CN113831242A - 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其步骤：1）氮气氛围下，用无水甲苯漂洗工业氢化钠；2)加入4‑氯乙酰乙酸甲酯，10~15℃,滴加甲醇钠的甲醇溶液，搅拌反应3‑5小时；3）酸调节pH，静置分层，甲苯层减压蒸馏，除去甲苯，粗品减压蒸馏，得到目标产物。该反应能在室温下进行，减少了能源消耗，减少了副反应的发生；通过甲苯的漂洗，完全去除工业氢化钠中矿物油，进而减少了杂质的引入，使后续的分离过程简化；部分甲醇钠化合物直接加入，配合新生成的甲醇钠，保证催化效果同时，保证了反应的平稳进行，进一步减少副反应的产生，提高了反应收率。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法。
背景技术
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗艾滋病新药德特格韦(dolutegravir)的重要中间体。德特格韦是继雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)之后，美国食品和药物管理局批准的第三个HIV整合酶抑制剂。与现有的雷特格韦、埃替格韦相比，该药物的安全性有所提高；同时该药物不需要与药物促进剂联合用药，而且具有非常强效的耐药属性，据分析师预计，德特格韦今后有望成为年销售额达数十亿美元的重磅药物。因此，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为德特格韦合成的重要中间体，研究低成本、高品质的合成方法，具有重要意义。
目前，常用的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成方法多是以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，但是不同溶剂、碱性化合物和温度会影响后续产物的处理和纯度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种收率高，后处理简单的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法
为解决上述技术问题，采用的技术方案为： 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其包括以下步骤：
1）无水甲苯加入反应器中，氮气氛围下，控制反应釜的釜内温度为18-20℃，于搅拌状态下加入工业氢化钠，用无水甲苯漂洗至少3次，除去漂洗的甲苯，加入新的无水甲苯作为溶剂；
2) 氮气氛围下，搅拌状态下加入4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应釜的釜内温度为10~15℃,滴加甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，搅拌，控制反应釜的釜内温度为20~25℃，反应3-5小时，气相色谱检测反应完毕，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的钠盐；
3）控制反应釜的釜内温度＜10℃，酸调节pH=6~7，搅拌30min，调节pH=4~5，继续搅拌至少30min，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏，除去甲苯，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压蒸馏，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
所述的4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠、甲醇钠的摩尔比为1：1：1.2。
步骤2）中，甲醇钠的甲醇溶液，其中，甲醇钠占50~55mol％。
步骤3）中，酸化所用的酸为：盐酸、硫酸、乙酸的其中一种。
步骤3）中，酸化所用的酸为：盐酸，其质量浓度为5~10Wt%。
步骤3）中，调节pH=4~5，得到甲苯层和水层后，水层用甲苯提取一次，然后与甲苯层合并。
步骤3）中，体系温度控制在20～25℃，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。
步骤3）中，粗品减压蒸馏，具体为：在真空压力≤-0.095Mpa、123℃～125℃条件下减压浓缩，收集97℃～98℃的馏分。
上述反应方程式为：
有益效果：本申请公开的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯工艺，与现有技术相比具有以下优点：该反应能在室温下进行，不需要加热，减少了能源消耗，另外，减少了副反应的发生；减少了工业氢化钠的使用量，另外，通过甲苯的漂洗，完全去除工业氢化钠中矿物油，进而减少了杂质的引入，使后续的分离过程简化；部分甲醇钠化合物直接加入，配合新生成的甲醇钠，保证催化效果同时，保证了反应的平稳进行，进一步减少副反应的产生，提高了反应收率。
具体实施方式
参照下面描述的非限制性实例，进一步描述了本发明的多层柔性管和形成方法的各个方面。
实施例1
1）无水甲苯加入反应器中，氮气氛围下，控制反应釜的釜内温度为18-20℃，于搅拌状态下加入工业氢化钠，用无水甲苯漂洗至少3次，除去漂洗的甲苯，加入新的无水甲苯作为溶剂；
2) 氮气氛围下，搅拌状态下加入4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应釜的釜内温度为10~15℃,滴加甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，搅拌，控制反应釜的釜内温度为20~25℃，反应3-5小时，气相色谱检测反应完毕，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的钠盐；
所述的4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠、甲醇钠的摩尔比为1：1：1.2。
步骤2）中，甲醇钠的甲醇溶液，其中，甲醇钠占50mol％。
3）控制反应釜的釜内温度＜10℃，酸调节pH=6~7，搅拌30min，调节pH=4~5，继续搅拌至少30min，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏，除去甲苯，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压蒸馏，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
步骤3）中，酸化所用的酸为：盐酸，其质量浓度为8Wt%。
步骤3）中，调节pH=4~5，得到甲苯层和水层后，水层用甲苯提取一次，然后与甲苯层合并。
步骤3）中，体系温度控制在20～25℃，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。
步骤3）中，粗品减压蒸馏，具体为：在真空压力≤-0.095Mpa、123℃～125℃条件下减压浓缩，收集97℃～98℃的馏分，计算收率97%。
所得产物外观为无色液体，红外图谱与对照品一致，水分≤0.5％，HPLC 检查纯度为99. 8%。
1 H NMＲ( 400 MHz，CDCl3，δ ppm)，δ: 4. 05 ( d，J = 4. 0Hz，2H)，3. 74( d，J= 4. 0Hz，3H) ，3. 51( t，J = 4. 0Hz，2H) ，3. 39( d，J = 4. 0Hz，3H) ;
13 C NMＲ ( 100 MHz，CDCl3) ，δ: 201. 7， 197. 7，167. 6，59. 5，52. 4，45.7。
实施例2
1）无水甲苯加入反应器中，氮气氛围下，控制反应釜的釜内温度为18-20℃，于搅拌状态下加入工业氢化钠，用无水甲苯漂洗至少3次，除去漂洗的甲苯，加入新的无水甲苯作为溶剂；
2) 氮气氛围下，搅拌状态下加入4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应釜的釜内温度为10~15℃,滴加甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，搅拌，控制反应釜的釜内温度为20~25℃，反应3-5小时，气相色谱检测反应完毕，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的钠盐；
所述的4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠、甲醇钠的摩尔比为1：1：1.2。
步骤2）中，甲醇钠的甲醇溶液，其中，甲醇钠占52mol％。
3）控制反应釜的釜内温度＜10℃，酸调节pH=6~7，搅拌30min，调节pH=4~5，继续搅拌至少30min，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏，除去甲苯，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压蒸馏，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
步骤3）中，酸化所用的酸为：硫酸，其质量浓度为10Wt%。
步骤3）中，调节pH=4~5，得到甲苯层和水层后，水层用甲苯提取一次，然后与甲苯层合并。
步骤3）中，体系温度控制在20～25℃，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。
步骤3）中，粗品减压蒸馏，具体为：在真空压力≤-0.095Mpa、123℃～125℃条件下减压浓缩，收集97℃～98℃的馏分，计算收率98%。
所得产物外观为无色液体，红外图谱与对照品一致，水分≤0.5％，HPLC 检查纯度为99. 9%。
1 H NMＲ( 400 MHz，CDCl3，δ ppm)，δ: 4. 04 ( d，J = 4. 0Hz，2H)，3. 72( d，J= 4. 0Hz，3H) ，3. 49( t，J = 4. 0Hz，2H) ，3. 40( d，J = 4. 0Hz，3H) ;
13 C NMＲ ( 100 MHz，CDCl3) ，δ: 201. 6， 197. 9，167. 6，59. 4，52. 5，45.4。
实施例3
1）无水甲苯加入反应器中，氮气氛围下，控制反应釜的釜内温度为18-20℃，于搅拌状态下加入工业氢化钠，用无水甲苯漂洗至少3次，除去漂洗的甲苯，加入新的无水甲苯作为溶剂；
2) 氮气氛围下，搅拌状态下加入4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应釜的釜内温度为10~15℃,滴加甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，搅拌，控制反应釜的釜内温度为20~25℃，反应3-5小时，气相色谱检测反应完毕，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的钠盐；
所述的4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠、甲醇钠的摩尔比为1：1：1.2。
甲醇钠的甲醇溶液，其中，甲醇钠占55mol％。
3）控制反应釜的釜内温度＜10℃，酸调节pH=6~7，搅拌30min，调节pH=4~5，继续搅拌至少30min，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏，除去甲苯，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压蒸馏，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
步骤3）中，酸化所用的酸为：盐酸，其质量浓度为10Wt%。
步骤3）中，调节pH=4~5，得到甲苯层和水层后，水层用甲苯提取一次，然后与甲苯层合并。
步骤3）中，体系温度控制在20～25℃，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。
步骤3）中，粗品减压蒸馏，具体为：在真空压力≤-0.095Mpa、123℃～125℃条件下减压浓缩，收集97℃～98℃的馏分，计算收率96%。
所得产物外观为无色液体，红外图谱与对照品一致，水分≤0.5％，HPLC 检查纯度为99. 8%。
1 H NMＲ( 400 MHz，CDCl3，δ ppm)，δ: 4. 02 ( d，J = 4. 0Hz，2H)，3. 71( d，J= 4. 0Hz，3H) ，3. 48( t，J = 4. 0Hz，2H) ，3. 38( d，J = 4. 0Hz，3H) ;
13 C NMＲ ( 100 MHz，CDCl3) ，δ: 201. 5， 197. 8，167. 4，59. 3，52. 3，45.5。
Claims (8)
1.一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其包括以下步骤：
1）无水甲苯加入反应器中，氮气氛围下，控制反应釜的釜内温度为18-20℃，于搅拌状态下加入工业氢化钠，用无水甲苯漂洗至少3次，除去漂洗的甲苯，加入新的无水甲苯作为溶剂；
2) 氮气氛围下，搅拌状态下加入4-氯乙酰乙酸甲酯，控制反应釜的釜内温度为10~15℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，搅拌，控制反应釜的釜内温度为20~25℃，反应3-5小时，气相色谱检测反应完毕，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的钠盐；
3）控制反应釜的釜内温度＜10℃，酸的水溶液调节pH=6~7，搅拌30min，调节pH=4~5，继续搅拌至少30min，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏，除去甲苯，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压蒸馏，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠、甲醇钠的摩尔比为1：1：1.2。
3.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤2）中，甲醇钠的甲醇溶液：其中，甲醇钠占50~55mol％。
4.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤3）中，酸化所用的酸为：盐酸、硫酸、乙酸的其中一种。
5.根据权利要求4所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤3）中，酸化所用的酸为：盐酸，其质量浓度为5~10Wt%。
6.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤3）中，调节pH=4~5，得到甲苯层和水层后，水层用甲苯提取一次，然后与甲苯层合并。
7.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤3）中，体系温度控制在20～25℃，静置得到甲苯层和水层，分液后的甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。
8.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤3）中，粗品减压蒸馏，具体为：在真空压力≤-0.095Mpa、123℃～125℃条件下减压浓缩，收集97℃～98℃的馏分。
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2021
- 2021-10-11 CN CN202111182331.8A patent/CN113831242A/zh active Pending
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