CN112624923B - 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的方法以甲醇钠作碱，采用乙腈和甲基叔丁基醚作为混合溶剂，并将反应物4‑氯乙酰乙酸甲酯分阶段投料，降低了反应温度，一方面避免了产生酯水解的副产物，提高了产品品质，另一方面大大降低了生产成本，提高了经济效益。

Description

一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法。
背景技术
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗艾滋病新药德特格韦(dolutegravir)的重要中间体。德特格韦是继雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)之后，美国食品和药物管理局批准的第三个HIV整合酶抑制剂。与现有的雷特格韦、埃替格韦相比，该药物的安全性有所提高；同时该药物不需要与药物促进剂联合用药，而且具有非常强效的耐药属性，据分析师预计，德特格韦今后有望成为年销售额达数十亿美元的重磅药物。因此，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为德特格韦合成的重要中间体，研究低成本、高品质的合成方法，具有重要意义。
目前，常用的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成方法多是以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，但是不同溶剂、碱性化合物和温度会影响后续产物的处理和纯度。如US4564696公开的方法是以甲醇钠作碱、乙腈为反应溶剂，在68-70℃下反应，反应结束后用酸调节反应液pH，然后将有机相浓缩得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，如下式所示：
Figure BDA0002842848450000011
但是该方法的反应稳定较高，在碱性条件下会导致酯水解的副产物出现，而且在后处理过程中，由于乙腈易溶于水，产品很难被提取出来，造成收率较低。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，通过在现有工艺中加入甲基叔丁基醚，结合程序升温的投料过程，有效减少副产物，提高产品品质。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，在氮气保护下，将甲醇钠、乙腈和甲基叔丁基醚混合；
步骤2，将4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至步骤1的混合液中，滴加完后在50～55℃保温进行反应，反应结束后，将反应体系温度降至20℃以下；
步骤3，调节步骤2得到的反应体系pH至7，搅拌后静置，分离水相；
步骤4，将步骤3得到的水相用甲基叔丁基醚萃取，分离得到有机相；
步骤5，向步骤4得到的有机相中加入饱和盐水，搅拌后静置，分离得到有机相；
步骤6，将步骤5得到的有机相在35～40℃条件下减压浓缩，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品。
进一步地，步骤2中是将4-氯乙酰乙酸甲酯分成三阶段滴加，所述三阶段具体为：
第一阶段，在25～45℃，将1/8用量的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应体系；
第二阶段，在40～45℃，将5/8用量的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应体系；
第三阶段，在40～55℃，将剩余2/8用量的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应体系。
进一步地，步骤3中采用稀盐酸调节pH至7。
进一步地，步骤4中萃取至少进行一次，萃取过程中体系温度控制在20～25℃。
进一步地，步骤6得到的粗品可进行进一步蒸馏，具体为：在真空压力≤-0.095Mpa、120℃～130℃条件下减压浓缩，收集96℃～99℃的馏分。
采用上述方案后，本发明通过在现有工艺中加入甲基叔丁基醚作为溶剂，并将反应物4-氯乙酰乙酸甲酯分阶段投料，降低了反应温度，一方面避免了产生酯水解的副产物，提高了产品品质，另一方面大大降低了生产成本，提高了经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
本发明所提供的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成路线如下：
Figure BDA0002842848450000031
实施例1
一、投料配比如下：
原料 投料量/g 分子量 摩尔比 重量配比 备注
4-氯乙酰乙酸甲酯 100 150.56 1 1.00
甲基叔丁基醚(反应) 240 2.40 新或回收
乙腈(反应) 120 1.20 新或回收
甲醇钠 79.67 54.02 2.22 0.80
甲基叔丁基醚(萃取) 750 7.50 新或回收
2.17M盐酸 413.4 4.13
饱和盐水 136 1.36
甲基叔丁基醚(带水) 25 0.25
二、操作步骤：
1、投料：在氮气保护下，向四口瓶中加入79.67g甲醇钠，120g乙腈和240g甲基叔丁基醚，温度控制在25-30℃搅拌10～15分钟。
2、滴加、反应：将100g 4-氯乙酰乙酸甲酯平均分成8份。第一阶段：温度控制在25～45℃，将1/8的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加到体系中，滴加过程中可见体系明显升温；第二阶段：温度控制在40～45℃，将5/8的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加到体系中；第三阶段：温度控制在40～55℃，将剩余的2/8的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加到体系中。滴加过程中体系升温明显，滴完后控制在50～55℃保温反应0.5h～1h，反应0.5h后开始取样进行TLC分析(EA：正己烷＝1:5)，4-氯乙酰乙酸甲酯点基本消失即表明反应完全，将体系温度降到20℃以下。
3、调pH：控制内温在25℃以内，搅拌下用2.17M稀盐酸调水相pH至7，搅拌至体系完全溶清后静置，分出水相。
4、萃取：水相用甲基叔丁基醚萃取10次，每次用量为75g，萃取过程中体系温度控制在20～25℃。
5、洗涤：合并全部有机相，加入136g饱和盐水搅拌15分钟，静置30分钟后分出水相。
6、浓缩：控制水浴温度35～40℃减压浓缩有机相(内温不超过35℃)至基本无液滴流出，取样测水分，水分应≤2.0％，否则每次加入25g MTBE浓缩带水直至水分合格，得到待蒸4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品。
7、蒸馏：真空压力控制在≤-0.095Mpa，外温控制在120℃～130℃减压浓缩，收集96℃～99℃的馏分。最终得到产物约65g～92g，平均产出84.0g。
所得产物外观为无色液体，红外图谱与对照品一致，水分≤0.5％，纯度在99.00％以上。
H谱：1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):4.08(s,2H),3.75(s,3H),3.53(s,2H),3.41(s,3H)。
本发明通过在现有工艺中加入甲基叔丁基醚作为溶剂，并将反应物4-氯乙酰乙酸甲酯分成阶段投料，以50～55℃作反应温度，得到的产物纯度高，可达99.00％以上。本发明的方法一方面避免了产生酯水解的副产物，提高了产品品质；另一方面，在制备过程中采用的乙腈和甲基叔丁基醚可使用回收的溶剂，降低了生产成本，大大提高了经济效益。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (4)

1.一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1，在氮气保护下，将甲醇钠、乙腈和甲基叔丁基醚混合；
步骤2，将4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至步骤1的混合液中，滴加完后在50~55℃保温进行反应，反应结束后，将反应体系温度降至20℃以下；
所述步骤2中，是将4-氯乙酰乙酸甲酯分成三阶段滴加，所述三阶段具体为：
第一阶段，在25~45℃，将1/8用量的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应体系；
第二阶段，在40~45℃，将5/8用量的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应体系；
第三阶段，在40~55℃，将剩余2/8用量的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应体系；
步骤3，调节步骤2得到的反应体系pH至7，搅拌后静置，分离水相；
步骤4，将步骤3得到的水相用甲基叔丁基醚萃取，分离得到有机相；
步骤5，向步骤4得到的有机相中加入饱和盐水，搅拌后静置，分离得到有机相；
步骤6，将步骤5得到的有机相在35~40℃条件下减压浓缩，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，采用稀盐酸调节pH至7。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4中，萃取至少进行一次，萃取过程中体系温度控制在20~25℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤6后还包括步骤7：将得到的粗品进一步蒸馏，具体为：在真空压力≤-0.095Mpa、120℃～130℃条件下减压浓缩，收集96℃～99℃的馏分。
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