfonamidu i jego estrów alkilowych, to jest nowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową. Związki te znajdują zastosowanie do wytwarzania N-metylo-{3-[2-(dwumetyloamino)etylo]-1H-indolilo-5}metanosulfonamidu, użytecznego w leczeniu migreny.

W opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 1 189 064 ujawniono sposób wytwarzania 2-karboalkoksy-3-(chlorowcoetylo)indoli w reakcji indolizacji Fisheraz użyciem odpowiednich fenylohydrazonów w środowisku alkoholu nasyconego chlorowodorem.

Sposób wytwarzania fenylohydrazonów (a.-ket.o-ó-walerolaktonu w reakcji a-keto-ó-walerolaktonu z odpowiednią fenylohydrazyną został opisany przez J. Lehmanna (Arch. Pharm., 320. 22 - 29 (1987)), a także w wyżej wymienionym opisie patentowym.

W hiszpańskim opisie patentowym nr 523039 ujawniono sposób wytwarzania N-metylo4-hydrazynofenylometanosulfonamidu, z którego wytwarza się związki wyjściowe stosowane w sposobie według wynalazku

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowego N-metylo-{2-karboksy-3-[2-(dwumetyloamino)etylo]-1H-indolilo-5}metanosulfonamiduijego estrów alkilowych, tojest nowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Alk oznacza niższą grupę alkilową, a X oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcji z dwumetyloaminą w obecności rozpuszczalnika i

170 341 powstały związek o ogólnym wzorze 1 b, w którym Alk ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie poddaje się zmydlaniu z wytworzeniem związku o wzorze 1a.

Estry alkilowe o wzorze 1b, w którym Alk oznacza niższą grupę alkilową, korzystnie metylową lub etylową, wytwarza się ze związków o wzorze 2, w którym Alk ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca albo grupa mezyloksylowa lub tosyloksylowa, korzystnie grupa tosyloksylowa, poddając je reakcji z alkoholowym roztworem dwumetyloaminy w temperaturze 0 - 100°C, korzystnie około 75°C. Otrzymane estry o wzorze lb następnie oczyszcza się przez ekstrakcję w środowisku wodnym i następnie zalkalizowanie.

Kwas o wzorze la otrzymuje się przez zmydlanie estrów o'wzorze lb, w którym Alk korzystnie oznacza metyl lub etyl, w środowisku zasadowym, np. w 5% etanolowym roztworze wodorotlenku potasowego, w temperaturze 20 - 100°C, korzystnie około 75°C. Produkt wyodrębnia się znanymi sposobami i następnie oczyszcza przez rekrystalizację.

Związki wyjściowe o wzorze 2 są nowe i można je wytworzyć sposobem zilustrowanym schematem przedstawionym na rysunku.

Chlorowodorek hydrazyny o wzorze 3 poddaje się reakcji z a-keto-5-walerolaktonem o wzorze 4 w środowisku wodnym w 70°C, przy pH 2, zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze (patrz publikacje wymienione powyżej) i otrzymuje się hydrazon o wzorze 5, który wyodrębnia się przez odsączenie, przy czym jego dalsze oczyszczanie nie jest konieczne.

Związki o wzorze 6, w którym Alk oznacza np. metyl lub etyl, otrzymuje się drogą indolizacji Fishera ze związku o wzorze 5 i następnie transestryfikacji w takim samym środowisku reakcji. Reakcję prowadzi się w bezwodnym roztworze chlorowodoru w odpowiednim alkoholu (np. metanolu lub etanolu), przy czym jest to roztwór kwasu o stężeniu 3 - 10 n, korzystnie 5 n w przypadku etanolu. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0 - 80°C, korzystnie 20°C. Produkty o wzorze 6 wyodrębnia się znanymi sposobami, przy czym ich dalsze oczyszczanie me jest konieczne.

Związki o wzorze 2, w którym Alk oznacza np. metyl lub etyl, a X oznacza Cl, Br, J, mezyloksyl lub tosyloksyl, otrzymuje się ze związków o wzorze 6, podstawiając grupę hydroksylową atomem chlorowca przy użyciu znanych reagentów chlorowcujących, względnie poddając je reakcji z chlorkiem mezylu lub chlorkiem tosylu.

Reakcja podstawienia grupy odszczepiającej się w związku o wzorze 2 za pomocą dwumetyloaminy zachodzi w szczególnie łagodnych warunkach w przypadku tosylanów.

Związki o wzorze 2 dogodnie otrzymuje się w reakcji estrów o wzorze 6 z chlorkiem tosylu w obecności pirydyny jako rozpuszczalnika i 5 - 10% molowych, w stosunku do związku o wzorze 6, 4-dwumetyloaminopirydyny jako katalizatora. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0 - 50°C, korzystnie około 20°C.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład I. Wytwarzanie N-metylo-{2-karboetoksy-3-[2-(dwumetyloamino)etylo]1H-indolilo-5}metanosulfonamidu (związku o wzorze 1b, w którym Alk oznacza etyl)

W 200 ml 33% roztworu dwumetyloaminy w alkoholu rozpuszczono 49,4 g (0,1 mola) związku o wzorze 2, w którym Alk oznacza etyl, a X oznacza tosyloksyl. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin i następnie refluksowano przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, a pozostałość rozpuszczono w 200 ml 3n HCl i roztwór przemyto CHiCE (3 x 80 ml). Warstwę wodną ochłodzono, doprowadzono dopH 12 za pomocą 10n NaOH i wyekstrahowano CH iCli (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml nasyconego roztworu NaCl i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano do sucha i otrzymano 30 g (83%) związku tytułowego. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z etanolu.

Temperatura topnienia: 153 - 155°C

IR(KBr), cm’¹: 3343, 2945, 2790, 1674, 1545, 1446, 1322, 1264, 1116, 1012, 781, 736

NMR (CDCh), ppm: 1,40 (t, J = 7, 3H, -COOCH2CH3), 2,30 (s, 6H, -N(CH3)z), 2,50 (m, 2H, -CH2CH2-N), 2,70 (s, 3H, CH3NH-), 3,00 (m, 2H, -CH2CH2-N), 4,25 (s, 2H, -SO2CH2-), 4,30 (q J = 7,2H, -COOCH oCHU, 7,25 (s, 2H, aromatyczne w C 6 i C7), 7,55 (s, 1H, aromatyczny w C4), 9,30 (s, 1H, NH indolu)

170 341

Analiza elementarna dla C17H25N3O4S (%) (M.cz.: 367,46)

Obliczono: C 55,57, H 6,86, N 11,44, S 8,72

Stwierdzono: C 56,00, H 6,90, N 11,41, S 8,69

Przykład II. Wytwarzanie N-metylo-{2-karboksy-3-[2-(dwumetyloammo)etylo]-lHindolilo-5 }metanosulfonamidu (związku o wzorze la)

W 140 ml 5% roztworu KOH w etanolu rozpuszczono 14,3 g (0,04 mola) związku o wzorze 1b, w którym Alk oznacza etyl. Powstały roztwór refluksowano przez 5 godzin, po czym go ochłodzono 1 rozpuszczalnik oddestylowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml wody 1 roztwór przemyto CH2G2 (3 x 70 ml). Roztwór wodny ochłodzono do 5°C 1 doprowadzono do pH 6 za pomocą lodowatego kwasu octowego. Mieszanie kontynuowano w 5°C przez 1 godzinę, po czym wytrąconą substancję stałą odsączono i wysuszono w 45°C. Otrzymano 12,6 g (96%) związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 245 - 250°C (rozkład)

IR (KBr), cm'¹: 3405, 3275, 1600, 1343, 1296, 1120, 972

NMR (DMSO-dó), ppm: 2,65 (szeroki singlet, 9H, CH3NH- i -N(CHj)2), 3,05 (m, 2H, -CH2CH2-N), 3,35 (m, 2H, -CH2CH2-N), 4,35 (s, 2H, -SO2CH2-), 5,10 (szeroki singlet, 1H, proton aminokwasu), 6,85 (szeroki sygnał, 1H, CH3NH-), 7,25 (układ AB J = 8, 2H, aromatyczne w C6 1 C7), 7,55 (s, 1H, aromatyczny proton w C4), 12,15 (s, 1H, nH indolu)

Analiza elementarna dla C15H21N3O4S (%) (M.cz.: 339,41)

Obliczono: C 53,08, H 6,24, N 12,38, S 9,45

Stwierdzono: C 53,10, H 6,28, N 12,36, S 9,44

Przykład III Wytwarzanie N-metylo-[2-karboetoksy-3-(2-tosyloksyetylo)-1 H-indohlo-5 ]metanosulfonamidu (związku o wzorze 2, w którym Alk oznacza etyl, a X oznacza tosyloksyl)

Do poddawanego mieszaniu roztworu 44,4 g (0,13 mola) związku o wzorze 6, w którym Alk oznacza etyl, w 256 ml pirydyny dodano 38 g (1,5 równoważnika) chlorku tosylu 1 1,7 g (0,1 równoważnika) 4-dwumetyloaminopirydyny i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do 1 1 uprzednio ochłodzonego 3n roztworu HCl o temperaturze 0°C. Ekstrakcję przeprowadzono trzykrotnie, stosując za każdym razem 400 ml dwuchlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego 1 nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowano do sucha. Otrzymano 55 g (80%) związku tytoniowego w postaci białej substancji stałej. Produkt ten można oczyścić sącząc przez żel krzemionkowy z użyciem CH2CI2/CH5CO0C2H5 jako eluenta.

Temperatura topnienia: 130- 131°C

IR (KBr), cm'¹: 3301,2968, 2960, 1545, 1358, 1316, 1256, 1177, 1122, 1001,949,911, 783,662,578,554,533

NMR(CDCh), ppm: 1,30 (t, J = 7, 3H, -COOCH2CH3), 2,30 (s, 3H, CH3NH-), 2,65 (s, 3H, CH2-Ph-SO₂-O-), 3,32 (t, J = 8, 2H, -CH2CH2-OTS), 4,00 - 4,60 (układ złożony, 6H, -SO2CH2, -COOCH2CH3 i -CH2CH2-OTS), 7,30 (układ ABJ = 10, 4H, aromatyczne z grupy tosylowej), 7,35 (układ AB, J = 8, 2H, aromatyczne w C 6 1 C7), 7,52 (s, 1H, aromatyczny w C4), 9,05 (s, 1H, NH indolu)

Analiza elementarna dla C22H26N 2O7S2 (%) (M.cz.: 494,58)

Obliczono: C 53,43, H 5,30 , N 5,66 , S 12,96

Stwierdzono: C 53,39, H 5,33, N 5,61, S 13,00

Przykład IV. Wytwarzanie N-metylo-[2-karboetoksy-3-(2-hydroksyetylo)- 1H-indohlo-5]metanosulfonamidu (związku o wzorze 6, w którym Alk oznacza etyl)

Do 700 ml 10n bezwodnego roztworu chlorowodoru w etanolu w trakcie mieszania dodano 70 g (0,255 mola) hydrazyny o wzorze 5. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 700 ml bezwodnego etanolu i mieszaninę mieszano jeszcze przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wlano ją do 700 g lodu 1 mieszaninę doprowadzono do pH 8 - 9 za pomocą stałego bezwodnego K2CO3. Etanol oddestylowano pod próżnią, a pozostałość wyekstahowano octanem etylu (4 x 250 ml). Połą170 341 czone warstwy organiczne przemyto 250 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano do sucha i uzyskano 47,4 g (62%) produktu w postaci piany. Surowy produkt oczyszczono sącząc przez zel krzemionkowym z użyciem CHCI2/CH 3COC2H5 (1 : 1) jako eluenta i następnie poddając rekrystalizacji z etanolu/wody.

Temperatura topnienia: 153,5 - 155,5°C

IR (KBr), cm'¹: 3336,2928, 1694, 1553, 1445, 1378, 1317, 1253, 1155, 1119, 1090, 1040, 897, 846,782, 531

NMR (DMSO-d), ppm: 1,35 (t, J = 7, 3H, -COOCH2CH3), 2,55 (s, 3H, CH3NH-), 3,25 (t, J = 7, 2H, -CH2CH2-OH), 5,55 (t, J = 7, 2H, -CH2Ch2-OH), 4,29 (q, J = 7,2H, -COOCH2CH3), 4,31 (s, 1H, -OH), 4,35 (s, 2H, -SO2CH2-), 6,75 (szeroki sygnał, 1H, CH3NH-), 7,30 (układ AB, J = 8, 2H, aromatyczne w C6 1 C7), 7,60 (s, 1H, proton aromatyczny w C4), 13,2 (s, 1H, NH indolu)

Analiza elementarna dla C<H2oN2O5 S (%) (M.cz.: 340,39)

Obliczono: C 52,93, H 5,92, N 8,23, S 9,42

Stwierdzono: C 52,97, H 5,90, N 8,26, S 9,39

Przykład V. Wytwarzanie hydrazonu o wzorze 5

Roztwór 0,371 mola at-keto-ó-walerolaktonu (otrzymanego przez dekarboksylację 69 g (0,371 mola) a-etoksyallilo-y-butyrolaktonu) w 150 ml H2SO4, ogrzany do temperatury wrzenia, wkroplono do ochłodzonego do 5°C roztworu 95 g (0,378 mola) chlorowodorku N-metylo-4hydrazynofenylometanosulfonamidu i 19,4 g KOH w 600 ml wody. Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę doprowadzono do pH 2 a pomocą 2n wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 15 minut w trakcie intensywnego mieszania, po czym pozostawiono by osiągnęła temperaturę pokojową. Powstały jasnozółty osad odsączono i przemyto wodą. Uzyskaną substancję stalą wysuszono w 45°C 1 otrzymano 111 g (96% w przeliczeniu na hydrazynę) hydrazonu o wzorze 5.

Temperatura topnienia: 190- 191°C

IR (KBr), cm-: 3419, 3309, 3277, 2947, 1690, 1614, 1582, 1529, 1387, 1308, 1250, 1152, 1124, 1073, 1052, 840,578

NMR (DMSO-cć), ppm: 1,65 (m, 2H, protony y-laktonu), 2,55 (d, J = 7, 3H, CH3NH-), 3,45 (t, J = 7, 2H, protony β-laktonu), 4,10 (szeroki sygnał, 2H, protony 8-laktonu), 4,20 (s, 2H, -SO2CH2-), 6,85 (q, J = 7, 1H, CH3NH-), 7,30 (s, 4H, aromatyczne), 10,00 (s, 1H, -NH-N=)

Analiza elementarna dla C10H17N 3O4S (%) (M.cz : 311,36)

Obliczono: C 50,15, H 5,50, N 13,50, S 10,30

Stwierdzono: C 50,19, H 5,48, N 13,53, S 10,31

170 341

Η

Wzór 2

170 341

ΝΗΝΗ2 HCl

Wzór 3

Wzór 4

Schemat

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowego N-metylo-{2-karboksy-3-[2-(dwumetyloamino)etylo]1H-indolilo-5 }metanosulfonamidu i jego estrów alkilowych, to jest nowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Alk oznacza niższą grupę alkilową, a X oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcji z dwumetyloaminą w obecności rozpuszczalnika i powstały związek o ogólnym wzorze 1 b, w którym Alk ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie poddaje się zmydlaniu z wytworzeniem związku o wzorze 1a.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym Alk oznacza grupę metylową lub etylową
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca albo grupę mezyloksylową lub tosyloksylową, korzystnie grupę tosyloksylową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z dwumetyloaminą w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol, etanol lub izopropanol, korzystnie etanol.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 2 z dwumetyloaminą prowadzi się w temperaturze 0 - 100°C, korzystnie około 75°C.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze zmydlanie związku o wzorze 1 b prowadzi się w alkoholowym lub wodnoalkoholowym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego, korzystnie w 5% etanolowym roztworze wodorotlenku potasowego.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze zmydlanie związku o wzorze 1b prowadzi się w temperaturze 20 - 100°C, korzystnie około 75°C.