CN102452975A - 盐酸替罗非班中间体合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成盐酸替罗非班中间体4-(4-卤丁基)吡啶的新合成方法。本法以4-溴甲基吡啶或4-溴吡啶为原料,将其制备为有机金属化合物,与1,3-溴氯丙烷或1,4-溴氯丁烷缩合即得。本法操作简便,反应条件温和,收率较高,非常适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体而言,是指药物盐酸替罗非班关键中间体4-(4-卤丁基)吡啶的合成。
背景技术
盐酸替罗非班(Tirofiban Hydrochloride),化学名:N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物,CAS号:150915-40-5,是一种新型可逆性非肽类血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂,可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GP IIb/IIIa受体的结合,静脉注射本品可抑制体外血小板聚集、延长出血时间、抑制血栓形成。
4-(4-卤丁基)吡啶是合成盐酸替罗非班的关键中间体。
专利WO9316995公开了一合成路线,以4-甲基吡啶为原料,首先用正丁基锂理化,再与1,3-溴氯丙烷缩合,得4-(4-氯丁基)吡啶。该法适用的正丁基锂价格昂贵,反应过程中用量较大,无形中增加了生产成本;并且该反应温度极低,需要严格控制无水条件,难以实现工业化生产。
CN1415606公开了另一条合成路线,该方法以4-吡啶乙烯为原料,通过缩合、高温脱羧、氢化铝锂还原、卤代制得4-(4-氯丁基)吡啶。该方法原料较贵,反应条件苛刻,适用了敏感化学品,存在安全隐患,且反应步骤多,收率不高,难以实现工业化生产。
发明内容
鉴于合成4-(4-氯丁基)吡啶的现有技术的各种缺陷,本发明提供了一种操作简便,反应条件温和,收率较高,非常适合于工业化生产4-(4-氯丁基)吡啶的合成新方法。
本发明以4-溴甲基吡啶或4-溴吡啶为原料,在合适的一定量的溶剂中,金属单质的存在下,与1,3-或1,4卤代烷反应一定时间制得4-(4-氯丁基)吡啶,具体合成路线如下:
M:Mg、Zn、Fe、Al、Cu、Se
R:X或CH2X
X:Cl、Br、I2
n=3或4
本发明以4-卤甲基吡啶或4-卤吡啶为原料,用无水四氢呋喃、无水乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或几种的混合溶剂为溶剂,以单质碘、二溴乙烷、碘甲烷、C1-C10的有机金属镁化合物为引发剂,在20-110℃反应5-18h制得化合物的有机金属化合物,在-10-110℃的温度下,与1,3-或1,4-卤代烷反应1-18h左右即得4-(4-卤丁基)吡啶。
本发明的优点在于:首次提出先把原料制得有机金属化合物,再与1,3-或1,4-卤代烷缩合,代替先用正丁基锂对原料理化再与1,3卤代烷缩合,避免了低温反应,也避免了使用敏感化学品正丁基锂。本发明操作简便,反应条件温和,收率高,非常适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步说明,但本发明范围不受所举实施例的限制。
实施例14-(4-卤丁基)吡啶的制备
在1L装有回流装置的干燥的四口瓶中加入30g金属镁,60ml无水四氢呋喃,单质碘1g,通过恒压滴液漏斗缓慢滴加含100g4-溴甲基吡啶的四氢呋喃溶液500ml,滴毕升温至回流保温8h左右使其充分反应完全。冷却,控温-10-10℃滴加1,3-氯溴烷100g,自然回温至室温搅拌2h,升温至回流保温5h,冷却,控温0-25℃滴加3mol的稀盐酸至镁屑消失,浓缩出体系中的四氢呋喃,加水1L搅拌,抽滤,40-45℃干燥,得白色固体88.7g,收率:90.4%。
实施例24-(4-卤丁基)吡啶的制备
在1L装有回流装置的干燥的四口瓶中加入35g金属镁,70ml无水四氢呋喃,碘甲烷3g,通过恒压滴液漏斗缓慢滴加含100g4-溴吡啶2-甲基氢呋喃溶液500ml,滴毕升温至回流保温15h左右使其充分反应完全。冷却,控温-10-10℃滴加1,4-溴氯烷119g,自然回温至室温搅拌2h,升温至回流保温8h,冷却,控温0-25℃滴加3mol的稀盐酸至镁屑消失,浓缩出体系中的四氢呋喃,加水1L搅拌,抽滤,40-45℃干燥,得白色固体95.6g,收率:89.1%。
实施例34-(4-卤丁基)吡啶的制备
在1L装有回流装置的干燥的四口瓶中加入30g金属镁,60ml无水四氢呋喃,二溴乙烷4g,通过恒压滴液漏斗缓慢滴加含100g4-溴甲基吡啶的甲苯溶液500ml,滴毕升温至回流保温15h左右使其充分反应完全。冷却,控温-10-10℃滴加1,3-二溴烷129g,自然回温至室温搅拌2h,升温至回流保温5h,冷却,控温0-25℃滴加3mol/L的稀盐酸至镁屑消失,浓缩出体系中的四氢呋喃,加水1L搅拌,抽滤,40-45℃干燥,得白色固体85.3g,收率:86.9%。
Claims (12)
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的金属单质选自镁、锌、铝、铜、硒、铁。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的金属单质选自镁、锌。
4.如权利要求1-2所述的方法,其特征在于,所用的有机溶剂是指无水四氢呋喃、无水乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或几种的混合溶剂。
5.如权利要求1-3所述的方法,其特征在于,所用的C3或C4的卤代烷烃含有的卤素为氯、溴、碘中的一种或两种。
6.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所用的含有一种卤素的卤代烷烃可选自:氯、溴。
7.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所用的所用的含有两种卤素的卤代烷烃可选自1,3-溴氯丙烷、1,4-溴氯丁烷。
8.如权利要求1-6所述的方法,其特征在于,反应温度为-10℃-110℃。
9.如权利要求1-6所述的方法,其特征在于,反应温度为20℃-90℃。
10.如权利要求1-6所述的方法,其特征在于,反应所用的引发剂为单质碘、二溴乙烷、碘甲烷、C1-C10的有机金属镁化合物。
11.如权利要求1-6所述的方法,其特征在于,反应所用的引发剂为单质碘、C1-C6的有机金属镁化合物。
12.如权利要求1-6所述的方法,其特征在于,反应时间为3-35h。
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