FI105095B - Menetelmä 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonamidin ja sen alempialkyyliesterien valmistamiseksi - Google Patents

Description

105095

Menetelmä 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-me-taanisulfoniamidin ja sen alempialkyyliestrien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää seuraavan yleisen kaavan mukaisen 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonami-din ja sen alempialkyyliesterien valmistamiseksi: Λ CH3v 10 n-ch3 CHa-NH-SO.-^^r^V^v

| y-COOH

H

15 Näillä synteettisillä yhdisteillä on käyttöä välituotteina 3-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonamidin valmistuksessa, jolla tuotteella on käyttökelpoisia terapeuttisia ominaisuuksia migreenin hoidossa.

20 Suomalainen patenttijulkaisu Fl 78466, ja erityisesti sen esimerkki 9, esittää läheisintä tekniikan tasoa esillä olevalle keksinnölle. Tässä tunnetussa mene-. . - telmässä on kaksi vaihetta: i) ensimmäisessä vaiheessa lähdetään indolin 3-karboksimetyylisubstituoin-25 nista, jossa saadaan indoli, jonka 3-asemassa on syanometyyli. Sen valmistusta ei tarkemmin ole kuvattu, mutta menetelmään liittyy useita täydentäviä syn-teesivaiheita. Vaihe ii) on pelkistysreaktio, jossa käytetään aluminiumia ja : . litiumihydridiä, joka on vaarallinen reaktio, joka lisäksi vaatii tuotteen puhdis tuksen pylväskromatograafisesti; 30 ii) tuote, joka 3-asemassa on 2-hydroksimetyylisubstituoitu kloorataan ja sen jälkeen kloori korvataan dimeetyyliamiinilla. Saanto on erittäin alhainen ja saadun tuotteen puhtaus on niin alhainen, että siitä ei löydy mitään varsinaista 2 105095 mainintaakaan julkaisussa. Tunnettu menetelmä ei ole tehokas varsinkaan suurmittakaavassa.

Keksinnön mukaisia tuotteita ei kuten ei myöskään välituotteita niiden saami-5 seksi ole kuvattu aikaisemmin.

UK-patenttijulkaisussa 1189064 (1968) kuvataan 2-karboalkoksi-3-(halogee-nietyyli)indolien valmistus vastaavien fenyylihydratsonien Fisherin indolisyn-teesilä alkoholissa, kloorivedyllä kyllästetyssä väliaineessa.

10 a-keto-ö-valerolaktonin fenyylihydratsonien valmistus saattamalla a-keto-δ-valerolaktonin reagoimaan vastaavan fenyylihydratsiinin kanssa on kuvannut J. Lehman (Arch. Pharm. 320 (1987) 22-29), ja se on myös kuvattu edellä mainitussa patenttijulkaisussa.

15 ES-patenttijulkaisussa 523039 kuvataan 4-hydratsino-N-metyylibentseenime-taanisulfonamidin valmistus, joka sulfonamidi on tämän keksinnön mukainen lähtöaine.

20 Tässä keksinnössä kuvataan menetelmä (kaavan I mukaisen) 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1 H-indoli-5-metaanisulfonamidin ja sen kaavan Il mukaisten alempialkyyliesterien valmistamiseksi, jossa Alk on alempi alkyyliryhmä, edullisesti metyyli tai etyyli.

ch3x N-CH, 25 // 3

I II V~ COOR H

30 I: R = H II: R = Alk

X

3 105095 ?-COO Aik

5 H

III

jossa Aik on kaavan II mukaisille yhdisteille määritelty, ja X on poistuva 10 mesyyli- tai tosyyliryhmä, saattamalla ne reagoimaan dimetyyliamiinin alkoholi-liuoksen kanssa lämpötilassa alueella 0 - 100°C, edullisesti noin 75°C:ssa.

Sitten saadut kaavan II mukaiset dimetyyliaminoesterit puhdistetaan uuttamalla vesipohjaisessa väliaineessa ja säätämällä edelleen alkaliseen pH-arvoon.

15 Kaavan I mukainen dimetyyliaminohappo saadaan puolestaan saippuoimalla kaavan II mukaisia dimetyyliaminoestereitä (Alk = Me tai Et) alkalisessa väliaineessa, esimerkiksi 5-% kaliumhydroksidin etanoliliuoksessa ja lämpötilassa alueella 20 - 100°C, edullisesti noin 75°C:ssa. Sitten tuote eristetään tavanomaisella tavalla ja puhdistetaan edelleen uudelleenkiteyttämällä.

20

Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan saada seuraavan synteesikaavion mukaisesti.

• · « 105095 4 CH3-NH-S02-/^V^rVvj| + ^

5 NHNH-HCI

VI O

VII

10 cH3-NH-so2/^N^r^ ^NH-N^Y0

V O

15 OH

CH.-NH-soYY^YrY

3 I 11 y—COOALK

H

20 IV (Aik = Me tai Et)

X

25 CH3-NH-S02^fY>-COOAlk

H

III (Aik = Me tai Et, X = OM„ 0T8) 30 5 105095

Kaavan VI mukainen hydratsiinihydrokloridi saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen α-keto-ö-valerolaktonin kanssa vesipohjaisessa väliaineessa kirjallisuudessa kuvatun menetelmän mukaisesti) (katso lukua "Tekniikan taso"), jolloin saadaan kaavan V mukainen hydratsoni ja eristetään suodattamalla, enemmän puhdistuksen ollessa tarpeetonta.

Kaavan IV mukaiset hydroksiesterit (esimerkiksi Alk = Me tai Et) saadaan kaavan V mukaisesta yhdisteestä Fisherin indolisyn-teesillä, minkä jälkeen seuraa vaihtoesteröinti samassa reak-tioväliaineessa. Menetelmä suoritetaan kuivassa kloorivety-liuoksessa vastaavassa alkoholissa (esimerkiksi metanoli tai etanoli), happokonsentraatiossa alueella 3 - 10 N, edullisesti 5 N, etanolin tapauksessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella 0 - 80°C, edullisesti noin 20°C:ssa. Kaavan IV mukaiset tuotteet eristetään tavanomaisilla menetelmillä, jolloin enempää puhdistusta ei vaadita.

Kaavan III mukaiset yhdisteet saadaan kaavan IV mukaisista hydroksiestereistä korvaamalla hydroksiryhmän halogeeniatomilla käyttämällä tavanomaisia halogenointireagensseja, tai saattamalla ne reagoimaan mesyylikloridin tai tosyylikloridin kanssa.

. Reaktio poistuvan ryhmän korvaamiseksi kaavan III mukaisissa yhdisteissä dimetyyliamiinilla tapahtuu tosylaattien tapauksessa erityisen lievissä olosuhteissa. Mainitut yhdisteet saadaan mukavasti saattamalla kaavan IV mukaiset hydroksiesterit reagoimaan tosyylikloridin kanssa kun läsnä on pyridiiniä liuottimena, ja 5 - 10 mol-% kaavan IV mukaisen yhdisteen : suhteen 4-dimetyyliaminopyridiiniä katalysaattorina. Reaktio * voidaan suorittaa lämpötilassa alueella 0 - 50°C, edullisesti noin 20°C.

6 105095

Esimerkki 1

Hvdratsonin V valmistusmenetelmä

Liuos, jossa on 0,371 mol a-keto-6-valeroasetonia, jota saatiin dekarboksyloimalla 69 g (0,371 mol) refluksoiden kuumennettua a-etoksiallyyli-y-butyroliasetonia 150 mlrssa H2S04:a, lisättiin tipottain 5°C:ssa esijäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 95 g (0,378 mol) 4-hydratsiini-N-metyylibentseenimetaanisulfon-amidihydrokloridia ja 19,4 g KOH:a 600 ml:ssa vettä. Kun lisäys on päättynyt, pH säädetään arvoon 2 2N vesipitoisella NaOH:lla. Seosta kuumennetaan 60°C:ssa 15 minuuttia voimakkaasti sekoittaen ja sitten sen annetaan saavuttaa huoneenlämpötila. Muodostunut vaalean keltainen sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Saatu kiinteä aine kuivataan 45°C:ssa, jolloin saadaan lii g (96 % hydratsiinina) hydratsonia V.

Sulamispiste: 190-191°C

IR (KBr) cm-1: 3419, 3309, 3277, 2947, 1690, 1614, 1582, 1529, 1387, 1308, 1250, 1152, 1124, 1073, 1052, 840, 578 NMR (DMSO-de) ppm: 1,65 (m, 2H; ylaktoniprotonit) 2,55 (d J=7, 3H; CHsNH-) 3,45 (t, J=7, 2H; B-laktoniprotonit) 4,10 (leveä signaali, 2H; 6-laktoniprotonit) 4,20 (S, 2H; -S02CH2~) 6,85 (q J=7, 1H; CH3NH-) 7,30 (s, 4H, aromaattinen) 10,00 (s, 1H, -NH-N=)

Analyysi: CloH17N30«S (M.W.: 311,36) % laskettu: C 50,15; H 5,50; N 13,50; S 10,30 I % saatu: C 50,19; H 5,48; N 13,53; S 10,31

Esimerkki 2 2-Karbetoksi-3-(2-hvdroksietvyli)-N-metwli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidin valmistusmenetelmä (IV, Alk = Et) « 7 105095 70,0 g (0,255 mol) hydratsiinia V lisätään 700 ml:aan sekoitettua liuosta, jossa oli 10N kuivaa vetykloridia vedettömässä etanolissa. Sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos laimennetaan 700 ml:11a vedetöntä etanolia ja sekoitetaan edelleen 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten kaadetaan 700 g:aan jäätä ja saatetaan pH:n arvoon 8-9 kiinteällä vedettömällä K2C03:lla. Etanoli tislataan pois tyhjössä ja jäännös uutetaan 4 kertaa aina 250 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 250 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 47,4 g (62 %) tuotetta vaahdon muodossa. Raakatuote puhdistetaan suodattamalla silikageelin läpi käyttämällä Cl2CH2/Ac=Et (1:1) eluenttina, minkä jälkeen uudelleenkiteytetään etanoli/-vedestä.

Sulamispiste: 153,5-155,5°C

IR (KBr) cm-1: 3336, 2928, 1694, 1553, 1445, 1378, 1317, 1253, 1155, 1119, 1090, 1040, 897, 846, 782, 531 NMR (DMSO-de) ppm: 1,35 (t J=7, 3H/ -COOCH2CH3) 2.55 (S, 3H/ CH3NH-) 3,25 (t J=7, 2H; -CH2CH2-OH) 5.55 (t J=7, 2H, -CH2CH2-OH) 4.29 (q J=7, 2H; -COOCH2CH3) 4,31 (S, 1H; -OH) 4,35 (S, 2H, -S02CH2“) 6,75 (leveä signaali, 1H; CH3NH-) 7.30 (AB systeemi J=8, 2H; aromaattinen C6:ssa ja C7:ssä) 7,60 (s, 1H; aromaattinen protoni C4:ssä) • 13,2 (s, 1H, NH indoli)

Analyysi: Ci5H2ON205S (M.W.: 340,39) % laskettu: C 52,93/ H 5,92/ N 8,23/ S 9,42 % saatu: C 52,97/ H 5,90/ N 8,26/ S 9,39 « 8 105095

Esimerkki 3 2-Karbetoksi-3-(2-tosvylioksietyvli)-N-metwli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidin valmistusmenetelmä (III, Alk=Et, X=Ots)

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 44,4 g (0,13 mol) yhdistettä IV (Alk=Et) 256 ml:ssa pyridiiniä lisätään 38 g (1,5 ekv.) tosyylikloridia ja 1,7 g (0,1 ekv.) 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa yksi tunti. Reak-tioseos kaadetaan 1 l:aan esijäähdytettyä 3N HCl-liuosta 0°C:ssa. Uuttaminen suoritetaan kolme kertaa aina 400 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin ja natriumkloridin vesiliuoksella. Kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tislataan kuiviin, jolloin saadaan 55 g (86 %) tuotteen III (Alk=Et) tosylaattia valkoisena kiinteänä aineena, joka voidaan mahdollisesti edelleen puhdistaa suodattamalla silikageelillä Cl2CH2/AcOEt:n ollessa eluenttina. Sulamispiste: 130-131°C

IR (KBr) cm"1: 3301, 2968, 2960, 1545, 1358, 1316, 1256, 1177, 1122, 1001, 949, 911, 783, 662, 578, 554, 533 NMR (CDC13) ppm: 1,30 (t J=7, 3H; -C00CH2CH3) 2.30 (s, 3H; CH3NH-) 2,65 (S, 3H/ CH3-Ph-S02-0-) • · 3,32 (t J=8, 2H7 -CH2CH2-OTs) 4,00-4,60 (kompleksisysteemi, 6H; -S02CH2-, -cooch2ch3y, -ch2ch2-ots) 7.30 (AB systeemi J=10, 4H; aromaattinen tos yy1iryhmä s tä) : 7,35 (AB systeemi J=8, 2H; aromaattinen C6:ssa ja C7:ssä) 7,52 (s, 1H; aromaattinen C4:ssä) 9,05 (s, 1H; NH indoli) 105095 9

Analyysi: C22H2eN207S2 (M.W.: 494/58) % laskettu: C 53,43; H 5,30; N 5,66; S 12,96 % saatu: C 53,39; H 5,33; N 5,61; S 13,00

Esimerkki 4 2-Karbetoksi-3-f 2-(dimetyvliamino)-etyyli)-N-metwli-iH-indoli-metaanisulfonamidin valmistusmenetelmä (II. Alk=Et) 49,4 g (0,1 mol) yhdistettä III (Alk=Et, X=OTs) liuotetaan 200 ml:aan 33 % dimetyyliamiinia alkoholissa. Liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 tuntia ja sitten kuumennetaan ref-luksoiden 30 minuuttia. Liuotin haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 200 ml:aan 3N HCl:a ja pestään kolme kertaa aina 80 ml:11a Cl2CH2:a. Pesty vesikerros jäähdytetään, pH säädetään arvoon 12 10 N NaOH:lla ja uutetaan kolme kertaa aina 100 ml:11a Cl2CH2:a. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 100 ml :11a kyllästettyä NaCl-liuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 30 g (83 %) yhdistettä II (Alk=Et). Raakatuote uudel-leenkiteytetään etanolista.

Sulamispiste: 153-155°C

IR (KBr) cm-1: 3343, 2945, 2790, 1674, 1545, 1446, 1322, 1264, 1116, 1012, 781, 736 NMR (CDCla) ppm: 1,40 (t, J=7, 3H; -COOCH2CH3) 2.30 (s, 6H; -N(CH3)2) 2,50 (m, 2H; -CH2CH2-N) 2,70 (s, 3H; CH3NH-) 3,00 (m, 2H, -CH2CH2-N) 4.25 (S, 2H; -S02CH2~) 4.30 (q, J=7, 2H; -COOCH2CH3) 7.25 (s, 2H; aromaattinen C6:ssa ja C7:ssä) 7,55 (s, 1H; aromaattinen C4:ssä) 9.30 (s, 1H, NH indoli) 105095 10

Analyysi: Ci7H25N30*S (M.W.: 367,46) % laskettu: C 55,57; H 6,86; N 11,44; S 8,72 % saatu: C 56,00; H 6,90; N 11,41; S 8,69

Esimerkki 5 2-Karboksi-3-r 2-(dimetvvliamino)etyylil-N-metvyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidin (I) valmistusmenetelmä 14,3 g (0,04 mol) yhdistettä II (Alk=Et) liuotetaan 140 ml:aan 5 % KOH-liuosta etanolissa. Saatua liuosta kuumennetaan refluk-soiden 5 tuntia, sitten jäähdytetään ja liuotin tislataan kuiviin. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä ja pestään kolme kertaa aina 70 ml:11a Cl2CH2:a. Sitten vesiliuos jäähdytetään 5°C:een ja pH säädetään arvoon 6 jääetikalla. Sekoitusta jatketaan 5°C:ssa yksi tunti ja saostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja kuivataan 45°C:ssa, jolloin saadaan 12,6 g (96 %) tuotetta I.

Sulamispiste: 245-250°C (haj.) IR (KBr) cm"1: 3405, 3275, 1600, 1343, 1396, 1120, 972 NMR (DMSO-de) ppm: 2,65 (leveä singletti, 9H; CH3NH- ja -N(CH3)2) 3,05 (m, 2H; -CH2CH2-N) 3.35 (m, 2H; -CH2CH2-N) 4.35 (s, 2H; -S02CH2~) 5,10 (leveä singletti, 1H; aminohappo-protoni ) 6,85 (leveä signaali, 1H; CH3NH-) 7,25 (AB systeemi J=8, 2H; aromaattinen C6:ssa ja C7:ssä) 7,55 (s, 1H; aromaattinen protoni C4:ssä) 12,15 (s, 1H; nH indoli)

Analyysi: Cx5H2iN304S (M.W.: 339,41) % laskettu: C 53,08; H 6,24; N 12,38; S 9,45 % saatu: C 53,10; H 6,28; N 12,36; S 9,44 • m ·

Claims (6)

11 105095

1. Menetelmä valmistaa 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1 H-indoli-5-metaanisulfonamidia, jonka kaava (I) on 5 ”>3 ch,-nh-so2^N<^N^\ 1

10 H ja sen alempialkyyliestereitä, tunnettu siitä, että saatetaan yleiskaavan III mukainen yhdiste X 15 ^η^-^Ο^οοολ, H jossa Alk on alempi alkyyliryhmä ja X on poistuva mesyyli- tai tosyyliryhmä, reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa alkoholiliuottimen läsnäollessa, jolloin 20 sadaan yleiskaavan II mukaista dimetyyliaminoesteriyhdistettä CH,V n-ch3 CH3-NH-S02'^>N^N—Λ II I \\ γ—COOAIk 25 H jossa Alk on edellä määritelty, ja joka puolestaan saippuoidaan alkalisessa väliaineessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 2-karboksi-3-[2-(di- metyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonamidia ja sen alempia alkyyliestereitä, tunnettu siitä, että alempi alkyyliryhmä on suositellusti metyyli- tai etyyliryhmä. 12 105095

3. Patenttiaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonamidia ja sen alempia alkyyliestereitä, tunnettu siitä, että yleiskaavan III mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan dimetyyliamiiniliuoksen kanssa alkoholiliuottimessa 5 kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa, suositellusti etanolissa.

4. Patenttiaatimuksen 1 - 3 mukainen menetelmä valmistaa 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1 H-indoli-5-metaanisulfonamidia ja sen alempia alkyyliestereitä, tunnettu siitä, että yhdisteiden III reaktio dimetyyliamiinin 10 kanssa suoritetaan lämpötilassa välillä 0°C ja 100°C, suositellusti mieluummin noin 75°C.

5. Patenttiaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä valmistaa 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonamidia ja sen alem- 15 pia alkyyliestereitä, tunnettu siitä, että dimetyyliaminoestereiden II saippuointi suoritetaan alkalihydroksidin alkoholi- tai hydroalkoholiliuoksessa, suositellusti 5 % kaliumhydroksidin etanoliliuoksessa.

6. Patenttiaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä valmistaa 2-karboksi-3-[2-20 (dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1 H-indoli-5-metaanisulfonamidia ja sen alempia alkyyliestereitä, tunnettu siitä, että dimetyyliaminoestereiden II saippuointi suoritetaan lämpötilassa välillä 20°C ja 100°C, suositellusti mieluummin noin • · 75°C. 105095 13