NO300540B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av 2-karboksy-3-£2-(dimetylamino)-etyl|-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid og lavere alkylestere derav og mellomprodukt i fremstillingen - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av 2-karboksy-3-£2-(dimetylamino)-etyl|-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid og lavere alkylestere derav og mellomprodukt i fremstillingen Download PDFInfo
- Publication number
- NO300540B1 NO300540B1 NO930394A NO930394A NO300540B1 NO 300540 B1 NO300540 B1 NO 300540B1 NO 930394 A NO930394 A NO 930394A NO 930394 A NO930394 A NO 930394A NO 300540 B1 NO300540 B1 NO 300540B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- indole
- lower alkyl
- methanesulfonamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 title claims description 10
- IJZXZYFPKPCDCL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylazaniumyl)ethyl]-5-(methylsulfamoylmethyl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC(C(O)=O)=C(CCN(C)C)C2=C1 IJZXZYFPKPCDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UZIXAKFKCIZTJO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethylindol-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound C(C)N1C=CC2=CC(=CC=C12)CS(=O)(=O)NC UZIXAKFKCIZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- -1 methanol or ethanol) Chemical compound 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DZODFXKLAFRYEC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydrazinylphenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NN)C=C1 DZODFXKLAFRYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical group C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NVDZVCHSJSYDAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl]-5-(methylsulfamoylmethyl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC=C(CS(=O)(=O)NC)C=C2C=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NVDZVCHSJSYDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKNICVWKNXAJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(methylsulfamoylmethyl)-1,3-dihydroindole-2-carboxylate Chemical compound C(=O)(OCC)C1(NC2=CC=CC=C2C1CCN(C)C)CS(=O)(=O)NC IGKNICVWKNXAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000006919 indolization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- OLYUSKJHJHSMGA-UHFFFAOYSA-N oxane-2,3-dione Chemical compound O=C1CCCOC1=O OLYUSKJHJHSMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2-karboksy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid og laverealkylestere derav, tilsvarende den generelle formel I, og mellomprodukt tilsvarende formel III
hvor R kan være hydrogen eller laverealkyl. Disse syntetiske forbindelser finner anvendelse som syntesemellomprodukter for fremstilling av 3-[2-(dimetylamino)etyl-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid, et produkt som har nyttige terapeutiske egenskaper ved behandling av migrene.
Mellomproduktene for deres fremstilling samt fremgangsmåten, er ikke tidligere beskrevet.
GB-patent nr. 1 189 064 (1968) beskriver fremstillingen av 2-karboalkoksy-3-(halogenetyl)indoler ved Fishers indolisering av de tilsvarende fenylhydrazoner i alkoholisk hydrogenklorid-mettet medium. Fremstillingen av fenylhydrazoner av a-keto-5-valerolakton ved omsetning av sistnevnte med det tilsvarende fenylhydrazin er beskrevet av J. Lehmann (Arch. Pharm., 320, 22-29 (1987)), og også i ovenfor refererte patent.
ES 523 039 beskriver fremstillingen av 4-hydrazino-N-metyl-benzenmetansulfonamid som er utgangsproduktet for den foreliggende oppfinnelse.
Det er hensiktene å frembringe fremgangsmåte til fremstilling av 2-karboksy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-S-metansulf onamid og mellomprodukter i reaksjonen.
Disse hensikter er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av kravene.
I den foreliggende oppfinnelse beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av 2-karboksy-3-[2-dimetylamino)etyl-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid (formel I) og dets laverealkylestere med den generelle formel II, hvori Alk er en laverealkylgruppe, fortrinnsvis metyl eller etyl.
De aktuelle forbindelser kan fremstilles fra forbindelsene med den generelle formel III
i
i
hvor Alk er som definert for forbindelsene II, og X er en utgående gruppe såsom et halogenatom eller en mesyl- eller tosylgruppe, fortrinnsvis tosyl, ved å reagere dem med en
alkoholisk dimetylaminløsning ved en temperatur i området fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis ca. 75°C. De fremstilte dimetyl-aminoestere II blir så renset ved ekstraksjon i et vandig medium og videre alkalisering.
Dimetylaminosyren I fremstilles i sin tur ved forsåpning av dimetylaminoestrene II (Alk = Me eller Et) i alkalisk medium, f.eks. i en 5% etanolisk kaliumhydroksydløsning og ved en temperatur i området fra 20°C til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 75°C. Produktet isoleres deretter på konvensjonell måte og renses videre ved omkrystallisering.
Forbindelsen III kan fremstilles etter følgende synteseskjerna.
Hydrazinhydrokloridet VI blir omsatt med a-keto-<S-valero-laktonet VII i vandig medium ved 70 °C og pH 2, ifølge fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (se tidligere avsnitt), hvorved hydrazonet V blir fremstilt og isolert ved filtrering, idet ytterligere rensing ikke er nødvendig.
Hydroksyesteren (IV), (f.eks. Alk = Me eller Et) fremstilles ved Fishers indolisering av hydrazonet V etterfulgt av transforestring i det samme reaksjonsmedium. Fremgangsmåten utføres i tørr hydrogenkloridløsning i den tilsvarende alkohol (f.eks. metanol eller etanol), ved en syrekonsentrasjon i området fra 3 N til 10 N, fortrinnsvis 5 N, i tilfelle etanol. Omsetningen kan gjennomføres ved en temperatur i området fra 0°c til 80°C, fortrinnsvis ved ca. 20°C. Produktet IV isoleres på konvensjonell måte, idet ytterligere rensing ikke er nødvendig.
Forbindelsen III fremstilles ut i fra hydroksyesteren IV ved substitusjon av hydroksygruppen med et halogenatom'ved anvendelse av konvensjonelle halogeneringsreagenser, eller ved omsetning med mesylklorid eller tosylklorid.
Substitusjonsreaksjonen av den utgående gruppe fra forbindelsen III med dimetylamin foregår under spesielt milde betingelser i tilfelle tosylater. Nevnte forbindelse fremstilles hensikts-messig ved omsetning av hydroksyesteren IV med tosylklorid i nærvær av pyridin som løsningsmiddel og fra 5 til 10 molar, med hensyn til IV, av 4-dimetylaminopyridin som katalysator. Omsetningen kan utføres ved en temperatur fra 9°C til 50°C, fortrinnsvis ved ca. 20°C.
Foreliggende fremgangsmåte viser oppfinnelseshøyde fordi en person med kunnskap på området ikke ville anvende forbindelsen i henhold til formel III (med -CH2-CH2-X i 3-posisjonen og med -COOEt i 2-posisjonen) for å oppnå forbindelser med formel II, siden overgangen fra forbindelse III til II bare er mulig ved behandling med dimetylamin. Reaksjonen med dimetylamin, med karboksyetylsubstituent i 2-posisjonen, ville ventes å gi et dimetylamid som et biprodukt av viktighet (II-amidprodukt i skjemaet under), fordi reaksjonen til aminacylering ved å bruke estere for å oppnå amider er godt beskrevet (Jerry March; Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 386-387, McGraw-Hill).
Reaktiviteten til aminene av en karbonylester eller laktonisk i 2-posisjonen til indol ble virkelig observert under utforsk-ningen av foreliggende oppfinnelse, når de anvendte betingelser var forskjellig fra de krevd i foreliggende søknad, i reaksjoner såsom:
Ikke desto mindre, og på tross av overskudd av dimetylamin anvendt, i konversjonen av forbindelse III til forbindelse II under betingelsene beskrevet i foreliggende patent, ble ikke dannelse av dimetylamidisk forbindelse med formel II-amid observert.
BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSER
Eksempel 1: Fremstillin<g> av hydrazonet V
En løsning av 0,371 mol av ar-keto-5-valerolakton, fremstilt ved dekarboksylering av 69 g (0,371 mol) a-etoksy-allyl-r-butyro-lakton i 150 ml H2S04 oppvarmet til tilbakeløp, ble tilsatt dråpevis til en løsning på forhånd avkjølt til 5°C av 95 g
0,378 mol 4-hydrazin-N-metylbenzenmetansulfonamidhydroklorid og 19,4 g KOH i 600 ml vann. Etter at tilsetningen er fullstendig, justeres pH til 2 med 2 N vandig NaOH. Blandingen oppvarmes ved 60°C i 15 min. under kraftig omrøring, og får deretter oppnå
romtemperatur. Det dannes et blekgult bunnfall som frafiltreres og vaskes med vann. Det fremstilte faste stoff tørkes ved 45°C, hvorved det oppnås 111 g (96% med hensyn til hydrazin) av hydrazonet V.
Smeltepunkt: 190-191°C
IR (KBr), cm"<1>, 3419, 3309, 3277, 2947, 1690, 1614,
1582, 1529, 1387, 1308, 1250, 1152,
1124, 1073, 1052, 840, 578.
NMR (DMSO-d6), ppm: 1,65 (m, 2H; r-laktonprotoner)
2,55 (d J=7, 3H; CH3NH-)
3,45 (t J=7, 2H; fi-laktonprotoner)
4,10 (bredt signal, 2H; 5-laktonprotoner)
4,20 (s, 2H; -S02CH2-)
6,85 (q, J=7, 1H; CH3NH-)
7,30 (s, 4H; aromatisk)
10,00 (s, 1H; -NH-N=)
Analyse: C13<H>17<N>304S (M.W.: 311,36)
Prosent beregnet: C 50,15; H 5,50; N 13,50; S 10,30
Prosent funnet: C 50,19; H 5,48; N 13,53; S 10,31
Eksempel 2: Fremstilling av 2-karbetoksy-3-[2-hydroksyety1)-N-metyl- lH- indol- 5- metansulfonamid ( IV, Alk = Et) 70,0 g (0,255 mol) av hydrazinet V settes til 700 ml av en omrørt løsning av 10 N hydrogenklorid i vannfri etanol. Omrøring fortsettes ved romtemperatur i 1 time. Reaksjons-blandingen fortynnes med 700 ml vannfri etanol og omrøres i ytterligere 15 timer ved romtemperatur og helles deretter over 700 g is og bringes til pH 8-9 med fast vannfritt K2CO3. Etanolen destilleres av under vakuum, og resten ekstraheres fire ganger med 250 ml etylacetat hver gang. De samlete organiske sjikt vaskes med 250 ml mettet vandig natrium-kloridløsning og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet fordampes til tørrhet, hvorved det oppnås 47,4 g (62%) av produktet i form av et skum. Det rå produkt renses ved filtrering gjennom silikagel ved anvendelse av CH2Cl2/Ac=Et (1:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av omkrystallisering fra etanol/vann.
Smeltepunkt: 153,5-155,5°C.
IR (KBr), cm"<1>:3336, 2928, 1694, 1553, 1445, 1378,
1317, 1253, 1155, 1119, 1090, 1040,
897, 846, 782, 531.
NMR (DMSO-d6), ppm:l,35 (t J=7, 3H; -COOCH2CH3)
2,55 (s, 3H; CH3NH-)
3,25 (t J=7, 2H; -CH2CH2-OH)
5,55 (t J=7, 2H; -CH2CH2-OH)
4,29 (q J=7, 2H; -COOCH2CH3)
4,31 (S, 1H; -OH)
4,35 (s, 2H; -S02CH2-)
6,75 (bredt signal, 1H; CH3NH-)
7,3 0 (AB system J=8, 2H; aromatisk i C6 og C7)
7,60 (s, 1H; aromatisk proton i C4)
13,2 (s, 1H; NH indol)
Analyse: C15<H>20<N>2O5S (M.W.: 340,39)
Prosent beregnet: C 52,93, H 5,92, N 8,23, S 9,42
Prosent funnet: C 52,97, H 5,90, N 8,26, S 9,39
Eksempel 3: Fremstilling av 2-karbetoksy-3-(2-tosyloksyetyl)-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid (III, Alk = Et,
X = OTS)
Til en omrørt løsning av 44,4 g (0,13 mol) av forbindelse IV (Alk - Et) i 256 ml pyridin tilsettes 38 g (1,5 ekviv.) tosylklorid og 1,7 g (0,1 ekviv.) 4-dimetylaminopyridin, og omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 1 time. Reaksjons-blandingen helles over i 1 liter 3 N HCl-løsning på forhånd avkjølt til 0°C. Ekstraksjonen utføres med 3 x 400 ml diklor-metan. De samlete organiske sjikt vaskes i rekkefølge med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat- og vandig natriumklorid-løsning. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat blir løsningsmiddelet avdestillert til tørrhet, hvorved det oppnås 55 g (86%) av tosylatet av produkt III (Alk = Et) som et hvitt faststoff som eventuelt kan renses ytterligere ved filtrering på silikagel med CH2Cl2/AcOEt som elueringsmiddel.
Smeltepunkt: 130-131°C.
IR (KBr), cm_<1>:3301, 2968, 2960, 1545, 1358, 1316,
1256, 1177, 1122, 1001, 949, 911, 783,
662, 578, 554, 533.
NMR (CDC13), ppm:l,30 (t J=7, 3H; -COOCH2CH3)
2,30 (s, 3H; CH3NH-)
2,65 (s, 3H; CH3-Ph-S02-0-)
3,32 (t J=8, 2H; -CH2CH2-OTs)
4,00-4,60 (kompleks system, 6H;
-S02CH2-, -COOCH2CH3 V
-CH2CH2-OTs)
7,30 (AB system J=10, 4H, aromat
fra tosylgruppen)
7,35 (AB system J=8, 2H, aromat
i C6 og C7)
7,52 (s, 1H, aromat i C4)
9,05 (s, 1H, NH indol)
Analyse: C22<H>26<N>2°7S2 (M.W.: 494,58)
Prosent beregnet: C 53,43, H 5,30, N 5,66, S 12,96
Prosent funnet:C 53,39, H 5,33, N 5,61, S 13,00
Eksempel 4: Fremstilling av 2-karbetoksy-3-[2-(dimetylamino)-etyl]-N-metyl-lH-indol-metansulfonamid fII. Alk = Et)
49,4 g (0,1 mol) av III (Alk = Et, X = OTs) løses i 200 ml av en 33% dimetylaminløsning i alkohol. Løsningen omrøres ved romtemperatur i 15 timer og oppvarmes deretter til tilbakeløp i løpet av 3 0 minutter. Løsningen inndampes til tørrhet, resten løses i 200 ml 3 N HC1 og vaskes med 3 x 80 ml CH2C12. Det vaskete vandige sjikt avkjøles, pH justeres til 12 med 10 N NaOH og ekstraheres med 3 x 100 ml CH2C12. De samlete organiske sjikt blir vasket med 100 ml mettet NaCl-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningen inndampes til tørrhet, hvorved det oppnås 3 0 g (83%) av II (Alk = Et). Råproduktet omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt: 153-155°C
IR (KBr), cm~<1>:3343, 2945, 2790, 1674, 1545, 1446,
1322, 1264, 1116, 1012, 781, 736.
NMR (CDC13), ppm:l,40 (t J=7, 3H; -COOCH2CH3)
2,30 (S, 6H; -N(CH3)2)
2,50 (m, 2H; -CH2CH2-N)
2,70 (s, 3H; CH3NH-)
3,00 (m, 2H; -CH2CH2-N)
4,25 (s, 2H; -S02CH2-)
4,30 (q, J=7, 2H; -COOCH2CH3)
7,25 (s, 2H; aromatisk i C6 og C7)
7,55 (s, 1H; aromatisk i C4)
9,30 (s, 1H; NH indol)
Analyse: C17<H>25<N>304S (M.W.: 367,46)
Prosent beregnet:C 55,57, H 6,86, N 11,44, S 8,72
Prosent funnet:C 56,00, H 6,90, N 11,41, S 8,69
Eksempel 5: Fremstilling av 2-karboksy-3-[2-(dimetylamino)-etyl]- N- metyl- lH- indol- 5- metansulfonatom fl)
14,3 g (0,04 mol) av II (Alk = Et) løses i 140 ml av en 5% KOH-løsning i etanol. Den resulterende løsning oppvarmes til tilbakeløp i 5 timer, avkjøles deretter og løsningsmiddelet destilleres av til tørrhet. Resten løses i 100 ml vann og vaskes med 3 x 70 ml CH2C12. Den vandige løsning avkjøles deretter til 5°C, og pH justeres til 6 med iseddiksyre. Omrøringen fortsettes ved 5°C i 1 time, og det utfelte faste stoff frafiltreres og tørkes ved 45°C, hvorved det oppnås 12,6 g (96%) av produkt I.
Smeltepunkt: 245-250°C (dek.)
IR (KBr), cm"<1>:3405, 3275, 1600, 1343, 1296, 1120, 972.
NMR (DMSO-d6), ppm:2,65 (bred singlet, 9H; CH3NH-, og
-N(CH3)2)
3,05 (m, 2H; -CH2CH2-N)
3,35 (m, 2H; -CH2CH2-N)
4,35 (s, 2H; -S02CH2-)
5,10 (bred singlet, 1H, aminosyreproton)
6,85 (bredt signal, 1H; CH3NH-)
7,25 (AB system J=8, 2H,
aromat i C6 og C7)
7,65 (s, 1H; aromatisk proton i C4)
12,15 (s, 1H; nH indol)
Analyse: C15<H>21<N>3°4S (M.W.: 339,41)
Prosent beregnet:C 53,08, H 6,24, N 12,38, S 9,45
Prosent funnet:C 53,10, H 6,28, N 12,36, S 9,44
Claims (8)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den tilsvarer formel III: ,l
hvori ALK er en laverealkylgruppe, fortrinnsvis metyl eller etyl, og X er halogen, mesyl eller tosyl avspaltningsgruppe, fortrinnsvis en tosylavspaltningsgruppe.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-karboksy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid og laverealkylestere derav,
karakterisert ved å omsette forbindelsen med den generelle formel III
hvor Alk er en laverealkylgruppe og X er en utgående gruppe, med dimetylamin i nærvær av et egnet løsningsmiddel for å gi dimetylaminoesterforbindelsen med den generelle formel II som i sin tur, etter forsåpning, gir 2-karboksy-3-[2-(dimetyl-amino) etyl-N-metyl-lH-indol-5-metansulf onamid med formelen I
3. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-karboksy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid og laverealkylestere derav ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes en laverealkylgruppe som fortrinnsvis er en metyl- eller en etylgruppe.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-karboksy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid og laverealkylestere derav ifølge krav 2 og 3, karakterisert ved at det anvendes en utgående gruppe som er et halogenatom, en mesyl- eller tosylgruppe, fortrinnsvis en tosylgruppe.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-karboksy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid og laverealkylestere derav ifølge kravene 2-4,
karakterisert ved' at forbindelsen med den generelle formel III blir omsatt med en dimetylaminløsning i et alkoholisk løsningsmiddel såsom metanol, etanol eller iso-propanol, fortrinnsvis etanol.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-karboksy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid og laverealkylestere derav ifølge kravene 2-5, karakterisert ved å gjennomføre omsetningen av forbindelsen III med dimetylamin ved en temperatur i området fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 75°C.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-karboksy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid og laverealkylestere derav ifølge kravene 2-6, karakterisert ved at forsåpningen av dimetylaminoesteren II gjennomføres i en alkoholisk eller hydro-alkoholisk alkalihydroksydløsning, fortrinnsvis i en 5% etanolisk kaliumhydroksydløsning.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-karboksy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid og laverealkylestere derav ifølge kravene 2-7, karakterisert ved at det anvendes forsåpning av dimetylaminoesteren II som gjennomføres ved en temperatur i området fra 20°C til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 75°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO930394A NO300540B1 (no) | 1993-02-04 | 1993-02-04 | Fremgangsmåte til fremstilling av 2-karboksy-3-£2-(dimetylamino)-etyl|-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid og lavere alkylestere derav og mellomprodukt i fremstillingen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO930394A NO300540B1 (no) | 1993-02-04 | 1993-02-04 | Fremgangsmåte til fremstilling av 2-karboksy-3-£2-(dimetylamino)-etyl|-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid og lavere alkylestere derav og mellomprodukt i fremstillingen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO930394D0 NO930394D0 (no) | 1993-02-04 |
| NO930394L NO930394L (no) | 1994-08-05 |
| NO300540B1 true NO300540B1 (no) | 1997-06-16 |
Family
ID=19895803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO930394A NO300540B1 (no) | 1993-02-04 | 1993-02-04 | Fremgangsmåte til fremstilling av 2-karboksy-3-£2-(dimetylamino)-etyl|-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid og lavere alkylestere derav og mellomprodukt i fremstillingen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO300540B1 (no) |
-
1993
- 1993-02-04 NO NO930394A patent/NO300540B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO930394D0 (no) | 1993-02-04 |
| NO930394L (no) | 1994-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8969561B2 (en) | Apixaban preparation process | |
| US7563904B2 (en) | Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan | |
| SK69695A3 (en) | Process for preparing benzofuran compounds | |
| US5416221A (en) | Carbazolone derivatives | |
| US4814345A (en) | 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2590947A1 (en) | Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor | |
| EP1527053B1 (en) | Process for preparing rizatriptan | |
| SU936813A3 (ru) | Способ получени производных тетрагидропиридинилиндола или их солей с кислотами | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| US4797403A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| RU2254334C2 (ru) | Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения | |
| NO300540B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av 2-karboksy-3-£2-(dimetylamino)-etyl|-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid og lavere alkylestere derav og mellomprodukt i fremstillingen | |
| JPH03145468A (ja) | カルボスチリル誘導体の製造法 | |
| KR100280763B1 (ko) | 2-카복시-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-n-메틸-1h-인돌-5-메탄설폰아미드 및 이의 저급 알킬 에스테르의 제조방법 | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| FI105095B (fi) | Menetelmä 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonamidin ja sen alempialkyyliesterien valmistamiseksi | |
| Bratton et al. | Synthesis of novel 3‐and 5‐substituted indole‐2‐carboxamides | |
| CZ283566B6 (cs) | Způsob výroby 2-karboxy-3-(2-(dimethylamino)-ethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů | |
| WO2006010079A2 (en) | Process for preparing naratriptan hydrochloride | |
| PL170341B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowego N-metylo-{2-karboksy-3-[2-(dwumetyloamino)etylo] - 1 H-indolilo-5}metaeosulfonamidu i jego gslrśw | |
| SK280586B6 (sk) | Spôsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-n | |
| US4543415A (en) | Process for preparing tricyclic indoles | |
| AT399871B (de) | Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern | |
| JP3719269B2 (ja) | ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
| NO162019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |