CN114349635B - 一种度鲁特韦核心中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了是一种度鲁特韦核心中间体的合成方法。包括在反应釜中，首先投入甲醇，搅拌下，接着加入强碱性阴离子交换树脂，最后加入原料4‑氯乙酰乙酸甲酯，升温到回流，反应4‑8小时等步骤，本发明采用了强碱性阴离子交换树脂作为本反应的特殊催化剂，选择性极好，极大简化了反应后处理过程，工艺简单，三废少，成本低。本发明方法中，4‑甲氧基乙酰乙酸乙酯的收率大于98％，含量大于99％。

Description

一种度鲁特韦核心中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及化工技术领域，具体地说，是一种度鲁特韦核心中间体的合成方法。

背景技术

艾滋病(获得性免疫缺陷综合征，acquiredimmuno-deficiency syndrome，AIDS)是一种威胁性极大的恶性传染病，至今尚无预防及治疗性疫苗和完全根治性药物。

度鲁特韦是美国葛兰素史克旗下公司研发的一种安全高效且具有较高基因屏障和良好药物代谢特性的抗HIV药物。2013年8月，以其钠盐(dolutegravir sodium)为唯一活性成分的口服片剂获美国FDA批准上市，商品名为Tivicay[12]。2014年1月获欧洲药品管理局批准。2014年3月获日本PMDA批准。2015年12月获中国进口注册证，批准上市。度鲁特韦作为抗艾滋病整合酶抑制剂，与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比，该药物的安全性提高，与默沙东的抗HIV/AIDS药物拉替拉韦相比，度鲁特韦不但在三期临床试验中达到了与其相匹敌的疗效，而且不需要与药物促进剂联合用药，同时具有非常强效的耐药属性，并且用药量为日服一次。

在过去的时间里，先后有数十篇专利和文献报道了度鲁特韦不同类型的合成路线。通过不断的改进合成路线，把17步的合成路线逐步缩短为8步反应，而且反应条件更加温和，成本更加低廉。总体来说，以4-氯乙酰乙酸酯酯为起始原料的路线要优于麦芽酚路线。目前，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯已成为合成度鲁特韦的核心中间体。

目前，文献所报道的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成方法如下。文献US4564696是以乙腈作为溶剂，4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇钠作用，70℃条件下进行反应，反应结束后用酸调节反应液pH为6，分出有机相，有机相浓缩得到粗品，粗品在90℃条件下减压蒸馏得到纯品。由于该路线反应温度较高，在碱性条件下会导致酯水解副产物出现。文献US6403804报道的路线是以四氢呋喃为溶剂，在氢化钠(60％含量)作用下，温度为20℃条件下，与4-氯乙酰乙酸甲酯进行反应，反应结束后用盐酸调节反应液pH为中性，再经萃取、减压蒸馏得到纯品。该路线因为反应温度较低，能够有效抑制酯水解副产物的出现，但是所使用的氢化钠包含40％的矿物油，矿物油沸点比较高，不易除去，造成产品杂质含量上升，并且该反应最后仍需在高温及高真空下进行减压蒸出产品，这两条路线都不利于工业化生产。找到一条能降低生产成本，可操作性强，且又可以工业化生产的工艺迫在眉睫。

发明内容

本发明正是针对现有技术中存在的各种不足之处，提供了一种度鲁特韦核心中间体的合成方法。

本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：

本发明公开了一种度鲁特韦核心中间体的合成方法，包括以下工艺步骤：

1)在反应釜中，首先投入甲醇，搅拌下，接着加入强碱性阴离子交换树脂，最后加入原料4-氯乙酰乙酸甲酯；

2)升温到回流，反应4-8小时；

3)回流过程中，上升蒸汽冷凝后进入中间罐，中间罐内放入分子筛，冷凝液经过中间罐后，回流入反应釜中；

4)反应结束后，降温到室温，从反应釜中过滤出反应液；

5)反应液经过精馏，甲醇重新回到反应釜中参与下一批反应；最后得到无色液体4-甲氧基乙酰乙酸乙酯。这是一种度鲁特韦核心中间体。

作为进一步地改进，本发明中，各原料的质量比例，m(4-氯乙酰乙酸甲酯):m(甲醇):m(强碱性阴离子交换树脂):m(分子筛)＝1:20-100:10-30:10。

作为进一步地改进，本发明中，强碱性阴离子交换树脂为201×7凝胶强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。

作为进一步地改进，本发明中步骤3)中的分子筛为3A分子筛。

作为进一步地改进，本发明中步骤4)中得到的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的收率大于98％，含量大于99％。

本发明的有益效果如下：

1、本发明采用了强碱性阴离子交换树脂作为本反应的特殊催化剂。在实践中意外发现，强碱性阴离子交换树脂可以催化推动4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇反应生成4-甲氧基乙酰乙酸乙酯，且选择性极好。而且反应结束后，只需要进行简单的过滤处理，就可以实现强碱性阴离子交换树脂与反应液的分离，极大简化了反应后处理过程。

2、本发明中采用了回流过程中，上升蒸汽冷凝后进入中间罐，中间罐内放入分子筛，冷凝液经过中间罐后，回流入反应釜中的特殊工艺。通过上升蒸汽，将反应体系中各类小分子，如水分子等，通过蒸汽带入中间罐，再通过分子筛实现对小分子的吸附。深度除杂后冷凝液重新回到反应釜中。这样可以有效抑制各类副反应的发生，大幅度提高产品纯度和收率。

3、工艺过程特别简化。由于采用了固体催化剂和吸附剂，使得工艺过程更为简化。反应结束后，直接过滤得到反应液，再进行简单精馏回收得到甲醇重新套用，最后得到无色液体4-甲氧基乙酰乙酸乙酯。本工艺简单，三废少，成本低。本发明方法中，4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的收率大于98％，含量大于99％。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步地的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施例。

实施例1

201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂在使用前充分活化后，再通过甲醇进行充分的浸泡置换，即可使用。

1)在反应釜中，首先投入甲醇200kg。搅拌下，接着加入强碱性阴离子交换树脂100kg。最后加入原料4-氯乙酰乙酸甲酯10kg。

2)升温到回流，反应8小时。

3)回流过程中，上升蒸汽冷凝后进入中间罐，中间罐内放入3A分子筛100kg。冷凝液经过中间罐后，回流入反应釜中。

4)反应结束后，降温到室温。从反应釜中过滤出反应液。

5)反应液经过精馏，甲醇重新回到反应釜中参与下一批反应；最后得到无色液体4-甲氧基乙酰乙酸乙酯，收率98.0％，含量99.2％。

实施例2

201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂在使用前充分活化后，再通过甲醇进行充分的浸泡置换，即可使用。

1)在反应釜中，首先投入甲醇1000kg。搅拌下，接着加入强碱性阴离子交换树脂300kg。最后加入原料4-氯乙酰乙酸甲酯10kg。

2)升温到回流，反应4小时。

3)回流过程中，上升蒸汽冷凝后进入中间罐，中间罐内放入3A分子筛100kg。冷凝液经过中间罐后，回流入反应釜中。

4)反应结束后，降温到室温。从反应釜中过滤出反应液。

5)反应液经过精馏，甲醇重新回到反应釜中参与下一批反应；最后得到无色液体4-甲氧基乙酰乙酸乙酯，收率98.8％，含量99.4％。

实施例3

201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂在使用前充分活化后，再通过甲醇进行充分的浸泡置换，即可使用。

1)在反应釜中，首先投入甲醇600kg。搅拌下，接着加入强碱性阴离子交换树脂200kg。最后加入原料4-氯乙酰乙酸甲酯10kg。

2)升温到回流，反应6小时。

3)回流过程中，上升蒸汽冷凝后进入中间罐，中间罐内放入3A分子筛100kg。冷凝液经过中间罐后，回流入反应釜中。

4)反应结束后，降温到室温。从反应釜中过滤出反应液。

5)反应液经过精馏，甲醇重新回到反应釜中参与下一批反应；最后得到无色液体4-甲氧基乙酰乙酸乙酯，收率99.1％，含量99.6％。

对照例1

201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂在使用前充分活化后，再通过甲醇进行充分的浸泡置换，即可使用。

1)在反应釜中，首先投入甲醇600kg。搅拌下，接着加入强碱性阴离子交换树脂200kg。最后加入原料4-氯乙酰乙酸甲酯10kg。

2)升温到回流，反应6小时。

3)回流过程中，上升蒸汽冷凝后直接回流入反应釜中。

4)反应结束后，降温到室温。从反应釜中过滤出反应液。

5)反应液经过精馏，得到无色液体4-甲氧基乙酰乙酸乙酯，收率为69.3％，含量96.6％。

可见，对照例1中没有加入回流冷凝液蒸汽冷凝后进入中间罐，中间罐内放入3A分子筛，冷凝液经过中间罐后，回流入反应釜中的工艺过程。这导致体系中水分子等小分子无法脱除，对反应造成了较强的破坏，收率仅为69.3％。

对照例2

1)在反应釜中，首先投入甲醇600kg。搅拌下，接着原料4-氯乙酰乙酸甲酯10kg。

2)升温到回流，反应6小时。

3)回流过程中，上升蒸汽冷凝后直接回流入反应釜中。

4)反应结束后，降温到室温。反应液经过检测，没有得到产品。

可见，对照例2中没有强碱性阴离子交换树脂催化剂加入，反应无法进行。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然，本发明不限于以上实施例子，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种度鲁特韦核心中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1)在反应釜中，首先投入甲醇，搅拌下，接着加入强碱性阴离子交换树脂，最后加入原料4-氯乙酰乙酸甲酯；

2)升温到回流，反应4-8小时；

3)回流过程中，上升蒸汽冷凝后进入中间罐，中间罐内放入分子筛，冷凝液经过中间罐后，回流入反应釜中；

4)反应结束后，降温到室温，从反应釜中过滤出反应液；

5)反应液经过精馏，甲醇重新回到反应釜中参与下一批反应，最后得到无色液体4-甲氧基乙酰乙酸乙酯，所述的无色液体4-甲氧基乙酰乙酸乙酯是一种度鲁特韦核心中间体。

2.根据权利要求1所述的度鲁特韦核心中间体的合成方法，其特征在于，各原料，4-氯乙酰乙酸甲酯:甲醇:强碱性阴离子交换树脂:分子筛的质量比例为1:20-100:10-30:10。

3.根据权利要求1或2所述的度鲁特韦核心中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤1)中，强碱性阴离子交换树脂为201×7凝胶强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。

4.根据权利要求1所述的度鲁特韦核心中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤3)中，分子筛为3A分子筛。

5.根据权利要求1或2或4所述的度鲁特韦核心中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤5)中，所得的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的收率大于98％，含量大于99％。