CN112390758A - 一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种劳拉替尼中间体1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯的合成工艺，包括如下步骤：第一步，草酸二乙酯与丙酮反应，生成中间产物；第二步，第一步制得的中间产物与甲基肼反应，生成1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯。本发明以草酸二乙酯、丙酮为主原料，经缩合、环合两步反应，合成目标产物。尤其在第二步环合反应的时候，通过控制温度、加料顺序、控制反应液的pH值，有效增加产物的转化率，抑制杂质的含量，提高了产品的纯度和收率。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，具体涉及一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺。
背景技术
劳拉替尼是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。在劳拉替尼的合成中，1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈是一个重要的中间体。1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯可以用于合成1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈，是其重要的合成组成部分。另外，1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯作为重要的化学药物中间体，其在医药、生物、农药方面，均有较高的应用。资料中关于1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺不多。
发明内容
本发明的目的是提供一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺
，具体的技术方案如下所述：
一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺，包括如下步骤：
第一步，草酸二乙酯与丙酮反应，生成中间产物；反应方程式如下：
第二步，第一步制得的中间产物与甲基肼反应，生成1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，反应方程式如下：
所述的第一步具体如下：将乙醇、乙醇钠、草酸二乙酯混合，将反应液降温至5-15℃，向反应液中缓慢滴加丙酮；滴毕，保温反应24h；将反应液缓慢加入冰水中，醋酸调节体系pH值为2-3，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，在40-50℃减压浓缩，得中间产物粗品；中间产物粗品用油泵减压精馏，得中间产物。
所述的第二步具体如下：将浓盐酸、40%甲基肼混合，形成反应液，反应液降温至5-15℃，将第一步制得的中间产物缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下；滴毕，10-20℃保温反应24h；然后，70-90℃下减压浓缩，得粗品；粗品用油泵减压精馏，得1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
在所述的第一步中，以草酸二乙酯为主原料，乙醇的用量是主原料的6-9倍；乙醇钠的用量是主原料的0.45-0.5倍；丙酮的用量是主原料的0.42-0.45倍；后处理时加入的水的用量是原料的17-22倍；淬灭时的pH值可以是1-4；萃取用的二氯甲烷的每次用量是主原料的8-12倍。
在所述的第二步中，以第一步中间产物为主原料，浓盐酸的用量是主原料的3-4倍；40%甲基肼的用量是主原料的0.7-0.9倍。
本发明的有益效果为：本发明以草酸二乙酯、丙酮为主原料，经缩合、环合两步反应，合成目标产物。尤其在第二步环合反应的时候，通过控制温度、加料顺序、控制反应液的pH值，有效增加产物的转化率，抑制杂质的含量，提高了产品的纯度和收率。
具体实施方式：
为了加深对本发明的理解，下面结合实施例对本发明内容做详细的说明。
实施例1
第一步
具体如下： 在5L反应瓶中依次加入乙醇2kg、乙醇钠136g、草酸二乙酯292g，反应液降温至5-15℃。取丙酮128g，缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下。滴毕，保温反应24h。将反应液缓慢加入6kg冰水中，醋酸调节体系pH值为2-3。用二氯甲烷萃取三次，每次3kg。合并有机相，在40-50℃减压浓缩，得粗品。粗品用油泵减压精馏，得产品242g，收率84%，气相纯度98%。
第二步
具体如下：在5L反应瓶中加入浓盐酸1kg、40%甲基肼230g，反应液降温至5-15℃。取第一步中间体288g，缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下。滴毕，10-20℃保温反应24h。将反应液70-90℃减压浓缩，得粗品。粗品用油泵减压精馏，得产品278g，收率82.7%，气相纯度98%。
实施例2
第一步，
具体如下：在100L反应釜中依次加入乙醇40kg、乙醇钠2.72kg、草酸二乙酯5.84kg，反应液降温至5-15℃。取丙酮2.56kg，缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下。滴毕，保温反应24h。将反应液缓慢加入120kg冰水中，醋酸调节体系pH值为2-3。用二氯甲烷萃取三次，每次60kg。合并有机相，在40-50℃减压浓缩，得粗品。粗品用油泵减压精馏，得产品5.02kg，收率87.1%，气相纯度98%。
第二步，
具体如下：在100L反应釜中加入浓盐酸20kg、40%甲基肼4.6kg，反应液降温至5-15℃。取第一步中间体5.86g，缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下。滴毕，10-20℃保温反应24h。将反应液70-90℃减压浓缩，得粗品。粗品用油泵减压精馏，得产品5.7kg，收率84.8%，气相纯度98%。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征等同替换所组成的技术方案。本发明的未尽事宜，属于本领域技术人员的公知常识。
Claims (5)
1.一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，草酸二乙酯与丙酮反应，生成中间产物；反应方程式如下：
第二步，第一步制得的中间产物与甲基肼反应，生成1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺，其特征在于，所述的第一步具体如下：将乙醇、乙醇钠、草酸二乙酯混合，将反应液降温至5-15℃，向反应液中缓慢滴加丙酮；滴毕，保温反应24h；将反应液缓慢加入冰水中，醋酸调节体系pH值为2-3，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，在40-50℃减压浓缩，得中间产物粗品；中间产物粗品用油泵减压精馏，得中间产物。
3.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺，其特征在于，所述的第二步具体如下：将浓盐酸、40%甲基肼混合，形成反应液，反应液降温至5-15℃，将第一步制得的中间产物缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下；滴毕，10-20℃保温反应24h；然后，70-90℃下减压浓缩，得粗品；粗品用油泵减压精馏，得1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
4.根据权利要求2所述的劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺，其特征在于，在所述的第一步中，以草酸二乙酯为主原料，乙醇的用量是主原料的6-9倍；乙醇钠的用量是主原料的0.45-0.5倍；丙酮的用量是主原料的0.42-0.45倍；后处理时加入的水的用量是原料的17-22倍；淬灭时的pH值可以是1-4；萃取用的二氯甲烷的每次用量是主原料的8-12倍。
5.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺，其特征在于，在所述的第二步中，以第一步中间产物为主原料，浓盐酸的用量是主原料的3-4倍；40%甲基肼的用量是主原料的0.7-0.9倍。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113292496A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-08-24 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种劳拉替尼中间体的合成方法 |
| CN114716378A (zh) * | 2022-04-06 | 2022-07-08 | 西华大学 | 一种1,3,4-三取代-5-氰基吡唑衍生物的合成方法 |
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2020
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