EA016523B1 - Способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений - Google Patents
Способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- EA016523B1 EA016523B1 EA200901229A EA200901229A EA016523B1 EA 016523 B1 EA016523 B1 EA 016523B1 EA 200901229 A EA200901229 A EA 200901229A EA 200901229 A EA200901229 A EA 200901229A EA 016523 B1 EA016523 B1 EA 016523B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- levocetirizine
- acid
- solvent
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении описан новый способ получения левоцетиризина и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты с использованием дигликолевой кислоты или ее производных и новые промежуточные соединения, используемые при данном способе.
Description
В настоящем изобретении описан новый способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений, а также его фармацевтически приемлемых солей и эфиров.
Предшествующий уровень техники
Было показано, что левовращающая [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусная кислота, также известная под непатентованным названием левоцетиризин, является полезной в качестве терапевтического агента для лечения аллергических заболеваний.
Левоцетиризин и его соли, включая его дигидрохлорид, известны и эффективны при лечении аллергий, включая, но не ограничиваясь указанным, хронический и острый аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, зуд, крапивницу и тому подобное. Левоцетиризин принадлежит ко второму поколению антагонистов рецептора гистамина Н1, которые, как считают, имеют значительные преимущества по сравнению с соединениями первого поколения. Исследования показали, что левоцетиризин обеспечивает безопасное и эффективное симптоматическое облегчение сезонных аллергий. Левоцетиризин также применяют для лечения хронической идиопатической крапивницы.
В ОВ 2225321 описан способ получения цетиризина в левовращающей форме, правовращающей форме или в виде их смеси, включающий гидролиз энантиомерно чистого [2-[4-[(4хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]ацетонитрила. Гидролиз протекает в водной, спиртовой или водно-спиртовой среде с помощью основания или кислоты; кислоту, полученную таким образом, преобразуют в ее дигидрохлорид. Оптически активное исходное вещество 1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазин получают путем разделения соответствующего рацемического соединения, предпочтительно путем преобразования в его диастереоизомерную соль с винной кислотой. Выход разделения достаточно низок, а именно всего лишь 12,7%. Полученное оптически активное промежуточное соединение далее подвергают преобразованию с хлорэтоксиацетонитрилом с выходом 69%.
В ЕР 0617028 и ЕР 0955295 раскрыт способ получения оптически активного 1-[(4хлорфенил)фенилметил]пиперазина и его преобразования в цетиризин в левовращающей форме или правовращающей форме, либо в его производное. Этот способ получения показан на приведенной ниже схеме:
Недостаток раскрытой реакции состоит в том, что она требует защиты Ν,Ν-6ηο(2галогеноэтил)амина и последующего удаления защитной группы с полученного промежуточного соединения.
Получение цетиризина при большинстве известных синтезов в его левовращающей форме осуществляют из энантиомерно чистого 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина. Таким образом, оказывается, что весьма желательна разработка новых путей получения его энантиомеров с улучшенной оптической чистотой и хорошими выходами.
Полиморфная форма I кристаллической левовращающей соли дигидрохлорида цетиризина и ее аморфная форма раскрыты в XVО 2004/050647 и ΧνΟ 2004/065360. Кристаллическую форму получают путем кристаллизации из растворителя, содержащего кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, диметилкетон, 2-пентанон и их смеси. Аморфную форму получают выпариванием растворителя.
Все еще существует потребность в эффективном синтезе левоцетиризина и в новых промежуточных соединениях, используемых при данном способе, пригодных для крупномасштабного производства.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма сольвата левоцетиризина дигидрохлорида с уксусной кислотой.
На фиг. 2 представлен спектр РТ-1В (инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием Роштег ТгалкГогт 1пГга Веб) сольвата левоцетиризина дигидрохлорида с уксусной кислотой.
На фиг. 3 представлена термограмма ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) сольвата левоцетиризина дигидрохлорида с уксусной кислотой.
На фиг. 4 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма [2-[4-[(4хлорфенил)фенилметил]-1 -пиперазинил] этокси] ацетонитрила дигидрохлорида.
На фиг. 5 представлен спектр РТ-1В [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]ацетонитрила дигидрохлорида.
На фиг. 6 представлена термограмма ДСК [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1пиперазинил]этокси]ацетонитрила дигидрохлорида.
На фиг. 7 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма В-2-(2-(4-((4хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил-2-оксоэтокси)уксусной кислоты.
На фиг. 8 представлен спектр РТ-1В В-2-(2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил-2
- 1 016523 оксоэтокси)уксусной кислоты.
На фиг. 9 представлена термограмма ДСК В-2-(2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил-2оксоэтокси)уксусной кислоты.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложен новый эффективный синтез левоцетиризина и его фармацевтически приемлемых солей и новые промежуточные соединения, используемые при данном способе.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения левоцетиризина, включающему приведенные ниже стадии: ί) реакции промежуточного соединения формулы (II)
с производным дигликолевой кислоты формулы
О О
или Х-СО-СН2-О-СН2-В, где X представляет собой группу ОН или галоген и В представляет собой СООН или группу, которая может быть преобразована в СООН, предпочтительно В выбран из группы, состоящей из СООН; СО-галоген; СООМ, где М представляет собой щелочной или щелочно-земельный металл или Ы(В1)4; СОЫН2; СОЫВ1В2, СООВ1, СЫ, СНО, СН2ОН или СН(ОВ1)2, где В1 и В2 независимо выбраны из Н, линейного или разветвленного насыщенного алифатического углеводородного радикала, включающего от 1 до 6 атомов углерода, такого как метил, этил, изопропил, трет-бутил, или линейного или разветвленного алкила, замещенного арилом, такого как бензил или трифенилметил, и замещенной или незамещенной арильной группы, с получением промежуточного соединения формулы (IV)
где В является таким, как определено выше;
ίί) в случае получения промежуточного соединения формулы (IV), где В представляет собой СООН, его, возможно, могут преобразовывать в соединение формулы (IV), где В представляет собой группу, которая может быть преобразована в СООН;
ίίί) восстановления промежуточного соединения формулы (IV) с помощью селективного восстанавливающего агента с получением продукта формулы (V)
где В является таким, как определено выше;
ίν) в случае, если В представляет собой не СООН, преобразования промежуточного соединения (V) в левоцетиризин; и
ν) возможно, преобразования левоцетиризина в его фармацевтически приемлемую соль.
Производное дигликолевой кислоты может представлять собой ангидрид дигликолевой кислоты формулы
или производное формулы Х-СО-СН2-О-СН2-В, где X представляет собой ОН или галоген, и В представляет собой СООН или группу, которая может быть преобразована в СООН. Предпочтительно В выбран из группы, состоящей из СООН; СО-галоген; СООМ, где М представляет собой щелочной или щелочно-земельный металл или Ы(В1)4; СОЫН2; СОЫВ1В2, СООВ1, СЫ, СНО, СН2ОН или СН(ОВ1)2, где В1 и В2 независимо выбраны из Н, линейного или разветвленного насыщенного алифатического углеводородного радикала, включающего от 1 до 6 атомов углерода, такого как метил, этил, изопропил, трет
- 2 016523 бутил, или линейного или разветвленного алкила, замещенного арилом, такого как бензил или трифенилметил, и замещенной или незамещенной арильной группы.
Термин низший алкил означает линейные или разветвленные насыщенные алифатические углеводородные радикалы, включающие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, изопропил, третбутил и т.д.; либо линейный или разветвленный алкил, замещенный арилом, такой как бензил или трифенилметил. Термин арил относится к замещенным или незамещенным арильным группам.
Для получения соединения формулы (IV) используют избыток или, по существу, эквимолярные количества производного дигликолевой кислоты, предпочтительно используют 1,5 молярный избыток, наиболее предпочтительно 1,1 молярный избыток. Реакцию могут проводить в органическом растворителе, воде или их смеси. В случае использования воды в качестве растворителя процесс могут проводить в присутствии катализатора фазового перехода. Пригодные органические растворители включают полярные или неполярные органические растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,3диметоксиэтан и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол. Реакцию могут проводить в отсутствие растворителя.
Реакцию предпочтительно проводить в присутствии тетра-н-бутиламмония бромида или тетра-нбутиламмония йодида.
Температура реакции может составлять от примерно 0°С до точки кипения реакционной смеси, причем предпочтительным является интервал от примерно 60°С до точки кипения реакционной смеси. Время реакции, достаточное для практически полного завершения реакции, обычно составляет от 1 до 24 ч.
При проведении реакции реагенты тщательно смешивают, предпочтительно, добавляя порционно при перемешивании раствор дигликолевой кислоты или производного дигликолевой кислоты в растворителе к раствору амина формулы (II), также в растворителе, и смешивание продолжают с применением или без применения нагревания в течение времени, достаточного для завершения реакции, с образованием желаемого продукта формулы (IV) в реакционной смеси. Продукт могут выделять или очищать с помощью общепринятых методик, таких как экстракция, хроматография или полное или частичное выпаривание растворителя общепринятыми способами и выделение твердого вещества или масла, которое отделяется или остается в виде остатка.
Соединение формулы (IV) далее восстанавливают с помощью селективного восстанавливающего агента с получением продукта формулы (V). Селективные восстанавливающие агенты могут выбирать из группы, состоящей из ЫаВН4, возможно в присутствии карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, или в присутствии сульфоновых кислот; Ν;·ιΒΗ3ί.'Ν. возможно в присутствии карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, пропановая кислота, трифторуксусная кислота; ΝαΒΗ3ΟΟΟΡ.3, где К3 представляет собой метил и трифторметил; боранов, таких как комплексы боран-растворитель, где растворитель выбирают из тетрагидрофурана (Н3В-ТГФ), диметилсульфида (Н3В-§Ме2, ВМ8), диэтилового эфира (Н3В-диэтиловый эфир); (Κ4)3Ο·ΒΡ4/ΝαΒΗ4, где К4 представляет собой метил, этил и пропил.
Пригодный растворитель, используемый в фазе восстановления, представляет собой инертный органический растворитель, который может быть выбран из группы, состоящей из эфиров, таких как диоксан, тетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, 2метилтетрагидрофуран; карбоновых кислот, таких как уксусная кислота; галогенированных углеводородов; ароматических углеводородов. Предпочтительными растворителями являются ТГФ и диоксан.
Поскольку относительная активность диборана имеет схожие значения как в отношении карбоновых кислот, так и амидов, предпочтительно защищать карбоново-кислотную группу эфирной группой или галогеноангидридной группой. Соответственно, в случае использования боранов в качестве селективного восстанавливающего агента предпочтительно, чтобы К. в соединении формулы (IV) являлся иным, чем группа СООН.
Как правило, отношение восстанавливающего агента к соединению формулы (IV) составляет от 6:1 до 1:1, предпочтительно от 3:1 до 1:1, более предпочтительно от 1,75:1 до 1:1, наиболее предпочтительно от 1,2:1 до 1:1.
Реакцию, как правило, проводят таким образом, что раствор амида формулы (IV) в растворителе добавляют к раствору борана при температуре от 0°С до комнатной температуры. Полученную в результате смесь нагревают от комнатной температуры до точки кипения реакционной смеси и поддерживают при этой температуре от 0,5 часа до нескольких часов до доведения реакции до практически полного завершения.
После завершения реакции продукт выделяют и очищают общепринятыми способами, такими как экстракция и кристаллизация. Очистка путем экстракции предпочтительно включает несколько стадий. На первой стадии экстракции предпочтительно используют щелочную экстракцию при рН 9-12. Для этой цели реакционную смесь смешивают с водой, а затем экстрагируют галогенированным или не галогенированным растворителем, не смешивающимся с водой, таким как этилацетат, метиленхлорид или толуол.
- 3 016523
На второй стадии экстракции рН предпочтительно доводят до рН 4-5, более предпочтительно до 4,2-4,8. Данную стадию могут проводить с использованием такой же системы растворителей, как на первой стадии, то есть вода/галогенированный или не галогенированный растворитель, не смешивающийся с водой, такой как этилацетат, метиленхлорид или толуол.
В случае, когда группа В в продукте формулы (V) не является ОН, преобразование промежуточного соединения (V) в левоцетиризин осуществляют способами, известными в данной области техники.
Соединение формулы (II), используемое в качестве исходного соединения в соответствии с настоящим изобретением, могут получать в соответствии со способом, раскрытым в настоящем изобретении, или любым другим известным способом, таким как раскрыто в ОВ 2225321, ЕР 0617028, ΙΝ 501/МиМ/04.
Другой аспект изобретения представляет собой новое соединение формулы (IV)
(IV) где В является таким, как определено выше. Промежуточное соединение формулы (IV) могут ис пользовать в качестве промежуточного соединения для получения левоцетиризина.
Особенно предпочтительной является В-2-(2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил-2оксоэтокси)уксусная кислота, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой 3, имеющей пики приблизительно при следующих значениях:
| № | Положение [°2Тета] | {(-расстояние [А] | Относительная интенсивность [%1 |
| 1 | 7,1 | 12,48 | 19 |
| 2 | 14,2 | 6,22 | 32 |
| 3 | 16,5 | 5,37 | 17 |
| 4 | 18,2 | 4,88 | 33 |
| 5 | 19.2 | 4,63 | 100 |
| 6 | 19, 9 | 4,46 | 71 |
| 7 | 21, 1 | 4,21 | 46 |
| 8 | 23,1 | 3,86 | 20 |
Исходное соединение (II), (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин, могут эффективно получать путем взаимодействия В-(-)-4-хлорбензгидриламина и бис(2-галогеноэтил)амина гидрохлорида. Было неожиданно обнаружено, что рацемизация во время этой реакции не происходит.
Эта реакция показана на приведенной ниже реакционной схеме 1.
Реакционная схема 1
Могут использовать бис(2-галогеноэтил)амина гидрохлорид, где X представляет собой атом хлора, брома или йода.
Реакцию, как правило, проводят в присутствии органического основания, которое выступает одновременно в качестве растворителя и акцептора хлорида водорода. Органические основания могут выбирать из группы, состоящей из первичных, вторичных, третичных алкиламинов, таких как Νэтилдиизопропиламин, триэтиламин, диэтиламин, бутилциклогексиламин, диизопропиламин, дибутила мин, или гетероциклических аминов, таких как пирролидин, пиперидин или их алкилзамещенное производное, либо их смеси. Смесь различных оснований могут смешивать в любом соотношении, предпочтительно используют смесь Ν-этилдиизопропиламина и диэтиламина в объемном отношении от 1:1 до 1:0,01, наиболее предпочтительно 1:0,08.
Реакцию, как правило, проводят при температуре от 50°С до температуры дефлегмации реакционной смеси, предпочтительно от 80°С до температуры дефлегмации реакционной смеси. Реакция может длиться от 2 до 24 ч, предпочтительно от 6 до 8 ч.
Молярное соотношение обоих реагентов, а именно -(-)-4-хлорбензгидриламина и бис(2хлорэтил)амина гидрохлорида, может варьировать от 1:1 до 1:2, предпочтительно от 1:1,4 до 1:1,7. Было обнаружено, что при использовании избытка бис(2-хлор)этиламина выходы могут улучшаться.
Как правило, после завершения реакции реакционную смесь концентрируют. К остатку добавляют
- 4 016523 воду и этилацетат. Перед очисткой с использованием колоночной хроматографии значение рН доводят до щелочного с помощью раствора гидроксида натрия. Значение рН реакционной смеси перед очисткой должно составлять более 9, предпочтительно между 10 и 11.
Реакцию предпочтительно проводят путем взаимодействия -(-)-4-хлорбензгидриламина с бис(2хлорэтил)амина гидрохлоридом в Ν-этилдиизопропиламине в присутствии диэтиламина при температуре дефлегмации в течение нескольких часов, выделение могут проводить путем экстракции в системе растворителей, состоящей из воды и органического растворителя, такого как этилацетат, трихлорметан, дихлорметан, с получением неочищенного (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина. Полученный продукт могут дополнительно очищать путем разделения с использованием хроматографии на силикагеле и, наконец, кристаллизовать из гексана с получением продукта с чистотой согласно ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) более чем 98%.
Промежуточное соединение формулы (II), полученное способом по настоящему изобретению, можно использовать для преобразования в левоцетиризин и, возможно, его фармацевтически приемлемые соли с помощью любой известной методики.
Левоцетиризин, возможно, в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как дигидрохлорид, могут также получать способом, характеризующимся реакцией, показанной на реакционной схеме 2.
Реакционная схема 2
(-)-1-[(4-Хлорфенил)фенилметил]-4-пиперазин формулы (II) подвергают реакции с 2-(2хлорэтокси)ацетонитрилом в присутствии акцептора кислот, такого как карбонат щелочного металла, и, возможно, в присутствии небольшого количества йодида щелочного металла для ускорения реакции.
Реакцию могут проводить в инертном растворителе, например в спирте, таком как этанол, нбутиловый спирт, ароматическом углеводороде, таком как толуол, ксилол, галогенированных алканах, таких как дихлорметан, нитрилах, таких как ацетонитрил. Апротонные растворители особенно предпочтительны. Наиболее предпочтительным растворителем является ацетонитрил. В связи с настоящим изобретением авторы изобретения обнаружили, что выходы данной реакции могут быть существенно улучшены благодаря выделению продукта [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]ацетонитрила формулы (Ша) в форме его гидрохлорида. Форму дигидрохлорида получают путем введения газообразного НС1 в реакционную смесь или путем добавления газообразного НС1 в реакционном растворителе в смесь до достижения значения рН между 3 и 0,5, предпочтительно ниже 1, наиболее предпочтительно 1. Реакция, проведенная в соответствии с настоящим изобретением, протекает с выходами более 90%, предпочтительно 95%.
Эта реакция не вызывает рацемизацию, поэтому в случае использования оптически чистого исходного соединения оптическая чистота сохраняется. Обнаружено, что в этом отношении апротонные растворители обладают особым преимуществом.
Было обнаружено, что чистота [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]ацетонитрила формулы (Ша) может быть улучшена путем суспендирования и перемешивания продукта в спиртах или кетонах при температуре от 0°С до температуры кипения. Спирты, используемые для мацерации, могут представлять собой С1 -С5-спирты, предпочтительно метанол и этанол. Кетоны для суспендирования и перемешивания могут представлять собой ацетон, МЭК (метилэтилкетон) или метилизобутилкетон. Как правило, после полной мацерации получают продукт, имеющий хроматографическую чистоту более 98%, и содержание индивидуальной примеси менее 0,2%.
Реакция протекает с лучшими выходами в случае использования молярного избытка 2-(2хлорэтокси)ацетонитрила. Оптимальное молярное соотношение между промежуточным соединением формулы (II) и 2-(2-хлорэтокси)ацетонитрилом может варьировать от 1:1,1 до 1:4, предпочтительно от 1:1,5 до 1:3, наиболее предпочтительно от 1:1,5 до 1:2.
Реакцию проводят при температуре между 60 и 200°С, предпочтительно при температуре между 80 и 120°С, в течение примерно 7-24 ч, как показано на схеме 2.
2-(2-Хлорэтокси)ацетонитрил могут получать любым путем, известным в данной области техники,
- 5 016523 например, описанным в 8иошеп КетЩйейй (1944), 17 В, 17-19, Сгоайса Сйет1са Ас1а (1986), 59(19), 30711. Чистота 2-(2-хлорэтокси)ацетонитрила, вступающего в реакцию, согласно ВЭЖХ должна составлять по меньшей мере 95%.
Нитрильное промежуточное соединение (Ша) гидролизуют путем либо основного, либо кислотного гидролиза, либо путем гидролиза, катализируемого ферментом.
В случае основного гидролиза нитрильное промежуточное соединение формулы (Ша) нагревают при температуре от 20 до 110°С, предпочтительно от 60 до 90°С, в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид щелочного металла, в растворителе, выбранном из воды или спирта, такого как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или их смесь. Предпочтительно в качестве гидроксида щелочного металла используют КОН или ЫаОН, и в качестве растворителя используют смесь воды с метанолом или этанолом. Наиболее предпочтительно используют КОН в смеси метанол/вода.
В ходе своей работы авторы изобретения обнаружили, что избыток гидроксида щелочного металла может вызвать рацемизацию. Поэтому наиболее оптимальное массовое отношение гидроксида щелочного металла к промежуточному соединению формулы (111а) должно составлять от 1:1 до 4:1, предпочтительно от 1,5:1 до 3:1.
Образовавшийся левоцетиризин присутствует в реакционной смеси в форме соли со щелочным металлом, из которой кислоту высвобождают путем подкисления реакционной смеси неорганической кислотой, предпочтительно соляной кислотой. Затем левоцетиризин в виде кислоты экстрагируют органическим растворителем, таким как дихлорметан, толуол, этилацетат, предпочтительно дихлорметаном. Авторы изобретения обнаружили, что значение рН водного раствора перед экстракцией может влиять на выходы экстракции. Следовательно, его нужно поддерживать между 4 и 5, предпочтительно между 4,2 и 4,8.
После полной экстракции левоцетиризин могут преобразовывать в дигидрохлорид левоцетиризина путем введения газообразного НС1 в экстракт дихлорметана. Для обеспечения лучшего выхода и качества продукта дихлорметан могут выпаривать, а остаток растворять в другом растворителе, таком как спирт, ароматический углеводород, сложный эфир, простой эфир или кетон. Предпочтительными растворителями являются толуол, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат и ацетон. Наиболее предпочтительным растворителем является ацетон. Для осаждения в этот раствор вводят газообразный НС1 или ацетон, насыщенный газообразным НС1.
Как правило, описанный способ основного гидролиза дает выходы более 90%, причем чистота полученного продукта согласно ВЭЖХ (площадь) составляет более 98% или даже более 99%.
В случае кислотного гидролиза промежуточное соединение формулы (111а) нагревают в присутствии неорганической кислоты, такой как соляная кислота, предпочтительно в водной среде, при температуре между 60°С и температурой дефлегмации реакционной смеси. Затем левоцетиризин в форме кислоты экстрагируют из реакционной смеси органическим растворителем, таким как дихлорметан, толуол, этилацетат, предпочтительно дихлорметаном.
Затем свободную кислоту левоцетиризин преобразуют в соль дигидрохлорид путем растворения ее в кетоновом растворителе и введения НС1 в газообразной форме в реакционную смесь и/или путем введения раствора газообразного НС1 в реакционном растворителе, пока рН не достигнет значения между 0,5 и 3, предпочтительно между 0,5 и 1. Кетоновый растворитель могут выбирать из ацетона, метилэтилкетона, диизобутилкетона, диизопропилкетона, предпочтительно ацетона.
Полученная соль может существовать в полиморфной форме, раскрытой в №О 2004/050647 или ΙΡСОМ 000146553Ό.
Левоцетиризина дигидрохлорид можно дополнительно перекристаллизовать из смеси растворитель/антирастворитель. В качестве растворителя можно использовать карбоновую кислоту или воду, а в качестве антирастворителя можно использовать кетон, сложный эфир или простой эфир. Предпочтительным растворителем является уксусная кислота или вода, а предпочтительным антирастворителем является ацетон, этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат. Наиболее предпочтительно в качестве растворителя используют уксусную кислоту, а в качестве антирастворителя используют ацетон. Чистота полученного продукта составляет более 99,5%. Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного таким способом сольвата левоцетиризина дигидрохлорида с уксусной кислотой имеет приведенные ниже пики приблизительно при следующих значениях:
- 6 016523
Важно контролировать размер частиц левоцетиризина дигидрохлорида в процессе его получения. Средний размер частицы для полученных частиц составляет от 5 до 200 мкм, предпочтительно между 20 и 150 мкм. Если проводить перемешивание, кристаллизация из органических растворителей может также приводить к образованию частиц большего размера, например, имеющих средний диаметр выше 200 мкм, которые необходимо перемалывать или обрабатывать любым другим способом, приводящим к уменьшению размера частиц, перед их применением в фармацевтических препаратах. При перемалывании могут получать частицы, имеющие средний диаметр менее 3 мкм. Для этой цели, как правило, используют струйные мельницы, шаровые мельницы или молотковые мельницы в качестве перемалывающего оборудования. Однако недостаточно контролировать только средний размер частиц, но также нужно контролировать распределение частиц по размеру.
Средний размер частиц и распределение частиц по размеру важно для обеспечения того, чтобы технологический процесс был промышленно применимым, то есть не вызывал сегрегации ингредиентов смеси для таблетирования в случае, если эту смесь не таблетируют или не прессуют сразу после получения смеси для таблетирования.
Настоящее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами без ограничения ими.
Примеры
Пример 1.
К.-2-(2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1 -ил-2-оксоэтокси)уксусная кислота Вариант А.
г К.-1-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазина и 0,88 г ангидрида дигликолевой кислоты растворяли в 107 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали, и полученный остаток растворяли в 20 мл воды с добавлением 2 мл 1М ΝαΟΗ, а затем добавляли 10 мл дихлорметана. Суспензию перемешивали в течение 20 мин и отделяли органическую фазу. К водной фазе добавляли другую порцию 10 мл дихлорметана, рН суспензии доводили до 4,5-5. Водную фазу снова экстрагировали дважды 2x10 мл дихлорметана. Органические фазы собирали, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали.
Полученный неочищенный продукт можно использовать на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Вариант Б.
г К.-1-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазина и 0,88 г ангидрида дигликолевой кислоты растворяли в 10 мл диметилсульфоксида. К раствору добавляли 20 мл тетрабутиламмония бромида. Раствор перемешивали в течение еще 10 ч до завершения реакции. Раствор разбавляли 67 мл воды и добавляли 15 мл изопропилацетата. Фазы разделяли, и водный слой повторно экстрагировали изопропилацетатом. Органический слой смешивали с деминерализованной водой (40 мл) и доводили рН суспензии до 10 с помощью 2М ΝαΟΗ. Слои разделяли и к водной фазе добавляли 40 мл изопропилацетата. Доводили рН суспензии до 3,5. Слои разделяли, и водную фазу повторно экстрагировали дважды изопропилацетатом. Органическую фазу промывали водой и выпаривали до сухости. Кристаллизовали 2,5 г продукта (ВЭЖХ (площадь) составляет 98,5%). Продукт высушивали в вакууме при 50°С.
Пример 2. Левоцетиризина дигидрохлорид
Маслянистый продукт из предшествующей стадии растворяли в 20 мл диоксана, к раствору добавляли 1,3 г Ν;·ιΒΗ.·|. суспензию охлаждали до 10°С и добавляли при интенсивном перемешивании 2,1 г уксусной кислоты в 7 мл диоксана. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат выпаривали, к остатку добавляли 20 мл воды и доводили рН до 5. Водную фазу экстрагировали три раза 10 мл дихлорметана. Органические экстракты объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный левоцетиризин растворяли в 10 мл ацетона, добавляли 2 мл 36% НС1 и перемешивали в течение одного часа. Продукт отфильтровывали и высушивали.
- 7 016523
Пример 3.
г продукта В-2-(2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил-2-оксоэтокси)уксусной кислоты растворяли в 10 мл сухого тетрагидрофурана при 0°С. При интенсивном перемешивании добавляли по каплям 0,23 мл оксалилхлорида. По прошествии получаса, когда преобразование кислоты в хлорангидрид было завершено, добавляли 0,8 мл комплекса диметилсульфида борана (10 М, вычислено по ВН3) в три порции. После завершения реакции реакционную смесь наливали в воду (250 мл) и дополнительно перемешивали в течение получаса. К суспензии добавляли 100 мл этилацетата, рН доводили до 10, и фазы разделяли. К водной фазе добавляли 100 мл метиленхлорида, рН доводили концентрированной соляной кислотой до 4,2, и фазы разделяли: органический слой промывали водой, высушивали сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Масляный остаток растворяли в 30 мл ацетона и вводили газообразный НС1, пока значение рН не стало менее 1. Реакционную смесь нагревали до 60°С и кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь охлаждали до 30-35°С, а затем фильтровали и осадок промывали 20 мл ацетона. Затем его высушивали при 50-55°С при пониженном давлении (-0,08 —0,1 МПа) в течение 8 ч. Получили 720 мг левоцетиризина дигидрохлорида.
Пример 4. Перекристаллизация левоцетиризина дигидрохлорида г левоцетиризина дигидрохлорида при 0,17% содержании соединения (II) растворяли в 225 мл уксусной кислоты при 80°С. Раствор охлаждали до 50°С, и при этой температуре постепенно добавляли 562 мл ацетона в течение 1,5 ч. После добавления ацетона суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение по меньшей мере 1 ч. Продукт левоцетиризина дигидрохлорид отфильтровывали. Продукт высушивали в вакуумной сушилке при 50°С. Получили 58 г продукта, чистота которого согласно ВЭЖХ (площадь) составляла 99,9%. Содержание соединения (II) находилось ниже предела обнаружения, который составлял 0,005%.
Способ анализа: ВЭЖХ; колонка ВР18; фосфатный буфер (рН 7), ацетонитрил/метанол; градиентный метод; УФ детектор, 230 нм.
Пример 5. Получение левоцетиризина дигидрохлорида сольвата с уксусной кислотой г левоцетиризина дигидрохлорида суспендировали в 100 мл уксусной кислоты и нагревали до растворения вещества. Затем ее медленно охлаждали при перемешивании до 50°С до появления суспензии и после этого при данной температуре к суспензии добавляли 100 мл ацетона. После добавления ацетона суспензию охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, и продукт промывали ацетоном. Продукт высушивали в вакуумной сушилке при 50°С. Получили 43,1 г продукта, чистота которого согласно ВЭЖХ (площадь) составляла 99,9%.
Способ анализа: ВЭЖХ; колонка ВР18; фосфатный буфер (рН 7), ацетонитрил/метанол; градиентный метод; УФ детектор, 230 нм.
Пример 6. Получение левоцетиризина дигидрохлорида из левоцетиризина дигидрохлорида сольвата с уксусной кислотой г сольвата левоцетиризина дигидрохлорида с уксусной кислотой суспендировали в 60 мл ацетона и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После одного часа суспензию отфильтровывали и фильтровальный осадок промывали ацетоном и высушивали в вакуумной сушилке. Масса сухого продукта составляла 8,9 г. Чистота согласно ВЭЖХ (площадь) составляла 99,9%.
Claims (6)
1. Способ получения левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии:
ί) реакции промежуточного соединения формулы (II)
ΝΗ (И) с производным дигликолевой кислоты формулы или Х-СО-СН2-О-СН2-В, где X представляет собой группу ОН или галоген, и В представляет собой СООН; СО-галоген; СООМ, где М представляет собой щелочной или щелочно-земельный металл или Ν(Β1)4; СОИН2; СОИВЩ^ СООВ! или СИ, где В! и В2 независимо выбраны из Н, линейного или разветвленного насыщенного алифатического углеводородного радикала, включающего от 1 до 6 атомов углерода, такого как метил, этил, изопропил, трет-бутил, или линейного или разветвленного алкила, замещенного арилом, такого как бензил или трифенилметил, и замещенной или незамещенной арильной группы, с получением промежуточного соединения формулы (IV)
- 8 016523 (IV) где Я является таким, как определено выше;
ίί) восстановления промежуточного соединения формулы (IV) с помощью селективного восстанавливающего агента с получением продукта формулы (V) где Я является таким, как определено выше;
ίίί) в случае, если Я представляет собой не СООН, преобразования промежуточного соединения (V) в левоцетиризин, ίν) возможно, преобразования левоцетиризина в его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, где Я в промежуточном соединении (IV), полученном на стадии (ί), представляет собой СООН и где промежуточное соединение (IV) преобразуют в соединение формулы (IV), где Я представляет собой группу, которая может быть преобразована в СООН.
3. Способ по любому из пп.1, 2, где селективный восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из ΝαΒΗ.·|. возможно в присутствии карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, или в присутствии сульфоновых кислот; №1ВН3СН возможно в присутствии карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, пропановая кислота, трифторуксусная кислота; NаΒΗ3ΟСΟЯ3, где Я3 представляет собой метил и трифторметил; боранов, таких как комплексы боран-растворитель, где растворитель выбран из тетрагидрофурана (Н3В-ТГФ), диметилсульфида (Н3В8Ме2, ВМ8), диэтилового эфира (Н3В-диэтиловый эфир); (Я4)3О-ВЕ4^аВН4, где Я4 представляет собой метил, этил и пропил.
4. Соединение формулы (IV) (IV) где Я является таким, как определено в п.1.
5. Соединение по п.4, где Я представляет собой СООН.
6. Применение соединения по п.4 или 5 для получения левоцетиризина.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200700055A SI22489A (sl) | 2007-03-12 | 2007-03-12 | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov |
| SI200700191A SI22586A (sl) | 2007-07-30 | 2007-07-30 | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov |
| PCT/EP2008/052970 WO2008110586A2 (en) | 2007-03-12 | 2008-03-12 | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200901229A1 EA200901229A1 (ru) | 2010-02-26 |
| EA016523B1 true EA016523B1 (ru) | 2012-05-30 |
Family
ID=39493999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200901229A EA016523B1 (ru) | 2007-03-12 | 2008-03-12 | Способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8049011B2 (ru) |
| EP (1) | EP2121643B1 (ru) |
| EA (1) | EA016523B1 (ru) |
| WO (1) | WO2008110586A2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009150147A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2225321A (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-30 | Ucb Sa | Process for preparation of a 1-piperazine-ethoxyacetic acid |
| WO1998002425A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Apotex Inc. | Methods for the manufacture of cetirizine |
| GR990100135A (el) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου |
| WO2001029016A1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9305282D0 (en) | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| US20040186112A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-09-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof |
| AU2004205494B2 (en) | 2003-01-23 | 2009-04-30 | Ucb Farchim Sa | Piperazine derivatives and their use as synthesis intermediates |
-
2008
- 2008-03-12 WO PCT/EP2008/052970 patent/WO2008110586A2/en active Application Filing
- 2008-03-12 US US12/530,233 patent/US8049011B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-12 EA EA200901229A patent/EA016523B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-03-12 EP EP08717714.3A patent/EP2121643B1/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2225321A (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-30 | Ucb Sa | Process for preparation of a 1-piperazine-ethoxyacetic acid |
| WO1998002425A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Apotex Inc. | Methods for the manufacture of cetirizine |
| GR990100135A (el) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου |
| WO2001029016A1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200901229A1 (ru) | 2010-02-26 |
| EP2121643B1 (en) | 2013-10-23 |
| US8049011B2 (en) | 2011-11-01 |
| WO2008110586A2 (en) | 2008-09-18 |
| EP2121643A2 (en) | 2009-11-25 |
| US20100105908A1 (en) | 2010-04-29 |
| WO2008110586A3 (en) | 2009-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210238175A1 (en) | Solid state forms of venetoclax and processes for preparation of venetoclax | |
| EP3004053B1 (en) | A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities | |
| PL161379B1 (pl) | S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL | |
| EP2598499A2 (en) | Process for the preparation of imatinib mesylate | |
| US20110230496A1 (en) | Novel process for preparing highly pure levocetirizine and salts thereof | |
| CZ283485B6 (cs) | Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu | |
| CZ282770B6 (cs) | Způsob výroby O-/4-(4-piperidinyl)butyl/tyrosinových derivátů | |
| RU2222535C2 (ru) | 3-тетрагидропиридин-4-илиндолы для лечения психотических нарушений | |
| EA016523B1 (ru) | Способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений | |
| SI22489A (sl) | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov | |
| CZ20033358A3 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl] -1-hydroxybutyl] -a,a-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| US20040077683A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-$g(a)-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| EA002119B1 (ru) | Способ получения 4-замещенных-1н-индол-3-глиоксамидов | |
| EP3442957B1 (en) | "process for preparing intermediates useful in the synthesis of antifungal drugs" | |
| JP2005503368A (ja) | ２−（２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸誘導体、又は対応するその塩形態及びそのための中間体の調製方法 | |
| KR102491445B1 (ko) | 광학분할에 의한 새로운 레보세티리진의 제조방법 | |
| KR100998067B1 (ko) | 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 | |
| EP2297122B1 (en) | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof | |
| JP2007176851A (ja) | ウラシル骨格を有する新規カルボン酸誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 | |
| SI22586A (sl) | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov | |
| FI105095B (fi) | Menetelmä 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonamidin ja sen alempialkyyliesterien valmistamiseksi | |
| JP3719269B2 (ja) | ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
| JPH0967347A (ja) | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH01104041A (ja) | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |