CZ283485B6 - Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu - Google Patents
Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283485B6 CZ283485B6 CZ942033A CZ203394A CZ283485B6 CZ 283485 B6 CZ283485 B6 CZ 283485B6 CZ 942033 A CZ942033 A CZ 942033A CZ 203394 A CZ203394 A CZ 203394A CZ 283485 B6 CZ283485 B6 CZ 283485B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- phenyl ether
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby sloučenin uvedeného vzorce, v němž R.sup.1.n. znamená šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh s obsahem jednoho nebo dvou atomů dusíku jako heteroatomu nebo skupinu NR.sup.6.n., v níž R.sup.6.n. zmanená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 2 až 6 a R.sup.4.n. znamená aryl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, spočívající v tom, že se sulfonyluje tyrosin nebo jeho derivát a získaný meziprodukt se podrobí O-alkylaci fenolové skupiny působením in situ získané sloučeniny R.sup.1.n.(CH.sub.2.n.).sub.m.n.Cl.
ŕ
Description
Vynález se týká způsobu výroby fenyletherových derivátů, schopných antagonizovat receptory fibrinogenu.
Dosavadní stav techniky
V US patentové přihlášce č. 750 647, podané 30. srpna 1991, se popisují látky, antagonizující receptory fibrinogenu, a způsoby výroby těchto látek. Jde zejména o sloučeninu vzorce
připravovanou jedenáctistupňovým postupem, který zahrnuje také tvorbu potenciálně nebezpečné směsi NaH/DMF při tvorbě etheru, který pak vyžaduje chromatografické čistění.
V publikaci Singerman a další J. Heterocyclic Chem., 1966, 3, 74 se popisuje způsob výroby 4(4-pyridinyl)butylchloridu v šesti stupních.
V publikaci Solar a další J. Org. Chem., 1966, 31, 1996 se popisuje O-alkylace tyrosinu.
Vynález si klade za úkol navrhnout jednodušší způsob výroby uvedených látek, prováděný v menším počtu stupňů. Zejména by bylo žádoucí uskutečnit selektivní O-alkylaci N-sulfonylovaného tyrosinu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby fenyletherových derivátů obecného vzorce
NHSO2R4 ,H kde
R1 znamená šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh s obsahem jednoho nebo dvou heteroatomů ze skupiny atomů dusíku, nebo skupinu NR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 2 až 6 a
R4 znamená aryl o 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku.
- 1 CZ 283485 B6
Postup spočívá v tom, že se
a) tyrosin nebo tyrosinový derivát vzorce 1-1
(Μ) podrobí sulfonylaci, zprostředkované bistrimethylsilyltrifluoracetamidem při použití R4SO2C1 v acetonitrilu za vzniku odpovídajícího sulfonamidu vzorce 1-2
NHSO2R4 (1-2), kde R4 má svrchu uvedený význam,
b) sloučenina obecného vzorce 1 -3
R‘-CH3 (1-3), kde R1 má svrchu uvedený význam, se uvede do reakce s n-butyllithiem a pak se přidá sloučenina obecného vzorce Br(CH2)m.iCl, kde m má svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny vzorce 1-4
R'(CH2)mCl (1-4), kde R1 a m maj í svrchu uvedený význam,
c) sloučenina obecného vzorce 1-2 se uvede do styku se sloučeninou 1-4 za současné Oalkylace fenolové skupiny v hydroxidu alkalického kovu, s výhodou v 3 N roztoku KOH v polárním aprotickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1-5
(1-5), kde R1, R4 a m mají svrchu uvedený význam, načež se
d) v případě, že R1 znamená šestičlenný nenasycený heterocyklický kruh ve svrchu uvedeném významu, popřípadě podrobí takto získaný produkt vzorce 1-5 selektivní hydrogenaci.
-2CZ 283485 B6
Polárním aprotickým rozpouštědlem je například l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU), methylsulfoxid (DMSO), N-methylpyrrolidinon (N-MP), l,3-dimethyl-2imidazolidinon (DMEU), tetramethylmočovina (TMU) nebo Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), s výhodou jde o vysoce aprotické rozpouštědlo, jako DMPU nebo DMSO, zvláště DMSO, reakce se provádí s výhodou při teplotě přibližně 65 °C.
V případě, že R1 znamená pyridin, je možno dosáhnout selektivní hydrogenace při použití palladia na aktivním uhlí v kyselině octové podle schématu
2)HCI
S výhodou tvoří podstatu vynálezu vysoce účinný způsob výroby sloučeniny vzorce 1
(I)
Při syntéze se užívá trimethylsilylových skupin k dočasné ochraně, což umožní selektivní sulfonylaci při syntéze v jediné reakční nádobě s použitím L-tyrosinu jako takového.
Syntéza se s výhodou provádí tak, že se
1) jako latentní forma piperidinu užije 4-pikolin, což odstraní nutnost použití ochranných skupin při homologaci na uhlíkovém atomu v poloze 3 při použití 3-brom-l-chlorpropanu přes 4-pikolyllithium,
2) použije se dočasné bis-O,O'-silylace (L)-tyrosinu pomocí BSTFA, čímž dojde k selektivní N-sulfonylaci působením n-BuSOjCI za vzniku sulfonamidu ve vysokém výtěžku bez racemizace v jediném stupni,
3) fenylether se tvoří selektivně ve vysokém výtěžku při použití vodného hydroxidu alkalického kovu jako jediného reakčního činidla, použije se NaOH nebo KOH, s výhodou 3 N KOH v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu DMPU nebo DMSO, a
4) uskuteční se selektivní hydrogenace pyridinového kruhu v přítomnosti tyrosinového kruhu při použití palladia na aktivním uhlí v kyselině octové.
Při provádění způsobu podle vynálezu se užívá levných výchozích látek a reakčních činidel a je možno se vyvarovat dříve užívaného zpracování s použitím potenciálně nebezpečných směsí NaH/DMF při tvorbě etheru s následnou nutností chromatografíckého čištění. Při provádění způsobu podle vynálezu není chromatografické čištění nutné.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsobem podle vynálezu byla připravena sloučenina vzorce 1
(I)
Dále budou schematicky znázorněny čtyři stupně použitého postupu:
Stupeň 1
2) pyr/n-BuSO2CI
----------------------------------------------------------------i
3) 15% KHSO4
84%
-4CZ 283485 B6
Stupeň 2
1) n-BuLi
| 2) BrtCH^CI -------► 3) HCI 92% | |f^ | /Cl 3 volná báze 4 hydrochlorid | ||
| 5 Stupeň 3 | ||||
| 1) 3N KOH DMSO 65 °C | ||||
| 1+3 | 2) krystalizace | -----► |
80% x 77%
ío Stupeň 4
1) H2Pd/C, AcOH
-----------------*·
2) vodná HCI
94%
-5CZ 283485 B6
Stupeň 1: N-n-BuSOr-(L)-tyrosin (2)
Baňka s okrouhlým dnem s objemem 50 litrů se čtyřmi hrdly, opatřená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, přívodem pro dusík a přístrojem pro zachycení kyseliny chlorovodíkové, zahřívacím zařízením a teploměrem, se přes noc proplachuje dusíkem a pak se do ní vloží 1040 g, 5,74 mol L-tyrosinu 1, 20,8 litrů CH3CN, 3103 g, 12,054 mol N,O-bis-trimethylsilyltrifluormethylacetamidu. Suspenze se zahřeje na 2 hodiny na teplotu 85 °C pod zpětným chladičem. Výsledný čirý roztok, který podle ’Η-NMR obsahuje převážně O,O'-bis-trimethylsilyl-(L)-tyrosin, se zchladí na 40 °C a v průběhu 30 minut se pomalu přidá 544,84 g, 6,888 mol pyridinu a 989,0 g, 6314 mol n-BuSCbCl. Reakční směs se pak ponechá stát 3 hodiny při teplotě 70 °C a pak 14 hodin při teplotě místnosti. Pak se téměř veškeré množství rozpouštědla odpaří a olejovitý zbytek se zpracovává působením 20,8 litrů 15% hydrogensíranu draselného tak, že se směs 1 hodinu energicky míchá. Pak se směs extrahuje 3 x 6,2 litru isopropylacetátu. Organické vrstvy se spojí, přidá se 3,12 kg prostředku EcosorbR S-402 a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se Ecosorb odfiltruje a filtrační koláč se promyje 4,2 litry isopropylacetátu. Filtrát se odpaří do sucha a výsledný olej, žlutě zabarvený, se rozpustí v 1,25 litru ethylacetátu s teplotou 45 až 50 °C. K roztoku se za míchání přidá 3,74 litrů hexanu a výsledná suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se pevný podíl odfiltruje a filtrační koláč se promyje směsí 0,2 litru ethylacetátu a 1,89 litrů hexanu. Po usušení ve vakuu se ve výtěžku 84 % získá 1457 g výsledného produktu vzorce 2 ve formě bílé pevné látky.
HPLC: 99,6 A %, 7,55 minut při teplotě místnosti, sloupec Zorbax RX-C8, vnitřní průměr 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, průtok 1,5 ml/min., lineární gradient 10 až 90% A v průběhu 10 minut.
A = CH3CN, B = 0,1% vodný roztok H3PO4. Teplota tání produktu je 125 až 126 °C.
/alfa/D 25 = -25,2° (c = 0,80, Methanol).
MS (EI)m/z301 (NT)· 'H-NMR (CD3OD), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,73 (A z ABX, Jab = 13,8 Hz, Jax = 9,8 Hz, 1H), 3,07 (B z ABX, JBA = 13,8 Hz, JBx = 4,7 Hz, IH), 4,07 (X z ABX, Jxa = 9,8 Hz, Jxb = 4,7 Hz, IH), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
I3C-NMR (CD3OD): 13,9, 22,5,26,5,39,1,54,1,59,5, 116,3, 129,2, 131,6, 157,5, 175,3.
Analýza pro Ci3Hi9O5SN: vypočteno: C51.81, H 6,35, N 4,65, S 10,64%, nalezeno: C 51,73, H 6,28, N4,60, S 10,82%.
Stupeň 2: Hydrochlorid 4-(4-pyridinyl)butylchloridu (4)
Při přípravě 4—(4-pyridinyl)butylchloridu bylo zapotřebí zahřívání 4-pikolinu an-BuLi na 2 hodiny na 40 °C pro úplnou spotřebu n-BuLi. V případě, že se směs nezahřeje, vznikne z nezreagovaného n-BuLi reakcí s 3-brom-l-chlorpropanem n-butylbromid, který pak reaguje se 4—pikolyllithiem za vzniku 4-pentylpyridinu. Přidávání 4—pikolyllithia ke 3-brom-lchlorpropanu při teplotě -65 °C nebo nižší bylo kritické pro vyloučení tvorby bis-alkylovaného produktu, l,5-bis-(4-pyridinyl)pentanu. Úplné vyloučení THF a vody bylo důležité pro snadnou tvorbu hydrochloridu vzhledem k tomu, že THF reaguje s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku 4-chlorbutanolu, který zvyšuje rozpustnost hydrochloridu a snižuje jeho výtěžek, v přítomnosti vody se stává odfiltrování hydrochloridu velmi obtížné vzhledem k pryžovité povaze hydrátu. V případě, že se použijí tato opatření, je možno připravit hydrochlorid 4-(4-pyridinyl)butylchloridu vzorce 4 ve výtěžku 92 % a s 98% čistotou.
-6CZ 283485 B6
Baňka s okrouhlým dnem, s objemem 22 litrů se čtyřmi hrdly, opatřená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, přidávací nálevkou s postranním ramenem a teploměrem se přes noc proplachuje dusíkem. Pak se do baňky vloží 4,1 litru THF a 838,2 g, 9,0 mol 4-pikolinu a směs se zchladí na teplotu -70 °C nebo nižší. Pak se pomalu přidá roztok n-butyllithia v hexanu (7,02 litrů, 1,41 M roztoku) a současně se vnitřní teplota směsi udržuje na hodnotě -50 °C nebo nižší.
Po přidání, které trvá přibližně 1 hodinu, vznikne oranžový roztok s malým množstvím sraženiny. V případě, že se reakce provádí při teplotě 0 °C, dojde k podstatnému snížení výtěžku a zvýšení množství vytvořených nečistot,
Lázeň se suchým ledem se odstraní, směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se 2 hodiny zahřívá na teplotu v rozmezí 40 až 45 °C.
Teplota v rozmezí 40 až 45 °C je optimální teplota pro uskutečnění úplné lithiace 4-pikolinu bez rozkladu. Bez tohoto zahřátí vytvoří nezreagované n-BuLi s 3-brom-l-chlorpropanem 1-nbutylbromid. Tato látka pak reaguje se 4—pikolyllithiem za vzniku 4-pentylpyridinu, který není možno oddělit od požadovaného produktu. Při zahřívání na vyšší teplotu naopak dochází k příliš velkému rozkladu.
Ke směsi se přidá 4,1 litru THF k rozpuštění suspenze 4—pikolyllithia za vzniku hluboce oranžového roztoku. Směs se zchladí na 0 °C a pak se opatrně polypropylenovou trubicí při použití pneumatického čerpadla přidá k roztoku 1,5 litru 3—brom—1-chlorpropanu v THF s teplotou -75 °C v suché baňce s okrouhlým dnem s objemem 50 litrů a se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, vstupem a výstupem pro dusík a teploměrem, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje na hodnotě -65 °C nebo nižší.
Reakce mezi 4-pikolyllithiem a 3-brom-l-chlorpropanem je exotermní. Je velmi kritické udržet vnitřní teplotu směsi pod hodnotou -65 °C, aby nedošlo k reakci požadovaného produktu se 4pikolyllithiem za vzniku l,5-bis-(4-pyridinyl)pentanu. Přidávání trvá 2 hodiny.
Pak se směs nechá postupně přes noc zteplat na teplotu 0 °C a pak se zpracovává přidáním 9 litrů vody, míchá se 10 minut, načež se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje 5 litry isopropylacetátu. Organické vrstvy se spojí, ve vakuu se odpaří při teplotě 40 °C na 1/3 původního objemu při použití koncentračního zařízení s obsahem dvou dalších přístrojů pro zachycení unikajících látek mezi konečnou nádobou a potrubím pro snížení tlaku, přidá se 6 litrů isopropylacetátu a směs se znovu odpaří na 1/3 svého původního objemu.
Úplné odstranění THF a vody azeotropní destilací s isopropylacetátem je kritické pro snadnou tvorbu hydrochloridu. THF reaguje s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku 4-chlorbutanolu, který zvyšuje rozpustnost hydrochloridu a snižuje jeho výtěžek. V přítomnosti vody vzniká pryžovitý materiál, který velmi ztěžuje odfiltrování výsledného hydrochloridu.
Směs se zchladí na -10 °C a pak se přidá roztok 9,0 mol kyseliny chlorovodíkové ve 3 litrech isopropylacetátu.
Roztok kyseliny chlorovodíkové v isopropylacetátu se připraví den předem tak, že se plynný chlorovodík nechá při teplotě -10 °C probublávat isopropylacetátem tak dlouho, až roztok obsahuje 9,1 mol kyseliny chlorovodíkové, pak se roztok uchovává při teplotě místnosti. Ztráta HC1 je přibližně 1 %. Při přidání roztoku k reakční směsi dojde k exotermní reakci a teplota se zvýší na +35 °C.
Směs se ještě jednu hodinu míchá a pak se výsledná suspenze převede polypropylenovou trubicí při použití pneumatického čerpadla za sníženého tlaku do filtrační nálevky s hrubým filtrem, naplněné dusíkem. Pevný podíl se několikrát promyje THF při použití celkem 4,5 litru této látky
-7CZ 283485 B6 a pak se suší v proudu dusíku za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 92% získá 1710,4 g produktu 4 ve formě bílé pevné látky.
HPLC: 98 % plocha, 2,40 minut při teplotě místnosti, sloupec Zorbax RX s vnitřním průměrem 4,6 mm x 25 cm, rychlost průtoku 1,5 ml/min, isokratická směs 50 %/50 % A/B, A = CH3CN, B= 0,01 M roztok sodné soli kyseliny dekansulfonové v 0,1% vodném roztoku kyseliny fosforečné. 4—pikolin při teplotě místnosti = 1,7 minut.
Teplota tání produktu je 119 až 120,5 °C.
MS (Cl) m/z 169 (M* - HC1).
‘H-NMR (CD3OD): 1,79 - 2,00 (m, 4H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,75 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
I3C-NMR (CD3OD): 28,1, 33,0, 36,1,45,3, 128,6, 142,2, 166,1.
Analýza pro C9Hi3NC12 : vypočteno: C 52,45, H 6,36, N 6,80, Cl 34,40 %, nalezeno: C 52,22, H 6,40, N6,51, Cl 34,11%.
Stupeň 3: Tvorba fenyletheru vzorce 5
Při vazné reakci v přítomnosti K.OH je možno získat nej lepší výsledky při použití rozpouštědel na bázi močoviny. DMPU, DMEU nebo TMU nebo také DMSO, dosažené výtěžky jsou 85 až 96 %. Při použití DMA a N-MP je možno dosáhnout výtěžku přes 80 %. Bylo prokázáno, že DMPU je optimálním rozpouštědlem, pokud jde o snížení tvorby bis-alkylovaného produktu (1 %), kdežto při použití DMSO dochází ke vzniku největšího množství bis-alkylovaného produktu, 2 %.
-8CZ 283485 B6
3N KOH 75
--------------------------------i rozpouštědlo
Byla vyvinuta přímá izolační metoda pro produkt této vazby, při níž nebylo zapotřebí použít j extrakci velké množství methylenchloridu. K reakční směsi, zředěné vodou, byl přidán Ecosorb a filtrace byla prováděna s následnou úpravou pH na 4,8, to znamená na isoelektrický bod, čímž bylo možno získat surový produkt ve výtěžku 80 % a s čistotou 93 až 95 %. Pak se pH upraví na
5,5 a produkt se podrobí rychlé chromatografií při použití 10% AcOH/voda k odstranění nezreagovaného n-BuSOi-Tyr a bis-alkylovaného produktu, čímž je možno dosáhnout při celkovém výtěžku 77 % čistoty béžové pevné látky 99 + A %. V případě, že je bis-alkylovaný produkt stále ještě přítomen v nepřijatelném množství více než 0,1 % produktu, je možno produkt ještě jednou podrobit rychlé chromatografií stejným způsobem. Je také možno postupovat tak, že se po přidání prostředku Ecosorb upraví pH směsi přímo na 5,5 místo na 4,8, takže se spojí srážení produktu s odstraněním n-BuSO2-Tyr v jednom stupni, čímž je možno vyloučit jeden izolační stupeň.
Tvorba etheru a čištění
Stupeň 3 a
Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 50 litrů se čtyřmi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, přívodem pro dusík a teploměrem, se uloží 1386,3 g, 4,60 mol N-nbutansulfonyl-(L)-tyrosinu, 1137,8 g, 5,52 mol hydrochloridu 4-(4-pyridinyl)butylchloridu a 16,56 litrů DMSO. Za energického míchání se v průběhu 15 minut přidá ještě 5,52 litrů, 16,56 mol 3 N vodného roztoku hydroxidu draselného.
-9CZ 283485 B6
Při míšení směsi s 3 N vodným roztokem KOH dojde ke vzniku exotermní reakce. Teplota se udržuje v rozmezí 30 až 40 °C, což je optimální teplota pro tuto reakci při použití chlazení vodou.
Pak se přidá 7,64 g, 46,0 mmol jodidu draselného a směs se zahřívá 24 hodin na 65 °C a pak 12 hodin na 60 °C nebo tak dlouho, až se pomocí HPLC prokáže ukončení reakce na 95 %. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zředí 46 litry 0,25 N roztoku hydroxidu sodného a pak se směs extrahuje 23 litry terc.butylmethyletheru. K vodné vrstvě se přidá 2,0 g prostředku Ecosorb S-402 a 150 g prostředku Nuchar SA a přibližně 67 litrů výsledné směsi se jednu hodinu mechanicky míchá. Pak se směs zfiltruje přes sintr v dělicí nálevce a filtrační koláč se promyje 69 litry deionizované vody. Přibližně 136 litrů spojených filtrátů se uloží do nádoby s objemem 200 litrů, opatřené pH-metrem a mechanickým míchadlem. Za energického mícháni se přidá
2,5 kg chloridu sodného, směs se 30 minut míchá a pak se přidají přibližně 4 litry 50 % vodného roztoku kyseliny octové k úpravě pH na 4,80, načež se směs míchá ještě další 2 až 3 hodiny.
Počáteční pH směsi je 13,3. V případě, že se pH upraví na přibližně 4,8, vytvoří se kromě béžové pevné látky ještě určitý podíl hnědého pryžovitého materiálu. K úplné přeměně na krystalický materiál je zapotřebí dlouhého míchání. V případě, že je hodnota pH nižší než 4,8, je zapotřebí přidat zředěný roztok hydroxidu sodného.
Výsledná suspenze se míchá přes hrubý filtr v nálevce, opatřené sintrem, a filtrační koláč se promyje 23 litry deionizované vody. Surový produkt se suší při teplotě 40 °C za pozitivního tlaku dusíku celkem 20 hodin, čímž se ve výtěžku 80 % získá 1599 g směsi hnědé a béžové pevné látky s čistotou 95 % hmotnostních.
Hlavními nečistotami jsou tyrosinový výchozí materiál (0,75 A %) a bis-alkylovaný produkt (2,75 A %). Matečné louhy apromývací kapalina obsahují po svém spojení při sledování kapalinovou chromatografií přibližně 10 % produktu.
HPLC produktu 5,96 % plocha. 6,76 minut pri teplotě místnosti, tyrosin vzorce 1,7, 66 minut při teplotě místnosti, bis-alkylovaný produkt 6,20 minut při teplotě místnosti. Sloupec Zorbax )í C8, vnitřní průměr 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rychlost průtoku 1,5 ml/min, lineární gradient 10 až 90 % A v průběhu 10 minut, A = CH3CN, B = 0,1 % vodný roztok kyseliny fosforečné.
Stupeň 3b
Pevný podíl se dále čistí až do čistoty 99,4 A % následujícím způsobem.
Je kritické odstranit obě uvedené nečistoty v tomto stupni před hydrogenací materiálu vzhledem ktomu, že hydrogenovaný bis-alkylovaný produkt a tyrosin vzorce 1 se nesmírně obtížně odstraní.
Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 50 litrů, opatřené teploměrem a nálevkou pro přidávání, se uloží 1,50 kg, 3,45 mol surové sloučeniny vzorce 5 a 19,33 litrů, 4,83 mol. 0,25 N hydroxidu sodného. Po úplném rozpuštění pevného podílu opatrným zahříváním na 60 až 70 °C na několik minut se přidá ještě 4,83 litru, 1,21 mol, 0,25 N hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a upraví na pH 7 pomalým přidáním přibližně 2,65 litru 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se roztok znovu upraví na pH 5,5 pomalým přidáním přibližně 5,10 litrů, 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se ještě jednu hodinu míchá a pak se suspenze zfiltruje přes hrubý filtr v nálevce, podložený polypropylenovou vrstvou s průměrem otvorů 10 mikrometrů, filtrační koláč se promyje 10 litry deionizované vody. Pevný podíl se suší ve vakuu pod dusíkem, čímž se získá 1,42 kg béžové pevné látky.
- 10CZ 283485 B6
Tímto způsobem byla odstraněna většina tyrosinu vzorce 1. Vzorek by v tomto stupni měl obsahovat nejvýše 0,1 % produktu vzorce 1. Následnou rychlou chromatografií při použití 10 % AcOH/H2O byla odstraněna většina bis-alkylovaného produktu. Filtrace pevné suspenze při použití nálevky, opatřené skleněným sintrem, se nedoporučuje vzhledem k výjimečně nízké rychlosti průtoku při použití M-porozity. Při použití C-porozity může opět dojít k příliš velkému průniku, takže ani tento postup není možno doporučit.
Pevný podíl se uvede do suspenze v 10% kyselině octové ve vodě (1 g/15 ml) a suspenze se zahřeje na parní lázni na 5 minut na 80 °C a pak se nechá přes noc pomalu zchladnout na teplotu místnosti. Po 18 hodinovém míchání se pevný podíl oddělí nálevkou s hrubým filtrem, doplněným vrstvou polypropylenu s průměrem otvorů 10 mikrometrů, pak se pevný podíl promyje 20 litry deionizované vody a částečně se vysuší ve vakuu pod dusíkem v průběhu několika hodin. Postup se opakuje, pak se pevný podíl promyje 20 litry deionizované vody, 3 x 4 litry methanolu a pak se suší dva dny ve vakuu pod dusíkem při teplotě 35 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 77 % při celkovém výtěžku 62 % získá celkem 1,16 kg produktu ve formě špinavě bílé pevné látky.
Následující pokusy prokázaly, že promývání methanolem není nutné, mimoto bylo při tomto promytí ztraceno 5 % materiálu. V případě, že množství bis-alkylovaného produktu je vyšší než 0,1 %, je vhodnější použít dalšího promývání kyselinou octovou a vodou.
HPLC: produkt vzorce 5, 99,8 % plocha, 6,76 minut při teplotě místnosti, tyrosin vzorce 1, 7,66 minut při teplotě místnosti, bis-alkylovaný produkt, 6,20 minut při teplotě místnosti. Sloupec Zorbax RX-C8, vnitřní průměr 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rychlost průtoku 1,5 ml/min, lineární gradient 10 až 90% A v průběhu 10 minut, A - CH3CN, B = 0,1 % vodná kyselina fosforečná.
Teplota tání produktu 137 až 138 °C.
/alfa/D 25 = -14,7° (c = 0,91, methanol).
MS (Cl) m/z 435 (MFf).
'H-NMR (CD3OD): 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,06 (A zABX, Jab = 13,9 Hz, Jax = 6,3 Hz, 1H), 3,16 (B zABX, JBA= 13,9 Hz, JBX = 5,0 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,32 (X zABX, Jxa = 6,3 Hz, Jxb = 5,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
13C-NMR (CDCI3): 13,5, 21,5, 25,4, 26,5, 28,6, 35,1, 38,9, 53,0, 57,9, 67,0, 114,3, 125,0, 128,7, 130,8, 145,9, 155,8, 157,7, 175,0.
Analýza pro C22H3o05SN2:
vypočteno: C 60,81, H 6,96, N 6,45, S 7,38 %, nalezeno: C 60,53, H6,88, N 6,26, S 7,65 %.
Stupeň 4: Hydrogenace
V konečném stupni se provádí selektivní hydrogenace pyridinového kruhu na piperidinový knťh při použití 5 % hmotnostních 10 % palladia na aktivním uhlí v kyselině octové při teplotě 60 C, čímž se získá výsledný produkt bez redukce fenolového kruhu. Hydrogenace se pečlivě íJeduje pomocí HPLC a ‘H-NMR, jakmile se množství spotřebovaného vodíku blíží teoretik ’ množství. Jakmile je výchozí materiál úplně spotřebován, je zapotřebí hydrogenaci
Filtrací reakční směsi, odpařením kyseliny octové a krystalizací produktu ze 6 % kyseliuy . / ve vodě se získá volná báze vzorce 6. Stopy výchozího materiálu se odstraní rychlou chromatografií při použití 6% kyseliny octové ve vodě. Pak se na volnou bázi působí 2,1 ekvivaičniy
- 11 CZ 283485 B6 koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2,5 % objemových) v isopropylacetátu, čímž se v celkovém výtěžku 94 % získá monohydrát hydrochloridu vzorce 5 jako bílá až špinavě bílá pevná látka s čistotou vyšší než 99,7 A% s obsahem dvou nečistot, z nichž obě jsou obsaženy přibližně v množství 0,1 A%.
Stupeň 4a:
1,051 kg, 2,42 mol fenyletheru a 53 g, 5% hmotnostních 10% palladia na aktivním uhlí ve 14 litrech kyseliny octové se hydrogenuje v nádobě z nerezové oceli s objemem 19 litrů při tlaku 0,28 MPa při teplotě 60 °C. Z reakční směsi se v blízkosti jejího ukončení každou hodinu odebírají vzorky a reakce se ukončí, jakmile dojde k úplnému spotřebování výchozího materiálu, což trvá přibližně 5,5 hodin. Při prodloužení reakční doby se tvoří nečistoty.
Vzorek s objemem 1 ml se zfiltruje přes tenkou vrstvu materiálu Solka-Flock, promytou kyselinou octovou, materiál se rovněž promyje kyselinou octovou a pak se odpaří do sucha na rotačním odpařovači. Výsledný olej se zpracovává působením několika ml vody, čímž dojde k vysrážení pevné látky a roztok se pak znovu odpaří na rotačním odpařovači. Výsledná bílá pevná látka se analyzuje pomocí ’Η-NMR (CD3OD) a HPLC. Celý postup trvá přibližně 30 minut. V případě ’Η-NMR (CD3OD) prokazuje úplné vymizení pyridinových vrcholů při 7,32 a 8,40 ppm úplné spotřebování výchozí látky. HPLC se při použití svrchu uvedeného lineárního gradientu užije ke sledování množství nečistot při teplotě místnosti v průběhu 8,0 minut, nečistoty se zvyšují až do podstatných množství v případě, že se hydrogenace provádí delší dobu. Vrcholy pro výchozí látku a produkt leží blízko sebe vzhledem k tomu, že doba retence těchto látek je 6,76 a 6,80 minut.
Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu 820 g Solka-Flock, promytou 5 litry kyselinou octovou, a pak se materiál promyje 14 litry kyseliny octové. Filtrát se odpaří na hustý olej, obsahující přibližně 1 kg kyseliny octové v koncentračním zařízení, které obsahuje dva další přístroje pro zachycení nečistot mezi nádobou pro zachycení výsledného produktu a přívodem, postup se provádí při teplotě 60 °C a trvá přibližně 5 hodin. Pak se přidá 15 litrů deionizované vody, čímž se koncentrace upraví na 1 g/15 ml 6% kyseliny octové ve vodě a výsledná suspenze se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pevný podíl se oddělí v Biichnerově nálevce, vyložené listem drsného papíru a vrstvou polypropylenu s průměrem ok 10 mikrometrů, pak se materiál promyje 10 litry deionizované vody a suší ve vakuu pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 97 % získá 1,03 kg bílé pevné látky.
V případě, že je množství sloučeniny vzorce 5 stále ještě příliš vysoké, je nutno znovu provést rychlou chromatografií v 6% kyselině octové ve vodě (1 g/15 ml) po dobu alespoň 6 hodin. Typický výtěžek je přibližně 92 % při trojnásobném snížení množství sloučeniny vzorce 5.
HPLC: volná báze vzorce 6, 99,5 % plochy, doba retence 6,94 minut při teplotě místnosti, sloučenina vzorce 5, doba retence 6,72 minut, sloučenina 1, doba retence 7,39 minut, sloupec Zorbax RX-C8, 4,6 mm x 25 cm vnitřní průměr, 220 nm, rychlost průtoku 1,5 ml/min, lineární gradient 20 až 70 % A v průběhu 12 minut, A = CH3CN, B = 0,1 % vodná kyselina fosforečná.
Teplota tání produktu je 223 až 225 °C.
’Η-NMR (CD3OD): 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 6H), 1,58 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,03 (B ABX, JBA= 13,9 Hz, JBX = 4,6 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,90 - 4,0 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
- 12CZ 283485 B6
Analýza pro C22H37O5 N2S : vypočteno: C 59,84, H 8,40, N 6,34, nalezeno: C 59,98, H 8,40, N 6,40,
S 7,24 %,
S 7,24 %.
Stupeň 4b
Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 22 litrů a se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a nálevkou pro přidávání, se uloží 316,0 g, 0,717 mol volné báze vzorce 6 a 9,5 litrů isopropylacetátu. Směs se míchá 10 až 15 minut při teplotě místnosti 19 °C a pak se po kapkách přidá 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. V průběhu přidávání, které trvá 40 minut, se teplota udržuje na 19 °C. Pak se směs při téže teplotě míchá ještě 5 hodin. Produkt se oddělí filtrací pod dusíkem a pevný produkt se promyje 2 x 1 litrem ethylacetátu a pak se zfiltruje a suší za odsávání pod dusíkem přes noc, čímž se ve výtěžku 98 % získá 348 g monohydrátu hydrochloridu vzorce 6.
HPLC, sloučenina 6, 99,8 % plochy, doba retence 6,79 minut, sloupec Zorbax RX-C8, vnitřní průměr 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rychlost průtoku 1,5 ml/min, lineární gradient 10 až 90 % A v průběhu 10 minut, A = CH3CN, B = 0,1 % vodná kyselina fosforečná, nebo L-700,462, 99,8 % plochy, doba retence 6,94 minut, sloučenina 5, doba retence 6,72 minut, sloučenina 1, doba retence 7,39 minut, sloupec Zorbax RX-CB, vnitřní průměr 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rychlost průtoku 1,5 ml/min, lineární gradient 20 až 70 % A v průběhu 12 minut, A = CH3CN, B = 0,1 % vodná kyselina fosforečná.
Chirální HPLC: L-isomer, <99,9 %, doba retence = 10 minut, D-isomer, < 0,1 %, doba retence
8,5 minut, sloupec ULTRON-ES-OVM, 4,6 mm x 25 cm, 5 metrů s použitím pomocného sloupce, 220 nm, rychlost průtoku 0,7 ml/min, isokratické podmínky, 80 % pufr (6 g mravenčanu amonného, úprava pH na 4,1 kyselinou mravenčí), 10 % methanolu.
Teplota tání 1: 87 až 88 °C, teplota tání 2: 131 až 132 °C, /alfa/D 25 = -14,4% (c = 0,92, methanol).
'H-NMR (CD3OD): 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (hex. J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 - 1,70 (m, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (A z ABX, Jab = 13,9 Hz, Jax = 9,8 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,11 (B z ABX, JBA = 13,9 Hz, JBX = 4,6 Hz, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,95 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,09 (X z ABX, Jax = 9,8 Hz, JBX = 4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
UC-NMR (CD3OD): 14,0, 22,5, 24,0, 26,5, 30,0, 30,4, 34,8, 36,8, 39,0, 45,3, 54,1, 59,4, 68,7, 115,5, 130,4, 131,7, 159,6, 175,2.
IR-spektrum (nujol, cm’1): 3520, 32P8, 3166, 2800 - 2300, 1727, 1610, 1595, 1324, 1256, 1141, 1119, 829.
HRMS vypočteno pro C22H37N2O5S: 441,2423 nalezeno 441,2423 (M1T-H2O-C1).
Analýza pro C22H39O6C1N2S:
vypočteno: Č 53,37, H 7,94, N 5,66, Cl 7,16, S 6,48 %, nalezeno: C 53,56, H 8,04, N 5,62, Cl 7,36, S 6,53 %.
- 13 CZ 283485 B6
Claims (6)
1. Způsob výroby fenyletherových derivátů obecného vzorce 1-5
NHSO2R4 ,H kde
R1 znamená šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh s obsahem jednoho nebo dvou heteroatomů ze skupiny atomů dusíku, nebo skupinu NR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 2 až 6, a
R4 znamená aryl o 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se
a) tyrosin nebo tyrosinový derivát vzorce 1-1 (1-D podrobí sulfonylaci, zprostředkované bistrimethylsilyltrifluoracetamidem při použití R4SO2C1 v acetonitrilu za vzniku odpovídajícího sulfonamidu vzorce 1-2
NHSO2R4 (1-2), kde R4 má svrchu uvedený význam,
b) sloučenina obecného vzorce 1-3
R‘-CH3 (1-3), kde R1 má svrchu uvedený význam,
- 14 CZ 283485 B6 se uvede do reakce s n-butyllithiem a pak se přidá sloučenina obecného vzorce Br(CH2)m-iCl, kde m má svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny vzorce 1-4
R^CH^Cl (1-4), kde R1 a m mají svrchu uvedený význam,
c) sloučenina obecného vzorce 1-2 se uvede do styku se sloučeninou 1-4 za současné Oalkylace fenolové skupiny v hydroxidu alkalického kovu, s výhodou v 3 N roztoku KOH v polárním aprotickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1-5 (1-5), kde R1, R4 a m mají svrchu uvedený význam, načež se
d) v případě, že R1 znamená šestičlenný nenasycený heterocyklický kruh ve svrchu uvedeném významu, popřípadě podrobí takto získaný produkt vzorce 1-5 selektivní hydrogenaci.
2. Způsob podle nároku 1, a sloučenina vzorce tím, že R1 znamená 4-pyridyl vyznačující se
NHSO2R4
H kde R4 a m mají význam uvedený v nároku 1, se selektivně hydrogenuje při použití palladia na aktivním uhlí v kyselině octové za vzniku sloučeniny vzorce kde R4 a m mají svrchu uvedený význam.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sulfonylační stupeň a) provádí v acetonitrilu.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se O-alkylace fenolu ve stupni c) provádí ve vysoce polárním aprotickém rozpouštědle, a to l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(lH)pyrimidinonu nebo methylsulfoxidu ve 3 N roztoku KOH při teplotě 65 °C.
- 15 CZ 283485 B6
5. Fenyletherový derivát vzorce
5 a jeho farmaceuticky přijatelné soli jako meziprodukt pro výrobu fenyletherového derivátu podle nároku 1, v němž R1 znamená 4-pyridyL
6. Hydrochlorid derivátu podle nároku 5 jako meziprodukt pro výrobu fenyletherového derivátu podle nároku 1, v němž R1 znamená 4-pyridyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/843,658 US5206373A (en) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ203394A3 CZ203394A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ283485B6 true CZ283485B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=25290632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942033A CZ283485B6 (cs) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206373A (cs) |
| EP (2) | EP0738714B1 (cs) |
| JP (1) | JP2674679B2 (cs) |
| KR (1) | KR100187779B1 (cs) |
| CN (1) | CN1050832C (cs) |
| AR (1) | AR247878A1 (cs) |
| AT (1) | ATE156118T1 (cs) |
| AU (2) | AU3732293A (cs) |
| CA (1) | CA2090509C (cs) |
| CZ (1) | CZ283485B6 (cs) |
| DE (1) | DE69312528T2 (cs) |
| DK (1) | DK0558139T3 (cs) |
| ES (2) | ES2105069T3 (cs) |
| FI (1) | FI106023B (cs) |
| GR (2) | GR3024965T3 (cs) |
| HU (2) | HU226957B1 (cs) |
| LV (1) | LV12824B (cs) |
| MX (1) | MX9301045A (cs) |
| NZ (1) | NZ249751A (cs) |
| RO (1) | RO116016B1 (cs) |
| RU (2) | RU2097377C1 (cs) |
| SK (1) | SK281250B6 (cs) |
| TW (1) | TW229206B (cs) |
| WO (1) | WO1993016995A1 (cs) |
| YU (1) | YU49077B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264813B1 (it) * | 1993-07-28 | 1996-10-10 | Oxon Italia Spa | Procedimento per la preparazione di alcansolfonammidi |
| US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5980951A (en) * | 1996-04-10 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Oral coated active drugs |
| CA2259487A1 (en) | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Margaret Mary Faul | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds |
| GB9812088D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| CN1330636C (zh) * | 2005-09-26 | 2007-08-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 盐酸替罗非班中间体的合成方法 |
| CN102452975A (zh) * | 2010-11-01 | 2012-05-16 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 盐酸替罗非班中间体合成方法 |
| CN104447509B (zh) * | 2013-09-18 | 2016-08-24 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种盐酸替罗非班的制备工艺 |
| CN108440393A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-08-24 | 成都倍特药业有限公司 | 替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法 |
| CN109608387A (zh) * | 2019-01-02 | 2019-04-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 盐酸替罗非班的制备 |
| CN111100066B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-07-30 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法 |
| CN112816282B (zh) * | 2020-12-29 | 2022-04-12 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 一种盐酸替罗非班的有关物质及其制备和检测方法 |
| CN115181058A (zh) * | 2021-04-01 | 2022-10-14 | 武汉武药科技有限公司 | 组合物及其质量控制方法 |
| CN114315697A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-12 | 河北国龙制药有限公司 | 一种盐酸替罗非班的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB756713A (en) * | 1953-07-06 | 1956-09-05 | Ciba Ltd | Substituted piperidines and process of making them |
| GB772516A (en) * | 1953-12-22 | 1957-04-17 | Ciba Ltd | Piperidines and process of making same |
| GB939019A (en) * | 1959-01-19 | 1963-10-09 | Aspro Nicholas Ltd | Diphenyl methane derivatives and methods for the preparation thereof |
| IT1062206B (it) * | 1974-02-01 | 1983-09-20 | Rotta Research Lab S P A A S | Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia |
| DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| CA2008116C (en) * | 1989-02-23 | 2001-11-20 | Thomas Weller | Glycine derivatives |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
-
1992
- 1992-02-28 US US07/843,658 patent/US5206373A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-20 DE DE69312528T patent/DE69312528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 EP EP96202049A patent/EP0738714B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 EP EP93200486A patent/EP0558139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 AT AT93200486T patent/ATE156118T1/de active
- 1993-02-20 TW TW082101202A patent/TW229206B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-02-20 DK DK93200486.4T patent/DK0558139T3/da active
- 1993-02-20 ES ES93200486T patent/ES2105069T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 ES ES96202049T patent/ES2156255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-23 RU RU9494040166A patent/RU2097377C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 WO PCT/US1993/001646 patent/WO1993016995A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-23 RU RU96107890A patent/RU2114105C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 RO RO94-01433A patent/RO116016B1/ro unknown
- 1993-02-23 AU AU37322/93A patent/AU3732293A/en not_active Abandoned
- 1993-02-23 HU HU9402467A patent/HU226957B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 KR KR1019940702990A patent/KR100187779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 SK SK1022-94A patent/SK281250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 HU HU9600658A patent/HU217959B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 CZ CZ942033A patent/CZ283485B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 NZ NZ249751A patent/NZ249751A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 AR AR93324379A patent/AR247878A1/es active
- 1993-02-25 MX MX9301045A patent/MX9301045A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 YU YU13193A patent/YU49077B/sh unknown
- 1993-02-25 JP JP5036896A patent/JP2674679B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 AU AU33836/93A patent/AU657199B2/en not_active Ceased
- 1993-02-26 CA CA002090509A patent/CA2090509C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-27 CN CN93102136A patent/CN1050832C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-26 FI FI943933A patent/FI106023B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-09 GR GR970402606T patent/GR3024965T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-03 GR GR20010400122T patent/GR3035827T3/el unknown
-
2002
- 2002-03-15 LV LVP-02-41A patent/LV12824B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283485B6 (cs) | Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu | |
| WO2008005423A1 (en) | Improved method of making sufentanil | |
| CA2671770C (en) | Novel intermediate and process useful in the preparation of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone | |
| KR101420892B1 (ko) | 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 | |
| CA2062587A1 (en) | Indole derivatives | |
| CN111183130A (zh) | 苯并杂环衍生物及包含其的医药组合物 | |
| FI106024B (fi) | Menetelmä fibrinogeenireseptoriantagonisteina käyttökelpoisen N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4 -piperidyyli)butyyli]tyrosiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi | |
| CZ296272B6 (cs) | Zpusob prípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| AU661198B2 (en) | 1-heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5380858A (en) | Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists | |
| CZ20013403A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejich derivátů | |
| FI107255B (fi) | O-[4-(4-pyridyyli)butyyli]-N-butyylisulfonyyli-(L)-tyrosiini, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen käyttö vastaavan O-[4-(4-piperidinyyli)butyyli]johdannaisen valmistamiseksi | |
| JP3719269B2 (ja) | ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
| JP3272170B2 (ja) | ピリジン誘導体の製造法 | |
| EA016523B1 (ru) | Способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений | |
| JPH01254670A (ja) | ４‐（２’‐シアノエチルチオ）メチル‐２‐グアニジノチアゾールの製造法 | |
| JPS6160065B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120223 |