CN104478719A - 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：在反应釜中加入溶剂四氢呋喃并通入惰性气体，设置反应釜的釜内温度为15-25℃，于搅拌状态下加入工业氢化钠和金属碱性化合物，再加入溶剂四氢呋喃，于20℃以下滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯的混合液反应4-6h，然后升温至20-25℃继续反应4-15h，TLC检测反应完毕，降低体系温度至6-10℃，加入摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节体系pH=5-7，静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，然后通过刮膜式分子蒸馏得到无色产品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。本发明能够在室温下进行反应，并且能够在较低的温度下蒸出产品，直接有效地减少生产过程的危险性和降低产品杂质含量。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法。
背景技术
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是一种重要的医药中间体，目前该化合物主要用于新型抗艾滋病药物Dolutegravir的合成，Dolutegravir是GSK公司于2013年被美国FDA批准上市的抗艾滋病的整合酶抑制剂，商品名为Tivicay。Dolutegravir作为FDA优先审评药物，是GSK公司2013年上市的第4个新药，预计2020年销售额将达16.2亿美元。与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦（raltegravir）、埃替格韦（slvitegravir）相比，该药物的安全性提高。4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为合成Dolutegravir的起始原料，它品质的好坏以及价格的高低对于进一步合成Dolutegravir有着很大的影响。因此，对4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成的研究具有一定意义。
目前，有关文献报道的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成路线有以下两种：
1、公开号为US4564696A的专利公开了一种以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，乙腈作为溶剂，在甲醇钠的作用下反应制得，4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比为1:2.2。该工艺文献报道收率达到91.7%，但是该合成路线需要在较高的温度下进行（70℃），而且最后需要在90℃条件下减压蒸馏蒸出产品，反应过程比较难控制，操作较为复杂。
2、公开号为US6403804B1的专利公开了一种以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，甲苯作为溶剂，在工业氢化钠（NaH含量为60%）的作用下反应，4-氯乙酰乙酸甲酯与氢化钠的摩尔比为1:2.2。因为氢化钠与甲醇能够生成甲醇钠，反应过程中生成的甲醇钠催化活性很高，因此该合成路线在室温（25℃）下就能进行反应。但是该合成路线收率较低，最后需要在90℃条件下减压蒸馏蒸出产品，并且工业上所使用的氢化钠包含40%-50%的矿物油，矿物油沸点比较高，不易除去，造成产品杂质含量上升。另外氢化钠使用非常危险，在潮湿空气中能自燃，不但不容易保存，而且对反应所用的溶剂含水量有严格要求，并且该合成路线在反应过程中会产生氢气，放出大量气泡，对反应操作具有不利影响，这对于工业化生产很不方便。
因此，上述专利文献公开的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成路线都存在一定缺陷，不利于进一步工业化大规模生产。
发明内容
本发明的目的是综合以上工艺路线提供了一种适合工业化大规模生产且合成路线简单和安全的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，该制备方法能够在室温下进行反应，并且能够在较低的温度下蒸出产品，直接有效地减少生产过程的危险性和降低产品杂质含量。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在反应釜中加入溶剂四氢呋喃并通入惰性气体，设置反应釜的釜内温度为15-25℃，于搅拌状态下加入工业氢化钠和金属碱性化合物，再加入溶剂四氢呋喃，于20℃以下滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯的混合液反应4-6h，然后升温至20-25℃继续反应4-15h，TLC检测反应完毕，降低体系温度至6-10℃，加入摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节体系pH=5-7，静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，然后通过刮膜式分子蒸馏得到无色产品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中刮膜式分子蒸馏的参数设定为温度40-50℃、真空度25-35Pa，4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠和金属碱性化合物的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5，金属碱性化合物为甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、硼氢化钾或硼氢化钠。
进一步限定，所述的4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠和金属碱性化合物的摩尔比为1:1.1:1.1。
进一步限定，所述的金属碱性化合物优选为甲醇钾。
进一步限定，所述的刮膜式分子蒸馏所设定的真空度优选为30Pa，温度优选为45℃。
本发明所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法中的反应方程式为：
。
本发明对4-甲氧基乙酰乙酸甲酯工艺进行了改进，与现有技术相比具有以下优点：1、该反应能在室温下进行，不需要加热；2、减少了工业氢化钠的使用量，进而减少了杂质的引入，使后续的分离过程简化；3、金属碱性化合物的使用安全，虽然具有一定的吸潮性，但是遇水不会燃烧，保存及使用简单，另外，金属碱性化合物的添加进一步促进了甲醇钠的合成，进而增强了催化效果；4、刮膜式分子蒸馏的使用，能够在较低的温度得到纯度很高的产品，进一步降低了产品杂质含量。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为25℃，分批加入30g（0.75mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和53g（0.75mol）甲醇钾，加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度20℃缓慢滴加30g甲醇与100g（0.68mol） 4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应4h，升高釜内温度至25℃搅拌5h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至6℃时，缓慢加入2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=5；静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到淡黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为30Pa，温度为45℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到84g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为99.1%。
实施例2
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为15℃，分批加入30g（0.75mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和40.5g（0.75mol）甲醇钠，加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度15℃缓慢滴加30g甲醇与100g （0.68mol）4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应6h，升高釜内温度至20℃搅拌15h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至10℃时，缓慢加入2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=7；静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为25Pa，温度为50℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到67g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为97.3%。
实施例3
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为20℃，分批加入30g（0.75mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和51g（0.75mol）乙醇钠，加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度5℃缓慢滴加30g甲醇与100g （0.68mol）4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应5h，升高釜内温度至25℃搅拌4h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至8℃时，缓慢加入2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=6；静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为35Pa，温度为50℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到62g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为98.6%。
实施例4
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为25℃，分批加入30g（0.75mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和41g（0.75mol）硼氢化钾，加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度20℃缓慢滴加30g甲醇与100g（0.68mol）4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应4h，升高釜内温度至22℃搅拌15h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至6℃时，缓慢加入2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=5；静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为30Pa，温度为45℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到79g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为98.8%。
实施例5
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为25℃，分批加入30g（0.75mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和28.5g硼氢化钠（0.75mol），加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度20℃缓慢滴加30g甲醇与100g（0.68mol） 4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应4h，升高釜内温度至25℃搅拌10h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至6℃时，缓慢加入2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=7；静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为30Pa，温度为45℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到71g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为97.4%。
实施例6
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为25℃，分批加入45g（1.1mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和75g（1.1mol）甲醇钾，加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度20℃缓慢滴加30g甲醇与100g （0.68mol）4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应4h，升高釜内温度至24℃搅拌15h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至9℃时，缓慢加入2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=6；静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为30Pa，温度为45℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到81g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为98.9%。
实施例7
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为25℃，分批加入27g（0.68mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和48g（0.68mol）甲醇钾，加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度20℃缓慢滴加30g甲醇与100g （0.68mol）4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应4h，升高釜内温度至25℃搅拌15h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至6℃时，缓慢加入2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=7；静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为30Pa，温度为45℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到75g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为98.3%。
实施例8
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为25℃，下分批加入30g（0.75mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和53g（0.75mol）甲醇钾，加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度20℃缓慢滴加30g甲醇与100g （0.68mol）4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应4h，升高釜内温度至21℃搅拌5h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至6℃时，缓慢加入2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=7；静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到淡黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为30Pa，温度为40℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到76g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为99.6%。
实施例9
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为25℃，分批加入30g（0.75mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和53g（0.75mol）甲醇钾，加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度20℃缓慢滴加30g甲醇与100g（0.68mol） 4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应4h，升高釜内温度至25℃搅拌5h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至6℃时，缓慢加入2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=7；静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到淡黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为30Pa，温度为50℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到89g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为95.4%。
实施例10
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为25℃，分批加入30g（0.75mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和53g（0.75mol）甲醇钾，加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度20℃缓慢滴加30g甲醇与100g（0.68mol） 4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应4h，升高釜内温度至25℃搅拌5h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至6℃时，缓慢加入2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=5-7；静置分层，分液上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到淡黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为30Pa，温度为45℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到84g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为99.1%。
实施例11
在2L反应瓶中，预先加入250ml溶剂四氢呋喃(AR)，氩气保护下，开动搅拌，此时釜内温度为25℃，分批加入30g（0.75mol）工业氢化钠（含40wt%矿物油）和53g（0.75mol）甲醇钾，加完后，继续加入溶剂四氢呋喃450ml；在釜内温度20℃缓慢滴加30g甲醇与100g （0.68mol）4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，搅拌反应4h，升高釜内温度至25℃搅拌5h，TLC检测反应完毕，体系开始降温，溶液颜色为土黄色并有大量固体悬浮，待釜内温度降至6℃时，缓慢加入 2M盐酸溶液（预先冷却到0-5℃）至体系pH=7；静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，所得残余物加入乙酸乙酯60ml，旋蒸浓缩后，再次加入乙酸乙酯60ml，浓缩旋蒸，再次加入乙酸乙酯200ml，搅拌片刻后分层，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（80ml、60ml、60ml），合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤（60mlx2）至pH=7左右，浓缩得到淡黄色油状物，经刮膜式分子蒸馏处理，在真空度为35Pa，温度为45℃的条件下，刮板转速为400r/min，得到81g无色油状液体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，HPLC检查纯度为99.4%。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。
Claims (4)
1.一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在反应釜中加入溶剂四氢呋喃并通入惰性气体，设置反应釜的釜内温度为15-25℃，于搅拌状态下加入工业氢化钠和金属碱性化合物，再加入溶剂四氢呋喃，于20℃以下滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯的混合液反应4-6h，然后升温至20-25℃继续反应4-15h，TLC检测反应完毕，降低体系温度至6-10℃，加入摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节体系pH=5-7，静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，然后通过刮膜式分子蒸馏得到无色产品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中刮膜式分子蒸馏的参数设定为温度40-50℃、真空度25-35Pa，4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠和金属碱性化合物的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5，金属碱性化合物为甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、硼氢化钾或硼氢化钠。
2.根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠和金属碱性化合物的摩尔比为1:1.1:1.1。
3. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的金属碱性化合物优选为甲醇钾。
4. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的刮膜式分子蒸馏所设定的真空度优选为30Pa，温度优选为45℃。
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