CN105001249B - 一种制备环丙基硼酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备环丙基硼酸的方法。采用环丙基甲酸为原料，低温下加入到正丁基锂和有机碱反应后的溶液中，随后加入硼化试剂。硼化完成后，加入酸淬灭得到1‑羧酸环丙基硼酸。该中间体加入高沸点溶剂升温至80‑150℃，反应脱酸后，接着加入甲苯脱水形成环丙基硼酸三聚体，水解后得到环丙基硼酸，熔点90‑95℃，HNMR纯度98%以上。该方法操作操作简单，整个过程中无剧毒化学品使用，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备环丙基硼酸的方法，属于精细化工中间体合成领域。
背景技术
环丙基结构单元广泛存在于在研药物和已上市新药中，如降血脂药物匹伐他汀钙和抗菌类药物：环丙沙星、盐酸莫西沙星等。环丙基由于结构的特殊性，在分子中连接上该基团最简单有效的方法就是采用环丙基硼酸进行Suzuki偶联后得到。
匹伐他汀钙 环丙沙星
环丙基硼酸目前的合成方法公开的报道较少，目前已有资料中都为从环丙基溴出发与金属镁或金属锂/丁基锂反应得到环丙基格氏或锂试剂后，再与硼试剂反应后得到环丙基硼酸，而环丙基溴又从环丙基甲酸经过氧化汞/溴素自由基脱羧溴化后得到。环丙基格氏方法存在格氏试剂浓度低，制备过程中自身偶联副产物多，收率低和环丙基锂试剂存在对溶剂依赖性强，硼化试剂稳定性差、不易获得等缺点。从环丙基甲酸制备环丙基溴时用到氧化汞，属于剧毒物质，对环境或实验人员存在安全隐患。
发明内容
为了克服上述缺点，本发明采用环丙基甲酸为原料，经过连续反应操作得到环丙基硼酸。
一种制备环丙基硼酸的方法，其特征在于：将环丙基甲酸溶于有机溶剂中，低温下加入到正丁基锂和有机碱反应后的溶液中，随后加入硼化试剂；硼化完成后，加入酸淬灭得到1-羧酸环丙基硼酸；将得到的1-羧酸环丙基硼酸加入到沸点高于150℃极性溶剂中升温至80-150℃，反应脱酸后，接着加入甲苯脱水形成环丙基硼酸三聚体，水解后得到环丙基硼酸，熔点90-95℃，HNMR纯度98%以上。
进一步地，在上述技术方案中，所述低温为-10℃至-70℃。有机溶剂为：四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱为：2,2,6,6-四甲基哌啶、二异丙胺或六甲基二硅胺烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述硼化试剂为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或三(三甲基硅基)硼。
进一步地，在上述技术方案中，所述环丙基甲酸、正丁基锂、有机碱与硼化试剂的摩尔比为1:2-2.4:2.2-3:1.5-3。
进一步地，在上述技术方案中，所述淬灭时酸为盐酸、硫酸或饱和氯化铵水溶液。
进一步地，在上述技术方案中，所述脱羧时沸点高于150℃极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解条件为：加入1-15%稀盐酸或水。
进一步地，在上述技术方案中，所述打浆溶剂为正己烷或正庚烷。
发明有益效果
本发明克服了以往需要经过环丙基溴再形成格氏或锂试剂的两步法操作过程，将两者结合为一步直接合成，简化了操作过程，同时避免了剧毒品氧化汞的使用。从环丙基甲酸出发，通过加入大于2.0当量有机锂试剂，其中1.0当量用来去羧酸质子，1.0当量用来拔掉与羧酸相连环丙基碳上的质子，随后与硼化试剂反应后水解形成1-羧酸环丙基硼酸。
该发明利用在同一个碳原子上的羧酸和硼酸容易形成六环构象的特点，巧妙利用了分子内氢键连接后形成的六元环状结构容易分子内脱酸（见下式）的性质。脱酸的同时，随后脱水硼酸自身聚合成三聚体，通过减压后很容易蒸馏得到，经过条件优化，发现加入稀盐酸或水室温搅拌该三聚体即可恢复成环丙基硼酸。
具体实施方式
实施例1
1-羧基环丙基硼酸的合成：
氮气保护下，将120 毫升无水2-甲基四氢呋喃和二异丙胺(0.24摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内，冷却至-70℃，开始滴加2.5M正丁基锂溶液88毫升。滴加完毕后，保温搅拌1小时。将环丙基甲酸(0.1摩尔)溶解在50毫升无水四氢呋喃中，混合均匀后转移入上述滴加漏斗内，开始滴加该混合溶液，滴加过程中，保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样加入氘代水确认转化率大于95%以上。接着在滴液漏斗内加入硼酸三甲酯(0.20摩尔)溶解在40毫升无水2-甲基四氢呋喃中的混合溶液，滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，随后自然升至室温继续搅拌反应3-8小时，取样品检测反应不再继续变化时。将反应液冷却至0℃，加入10%盐酸水溶液进行淬灭，调节PH=2,水层再用2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机层，减压蒸干后，加入二甲基亚砜溶剂，直接用于下一步合成中；
环丙基硼酸三聚体的合成：
将上面得到混合溶液，先加入15毫升至带有带有回流和分水装置的反应瓶内，升温至140℃，待反应开始有明显气泡溢出时，反应引发，随后缓慢将剩余的溶液滴入，整个过程约需要1-2小时。当不再有明显气泡生成时，加入甲苯开始接分水器分水。当不再有水继续分出时，接精馏装置，将生成的环丙基硼酸三聚体减压精馏出来。
环丙基硼酸的合成：
将上述精馏后得到的环丙基硼酸三聚体，加入15克水后，室温搅拌1小时，有固体析出。加入正己烷打浆后，过滤，得到无色针状晶体环丙基硼酸纯品6.6克，收率77%，熔点为91-92℃，核磁结构符合，纯度大于98%。
实施例2
1-羧基环丙基硼酸的合成：
氮气保护下，将120毫升无水四氢呋喃和2,2,6,6-四甲基哌啶(0.26摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内，冷却至-50℃，开始滴加2.5M正丁基锂溶液90毫升。滴加完毕后，保温搅拌1小时。将环丙基甲酸(0.1摩尔)溶解在50毫升无水四氢呋喃中，混合均匀后转移入上述滴加漏斗内，开始滴加该混合溶液，滴加过程中，保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样加入氘代水确认转化率大于95%以上。接着在滴液漏斗内加入硼酸三异丙酯(0.30摩尔)溶解在40毫升无水四氢呋喃中的混合溶液，滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，随后自然升至室温继续搅拌反应3-8小时，取样品检测反应不再继续变化时。将反应液冷却至0℃，加入10%硫酸水溶液进行淬灭，调节PH=2,水层再用四氢呋喃萃取一次，合并有机层，减压蒸干后，加入二甲基亚砜溶剂，直接用于下一步合成中；
环丙基硼酸三聚体的合成：
将上面得到混合溶液，先加入20毫升至带有带有回流和分水装置的反应瓶内，升温至120℃，待反应开始有明显气泡溢出时，反应引发，随后缓慢将剩余的溶液滴入，整个过程约需要1-3小时。当不再有明显气泡生成时，加入甲苯开始接分水器分水。当不再有水继续分出时，接精馏装置，将生成的环丙基硼酸三聚体减压精馏出来。
环丙基硼酸的合成：
将上述精馏后得到的环丙基硼酸三聚体，加入15毫升2%盐酸水溶液后，室温搅拌30分钟，有固体析出。加入正己烷打浆后，过滤，得到浅黄色片状晶体环丙基硼酸纯品4.7克，收率55%，熔点为92-94℃，核磁结构符合，纯度大于98%。
实施例3
1-羧基环丙基硼酸的合成：
氮气保护下，将120毫升无水四氢呋喃和六甲基二硅胺烷(0.26摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内，冷却至-40℃，开始滴加2.5M正丁基锂溶液96毫升。滴加完毕后，保温搅拌1小时。将环丙基甲酸(0.11摩尔)溶解在55毫升无水四氢呋喃中，混合均匀后转移入上述滴加漏斗内，开始滴加该混合溶液，滴加过程中，保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样加入氘代水确认转化率大于95%以上。接着在滴液漏斗内加入三(三甲基硅基)硼(0.20摩尔)溶解在40毫升无水2-甲基四氢呋喃中的混合溶液，滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，随后自然升至室温继续搅拌反应3-8小时，取样品检测反应不再继续变化时。将反应液冷却至0℃，加入饱和氯化铵进行淬灭，调节PH=2,水层再用四氢呋喃萃取一次，合并有机层，减压蒸干后，加入二甲基甲酰胺溶剂，直接用于下一步合成中；
环丙基硼酸三聚体的合成：
将上面得到混合溶液，先加入20毫升至带有带有回流和分水装置的反应瓶内，升温至110℃，待反应开始有明显气泡溢出时，反应引发，随后缓慢将剩余的溶液滴入，整个过程约需要2-4小时。当不再有明显气泡生成时，加入甲苯开始接分水器分水。当不再有水继续分出时，接精馏装置，将生成的环丙基硼酸三聚体减压精馏出来。
环丙基硼酸的合成：
将上述精馏后得到的环丙基硼酸三聚体，加入15毫升10%盐酸水溶液后，室温搅拌30分钟，有固体析出。加入正庚烷打浆后，过滤，得到浅黄色片状晶体环丙基硼酸纯品6.8克，收率72%，熔点为92-93℃，核磁结构符合，纯度大于98%。
Claims (6)
1.一种制备环丙基硼酸的方法，其特征在于：将环丙基甲酸溶于有机溶剂中，低温下加入到正丁基锂和有机碱反应后的溶液中，随后加入硼化试剂；硼化完成后，加入酸淬灭得到1-羧酸环丙基硼酸；将得到的1-羧酸环丙基硼酸加入到沸点高于150℃极性溶剂中升温至80-150℃，反应脱酸后，接着加入甲苯脱水形成环丙基硼酸三聚体，水解后得到环丙基硼酸，熔点90-95℃，HNMR纯度98%以上；
所述低温为-10℃至-70℃；所述有机碱为：2,2,6,6-四甲基哌啶、二异丙胺或六甲基二硅胺烷；所述硼化试剂为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或三(三甲基硅基)硼。
2.根据权利要求1所述一种制备环丙基硼酸的方法，其特征在于：所述有机溶剂为：四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述一种制备环丙基硼酸的方法，其特征在于：所述环丙基甲酸、正丁基锂、有机碱与硼化试剂的摩尔比为1:2-2.4:2.2-3:1.5-3。
4.根据权利要求1所述一种制备环丙基硼酸的方法，其特征在于：所述淬灭时酸为盐酸、硫酸或饱和氯化铵水溶液。
5.根据权利要求1所述一种制备环丙基硼酸的方法，其特征在于：所述脱羧时沸点高于150℃极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜。
6.根据权利要求1所述一种制备环丙基硼酸的方法，其特征在于：所述水解条件为：加入1-15%稀盐酸或水。
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