CN107987097B - 2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2,6‑二氯吡啶‑4‑硼酸频那醇酯的合成工艺。以2,6‑二氯吡啶为原料，在2,2,6,6‑四甲基哌啶锂或格氏试剂存在下，低温下选择性去质子，加入卤硼试剂，随后加入频那醇处理后得到2,6‑二氯吡啶‑4‑硼酸频那醇酯。该方法操作步骤短，2,2,6,6‑四甲基哌啶容易回收利用，可以高选择性得到4位产物，具有潜在的实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺，属于药物中间体合成领域。
背景技术
2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯，英文名2,6-Dichloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine，CAS:408492-27-3，经过Suzuki偶联后用于合成高级医药中间体。
现有的合成方法均是以2,6-二氯吡啶为原料，在微波援助下，采用3mol％[Ir(OMe)cod]2和dtbyp在80℃下与联硼酸频那醇酯或频那醇硼烷反应得到2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯，以上两种合成方法都较为直接，但由于金属铱催化剂比较昂贵，相对更容易成为学术界采纳的技术方案，在成为有效的放大工艺之前，仍有待寻找更适合的合成工艺。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供了2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺。以2,6-二氯吡啶为原料，在2,2,6,6-四甲基哌啶锂或格氏试剂存在下，低温下选择性去质子，加入卤硼试剂，随后加入频那醇处理后得到2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯。
2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
将活性金属试剂加入到2,2,6,6-四甲基哌啶中制备得到2,2,6,6-四甲基哌啶金属盐；2,6-二氯吡啶与有机溶剂混合溶液，低温下加入至2,2,6,6-四甲基哌啶金属盐和有机溶剂混合体系中，保温反应后，加入卤硼试剂和频那醇得到2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯。
反应方程式如下：
上述技术方案中，所述卤硼选自ClB(NiPr2)2、BrB(NiPr2)2、ClB(NMe2)2、BrB(NMe2)2、ClB(C4H8N)2或BrB(C4H8N)2。其中，C4H8N为吡咯烷。不同的卤硼试剂对反应收率影响不明显，同样条件下，溴代物收率比氯代物收率高2-5％；考虑到卤硼试剂制备时的难易程度，ClB(NMe2)2和BrB(NMe2)2纯度一般采用95％以上，优先选用新制备试剂，密封存放超过1个月时仍有部分变质，需要重新蒸馏后使用；ClB(NiPr2)2、BrB(NiPr2)2、ClB(C4H8N)2或BrB(C4H8N)2一般采用纯度98％以上。
上述技术方案中，所述活性金属试剂选自锂试剂或格氏试剂。锂试剂选自正丁基锂，格氏试剂选自异丙基格氏试剂。
上述技术方案中，所述2,6-二氯吡啶、活性金属试剂和2,2,6,6-四甲基哌啶当量比为1:1-1.3:1.1-1.6。采用LDA或二异丙基氯化镁时，反应选择性主要为3位，3位/4位比例在5-12:1；采用六甲基二硅胺锂或六甲基二硅胺格氏试剂时，3位/4-位比例在3:1-1:1之间；直接采用丁基锂时为3位产物。
上述技术方案中，所述加入卤硼试剂当量为2,6-二氯吡啶1-1.3倍，与活性金属试剂不超过等当量。
上述技术方案中，所述有机溶剂选用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。
发明的有益效果
该方法操作步骤短，采用2,2,6,6-四甲基哌啶金属盐可以与2，6-二氯吡啶直接在4位导向，省去了以往方法中需要先经过3位，随后再转变成4位的过程，以一步大于15:1(4位/3位)高选择性得到4位产物，2,2,6,6-四甲基哌啶容易回收利用，具有潜在的实用价值。
具体实施方案
实施例1
氮气保护下，将120毫升无水四氢呋喃和2,2,6,6-四甲基哌啶(33.9克，0.24摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内，冷却至-70℃至-80℃，开始滴加2.5M正丁基锂溶液96毫升(0.24摩尔)。滴加完毕后，保温搅拌1小时。将2,6-二氯吡啶(29.6克，0.20摩尔)溶解在150毫升无水四氢呋喃中，混合均匀后转移入上述滴加漏斗内，开始滴加该混合溶液，滴加过程中，保持反应温度在-70℃至-60℃。
滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样加入D2O衍生后确认转化率大于95％以上(位置选择性4位/3位35:1)。接着在滴液漏斗内加入BrB(C4H8N)2(48.5克，0.21摩尔)溶解在180毫升无水四氢呋喃中的混合溶液，滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，随后自然升至室温继续搅拌反应4-6小时，取样品检测反应不再继续变化。
将反应液冷却至0℃，过滤，蒸干溶剂，接着加入环丁砜，将中间体精馏后得到2,6-二氯吡啶-4-(双四氢吡咯基)硼，收率78％。将频那醇(18.4克，0.16摩尔)加热融化后，控温80-90℃滴入上述中间体中，滴加过程中将生成的四氢吡咯分出，交换完全，冷却后，乙醇和正庚烷混合溶剂打浆后得到浅黄色固体38.9克，收率71％，熔点：117-119℃，HPLC：99.5％，HNMR(400MHz,CDCl3):7.59(s,2H),1.33(s,12H)。
实施例2
氮气保护下，将120毫升无水2-甲基四氢呋喃和2,2,6,6-四甲基哌啶(33.9克，0.24摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内，冷却至-70℃至-80℃，开始滴加2.5M正丁基锂溶液96毫升(0.24摩尔)。滴加完毕后，保温搅拌1小时。将2,6-二氯吡啶(29.6克，0.20摩尔)溶解在130毫升无水2-甲基四氢呋喃中，混合均匀后转移入上述滴加漏斗内，开始滴加该混合溶液，滴加过程中，保持反应温度在-70℃至-60℃。
滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样加入D2O衍生后确认转化率大于95％以上(位置选择性4位/3位33:1)。接着在滴液漏斗内加入ClB(NMe2)2(95％纯度，33.9克，0.24摩尔)溶解在150毫升无水2-甲基四氢呋喃中的混合溶液，滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应2-3小时，随后自然升至室温继续搅拌反应4-6小时，取样品检测反应不再继续变化。
将反应液冷却至0℃，过滤，蒸干溶剂，接着加入环丁砜，将中间体精馏后得到2,6-二氯吡啶-4-(双二甲胺基)硼，收率73％。将频那醇(17.2克，0.15摩尔)加热融化后，控温80-90℃滴入上述中间体中，滴加过程中将生成的二甲胺分出，交换完全，冷却后，乙醇和正庚烷混合溶剂打浆后得到类白色固体35.1克，收率64％，HPLC：98.3％，HNMR结构符合。
实施例3
氮气保护下，将120毫升无水二乙氧基甲烷和2,2,6,6-四甲基哌啶(33.9克，0.24摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内，冷却至-70℃至-80℃，开始滴加异丙基氯化镁溶液115毫升(2M，0.23摩尔)。滴加完毕后，保温搅拌1小时。将2,6-二氯吡啶(29.6克，0.20摩尔)溶解在180毫升无水二乙氧基甲烷中，混合均匀后转移入上述滴加漏斗内，开始滴加该混合溶液，滴加过程中，保持反应温度在-70℃至-60℃。
滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样加入D2O衍生后确认转化率大于92％以上(位置选择性4位/3位28:1)。接着在滴液漏斗内加入BrB(NiPr2)2(58.2克，0.20摩尔)溶解在180毫升无水二乙氧基甲烷中的混合溶液，滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，随后自然升至室温继续搅拌反应过夜，取样品检测反应不再继续变化。
将反应液冷却至0℃，过滤，蒸干溶剂，接着加入环丁砜，将中间体精馏后得到2,6-二氯吡啶-4-(双二异丙胺基)硼，收率71％。将频那醇(16.8克，0.14摩尔)加热融化后，控温80-90℃滴入上述中间体中，滴加过程中将生成的二异丙胺分出，交换完全，冷却后，乙醇和正庚烷混合溶剂打浆后得到浅黄色固体36.2克，收率66％，HPLC：99.8％，HNMR结构符合。
Claims (4)
1.2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：2,6-二氯吡啶与有机溶剂混合溶液，低温下加入至2,2,6,6-四甲基哌啶金属盐和有机溶剂混合体系中，保温反应后，加入卤硼试剂反应得到2,6-二氯吡啶-4-(双胺基)硼，接着再加入频那醇反应，得到2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯；所述卤硼选自ClB(Ni-Pr2)2、BrB(Ni-Pr2)2、ClB(NMe2)2、BrB(NMe2)2、ClB(C4H8N)2或BrB(C4H8N)2；所述2,2,6,6-四甲基哌啶金属盐为将活性金属试剂加入到 2,2,6,6-四甲基哌啶中制备，活性金属试剂选自锂试剂或格氏试剂；所述双胺基选自双二甲胺基、双二异丙基胺基或双四氢吡咯基；所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。
2.根据权利要求1所述 2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺，其特征在于：所述锂试剂选自正丁基锂，格氏试剂选自异丙基格氏试剂。
3.根据权利要求 1 所述 2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺，其特征在于：所述 2,6-二氯吡啶、活性金属试剂和 2,2,6,6-四甲基哌啶当量比为1: 1-1.3: 1.1-1.6。
4.根据权利要求 1所述 2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺，其特征在于：卤硼试剂与2,6-二氯吡啶当量比为1-1.3: 1；卤硼试剂与活性金属试剂当量比为≤1: 1。
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