CN112266390A - 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体涉及以3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸为原料，经缩合反应、肼解反应、关环反应三步高效合成巴洛沙韦中间体，本发明提供的巴洛沙韦中间体的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

Description

一种巴洛沙韦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法。
背景技术
巴洛沙韦中间体化学名为7-(苄氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-C]吡啶并[2,1-F] [1,2,4]三嗪-6,8二酮，是抗流感药物巴洛沙韦合成的中间体。2018年2月，由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的新型抗流感药物巴洛沙韦酯(Baloxavirmarboxil，商品名：Xofluza)在日本得到了加速批准并获批上市。巴洛沙韦酯是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。2018年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请，并授予其优先审评资格。
目前巴洛沙韦中间体常规的合成路线如下：
JPWO2016175224A1报道了一种合成巴洛沙韦中间体的方法，路线如下：
Figure 59841DEST_PATH_IMAGE002
该方法以3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为原料，经酯化反应，肼解反应，脱保护反应，缩合反应和关环反应五步合成巴洛沙韦中间体。该方法存在的问题是步骤长、成本高、产品纯度和色度差。
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体涉及以3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为原料，经缩合反应、肼解反应、关环反应三步高效合成巴洛沙韦中间体，本发明提供的巴洛沙韦中间体的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。
反应方程式如下：
Figure 258873DEST_PATH_IMAGE004
具体地，一种巴洛沙韦中间体的制备方法，步骤如下：
（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入缩合试剂，3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，恢复室温，加水和乙酸乙酯溶剂搅拌，静置分液，有机相浓缩得中间体Ⅰ。
所述3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸：缩合试剂：2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷的摩尔比为1：（1-2）：（1-2.5）。
（2）将溶剂Ⅱ，对甲苯磺酸吡啶鎓和中间体Ⅰ加入反应瓶中，升温反应，将叔丁氧羰基肼和溶剂Ⅱ的混合溶液滴加到反应瓶中，中控跟踪。反应完毕后，降温，加入水和乙醇，搅拌析晶后过滤，滤饼烘干，得中间体Ⅱ。所述对甲苯磺酸吡啶鎓与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.25：1，所述叔丁氧羰基肼与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为1.12：1；所述对甲苯磺酸吡啶鎓与中间体I的摩尔比为2.6：1。
（3）将中间体Ⅱ加入溶剂Ⅲ中，再加入水和甲磺酸，升温60-80℃，中控反应。反应完毕后，降温加入氢氧化钠水溶液，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼烘干，得巴洛沙韦中间体。所述甲磺酸与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.3：1。
步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为四氢呋喃、1，4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
步骤（1）中所述温度为60℃~80℃。
步骤（1）中所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺中的一种。
步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
步骤（2）中所述温度为60℃~80℃。
步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为乙腈，四氢呋喃，1，4-二氧六环中的一种。
步骤（3）中所述甲磺酸与中间体Ⅱ的摩尔比为：1.5：1-4：1。
本发明一种巴洛沙韦中间体的制备方法优点：
1）成本低，收率高；
2）三废少；
3）该工艺得到的产品质量好；
4）利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明
实施例1
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入1L四氢呋喃，加入1.68kg二环己基碳二亚胺，1kg 3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和1.5kg 2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，开启搅拌，升温60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加3L水，再用5L乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得1.33kg中间体Ⅰ，收率87%。
（2）将4L N,N-二甲基乙酰胺加入反应瓶中，再加入1.33kg中间体Ⅰ和2.3kg对甲苯磺酸吡啶鎓开启搅拌，升温60℃，滴加叔丁氧羰基肼0.6kg和2L N,N-二甲基乙酰胺的混合溶液，控温60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至0℃，加入2L乙醇和8L水搅拌析晶，过滤，烘干，得1.54kg中间体Ⅱ，收率89%。
（3）将中间体Ⅱ加入13L乙腈中和2.3L水中，再加入甲磺酸0.9kg（甲磺酸与中间体II的摩尔比为3：1），升温60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加入1.2kg 30%氢氧化钠水溶液，减压浓缩除去溶剂，补加15L水，室温搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得0.87kg巴洛沙韦中间体，收率85%。
实施例2
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入1L 1，4-二氧六环，加入0.63kg1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺，1kg 3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和0.6kg 2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，开启搅拌，升温80℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加3L水，再用5L乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得1.30kg中间体Ⅰ。
（2）将4L N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，再加入1.30kg中间体Ⅰ和2.3kg对甲苯磺酸吡啶鎓开启搅拌，升温80℃，滴加叔丁氧羰基肼0.6kg和2L N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，控温80℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至0℃，加入2L乙醇和8L水搅拌析晶，过滤，烘干，得1.48kg中间体Ⅱ，收率86%。
（3）将1.48kg中间体Ⅱ加入13L四氢呋喃中和2.3L水中，再加入甲磺酸0.45kg，甲磺酸与中间体Ⅱ的摩尔比为1.5:1，升温60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加入1.2kg 30%氢氧化钠水溶液，减压浓缩除去溶剂，补加15L水，室温搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得0.85kg巴洛沙韦中间体， 收率86%。
实施例3
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入1L N,N-二甲基甲酰胺，加入1.02kg二异丙基碳二亚胺，1kg 3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和1.5kg 2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，开启搅拌，升温50℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加3L水，再用5L乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得1.33kg中间体Ⅰ。
（2）将4L N,N-二甲基乙酰胺加入反应瓶中，再加入1.33kg中间体Ⅰ和2.3kg对甲苯磺酸吡啶鎓开启搅拌，升温80℃，滴加叔丁氧羰基肼0.6kg和2L N,N-二甲基乙酰胺的混合溶液，控温80℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至0℃，加入2L乙醇和8L水搅拌析晶，过滤，烘干，得1.54kg中间体Ⅱ。
（3）将中间体Ⅱ加入13L 1，4-二氧六环中和2.3L水中，再加入1.20kg甲磺酸，甲磺酸与中间体Ⅱ的摩尔比为4:1，升温80℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降至室温，加入1.2kg30%氢氧化钠水溶液，减压浓缩除去溶剂，补加15L水，室温搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得0.89kg巴洛沙韦中间体，收率87%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应覆盖在本发明的覆盖范围内。

Claims (9)

1.一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入缩合试剂，3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，恢复室温，加水和萃取溶剂搅拌，静置分液，有机相浓缩得中间体Ⅰ；
（2）将溶剂Ⅱ，对甲苯磺酸吡啶鎓和中间体Ⅰ加入反应瓶中，升温反应，将叔丁氧羰基肼和溶剂Ⅱ的混合溶液滴加到反应瓶中，中控跟踪，反应完毕后，降温至20℃以下，加入水和乙醇，搅拌析晶后过滤，滤饼烘干，得中间体Ⅱ；所述对甲苯磺酸吡啶鎓与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.25：1，所述叔丁氧羰基肼与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为1.12：1；所述对甲苯磺酸吡啶鎓与中间体I的摩尔比为2.6：1；
（3）将中间体Ⅱ加入溶剂Ⅲ中，再加入水和甲磺酸，升温60℃-80℃反应，中控反应，反应完毕后，降温至20℃以下后，加入氢氧化钠水溶液，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼烘干，得巴洛沙韦中间体；所述甲磺酸与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.3：1。
2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为四氢呋喃、1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述升温温度为50℃~80℃。
4.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸：缩合试剂：2,-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷的摩尔比为1：（1-2）：（1-2.5）。
6.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
7.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述升温温度为60℃~80℃。
8.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为乙腈，四氢呋喃，1，4-二氧六环中的一种。
9.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述甲磺酸与中间体Ⅱ的摩尔比为：1.5：1-4：1。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115650994A (zh) * 2022-11-14 2023-01-31 山东创新药物研发有限公司 一种玛巴洛沙韦重要中间体的回收方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109912624A (zh) * 2019-04-11 2019-06-21 杭州科巢生物科技有限公司 一种巴洛沙韦酯关键母核中间体的合成方法
CN110105372A (zh) * 2019-06-05 2019-08-09 南京焕然生物科技有限公司 一种r-7-(苄氧基)-四氢-1h-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109912624A (zh) * 2019-04-11 2019-06-21 杭州科巢生物科技有限公司 一种巴洛沙韦酯关键母核中间体的合成方法
CN110105372A (zh) * 2019-06-05 2019-08-09 南京焕然生物科技有限公司 一种r-7-(苄氧基)-四氢-1h-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115650994A (zh) * 2022-11-14 2023-01-31 山东创新药物研发有限公司 一种玛巴洛沙韦重要中间体的回收方法及应用

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