CN112759575B - 硫酸氢氯吡格雷及其中间体n-(2-噻吩乙基）亚甲胺的制备方法 - Google Patents
硫酸氢氯吡格雷及其中间体n-(2-噻吩乙基）亚甲胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112759575B CN112759575B CN201911075042.0A CN201911075042A CN112759575B CN 112759575 B CN112759575 B CN 112759575B CN 201911075042 A CN201911075042 A CN 201911075042A CN 112759575 B CN112759575 B CN 112759575B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thienylethyl
- clopidogrel
- methyleneamine
- reaction
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷及其中间体N‑(2‑噻吩乙基)亚甲胺的制备方法，所述中间体的合成方法包括以2‑噻吩乙胺和多聚甲醛为原料进行Eschweiler‑Clarke甲基化反应制得所述N‑(2‑噻吩乙基)亚甲胺。本发明同时提供了制备硫酸氢氯吡格雷的方法。本发明所提供的合成方法经一步合成所需的固体产物(N‑(2‑噻吩乙基)亚甲胺)，合成方法简单，直接得到合格的固体化合物，节省时间和原料成本，便于储存和运输，且纯度好，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药领域，具体的说是一种硫酸氢氯吡格雷及其中间体N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的制备方法。
背景技术
氯吡格雷是一种抗血小板凝结药物，化学式为：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，分子式： C16H16ClNO2S·H2SO4。氯吡格雷经过生物体的转化选择性的抑制二磷酸腺苷(ADP)与特异性的血小板受体结合，并且能够阻断其他的激动剂释放ADP来引起血小板聚集，因此可以用于抑制血小板的聚集。
目前主要有以下方法合成：
中国专利(公开号：CN104370935A)公开了一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其以2-噻吩乙醛为基本起始原料，使其与邻氯苯甘氨酸甲酯发生缩合反应，生成相应的亚胺中间体，再用硼氢化钠或直接用腈基硼氢化钠将亚胺中间体还原为相应的仲胺中间体，然后这种仲胺中间体与甲醛反应关环得到氯吡格雷，经硫酸酸化后得到目标化合物硫酸氢氯吡格雷。然而，该方法存在得到的中间体为溶液，减压浓缩时间较长，且难以浓缩干，溶剂残留对实验收率影响较大，工艺繁琐，需要经过大量的后处理才能得到所需亚甲胺中间体，产生大量废水的缺点。
刘秉智、边晶晶在文献4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成研究. 科学技术与工程第13卷第30期中，采用多聚甲醛和2-噻吩乙胺合成后利用二氯乙烷萃取后，减压浓缩得到油状物，利用无水乙醇打浆得到白色固体。该实验工艺较为复杂，浓缩二氯乙烷比较困难，实验周期长，且在浓缩过程中很难将二氯乙烷浓缩完全，因此对后续利用无水乙醇打浆收率影响比较大。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种硫酸氢氯吡格雷中间体N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的制备方法，所述方法以噻吩乙胺和多聚甲醛为原料进行Eschweiler-Clarke甲基化反应制得所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺。
所述反应的反应式如下：
优选地，本发明所述的2-噻吩乙胺与多聚甲醛的摩尔投料比为 1:0.5-3；更优选为1:1-1.5。在该比例下，所述反应能够保证噻吩乙胺完全反应，具有收率高、节约成本的优点。
优选地，本发明所述Eschweiler-Clarke甲基化反应在醇溶剂中进行。
优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种的组合；优选为甲醇或乙醇；更优选为无水乙醇。该醇溶剂能够为反应提供良好的反应环境，且不与原料反应，沸点在反应温度以上，具有收率高、产物色泽纯白以及不宜结块的优点。
优选地，所述醇溶剂与所述2-噻吩乙胺的质量比为0.5-5:1；更优选为1-2:1。在该比例下，所述反应能够使搅拌更加充分，具有收率高、产品色泽纯白、不易结块等优点。
优选地，本发明所述Eschweiler-Clarke甲基化反应的反应时间为 2-5h，反应温度40℃-60℃；更优选地，反应时间为2.5-3.5h，反应温度 42℃-51℃。在该条件下，所述反应能够充分完全进行，具有收率高的优点。
优选地，所述方法还包括对所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺进行纯化的步骤，所述步骤包括对所述反应得到的反应液进行保温析晶、打浆和烘料。
优选地，本发明所述保温析晶的时间为0～3h，温度为0～25℃；更优选地，所述保温析晶的时间为1.5-2.5h，温度为5-15℃。通过所述保温析晶，能够使产物充分析出成为固体，具有收率高的优点。
优选地，所述打浆通过使用无水乙醇在5-25℃下进行。通过所述打浆，能够除去产物中的杂质和原料，具有纯度高、色泽纯白的优点。
优选地，所述烘料在35℃-45℃条件下进行。
本发明同时提供了上述方法制备得到的N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，其具有更高的质量，尤其是纯度。
本发明同时提供了一种制备硫酸氢氯吡格雷的方法，该方法包括按上述方法制备N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的步骤，再将制得的N-(2-噻吩乙基)亚甲胺进一步制备出所述硫酸氢氯吡格雷。
具体而言，所述方法包括如下步骤：
(1)按上述方法制备N-(2-噻吩乙基)亚甲胺；
(2)将所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺与盐酸乙醇在醇溶液中进行反应制得4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐；
(3)将所述4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐与2-苯磺酸基-2- (2-氯苯基)乙酸甲酯以及碳酸钾溶液进行反应制得氯吡格雷游离碱；
(4)将所述氯吡格雷游离碱在丙酮溶液中与樟脑磺酸反应得到氯吡格雷的樟脑磺酸盐；
(5)将所述氯吡格雷的樟脑磺酸盐在水和二氯甲烷的混合液中与碳酸钠溶液反应得到氯吡格雷游离碱；
(6)将所述氯吡格雷游离碱在丙酮溶液中与浓硫酸反应得硫酸氢氯吡格雷粗品；
优选地，所述方法进一步包括步骤(7)：
(7)将所述硫酸氢氯吡格雷粗品在1-3倍体积丙酮溶液中加热到 50-60℃条件下，加入0.2-0.3倍纯化水，将硫酸氢氯吡格雷溶清，最后加入2.5-4倍丙酮，室温下析晶，即得。
本发明所述的方法，步骤(2)中所述醇溶液选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种组合，优选为乙醇；优选地，所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺与盐酸乙醇摩尔比为1:1-3，优选为1:1.3-1.8。
本发明所述的方法，步骤(3)中，所述4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐与2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯及碳酸钾溶液在反应介质中进行反应制得氯吡格雷游离碱；
其中，所述反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的一种或多种组合，优选为二氯甲烷；
所述2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与反应介质(如二氯甲烷) 质量体积比为1:0.5-4，优选为1:0.5-1；
所述4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐与2-苯磺酸基-2(2-氯苯基) 乙酸甲酯以及碳酸钾投料摩尔比为1:1:1～2，优选1:1:2；
所述碳酸钾溶液的质量分数为5％-40％，优选为30％。
本发明所述的方法，步骤(4)中，氯吡格雷游离碱与丙酮质量比为1:2-6，优选为1:4-5；
氯吡格雷游离碱与樟脑磺酸投料摩尔比为1:0.8-1.5，优选为 1:0.9-1.2。
本发明所述的方法，步骤(5)中，将氯吡格雷的樟脑磺酸盐在水(优选纯化水)和二氯甲烷的混合液中与碳酸钠反应得到氯吡格雷游离碱。
所述反应至pH＝8-9时停止加入碳酸钠溶液，以保障反应质量。
所述碳酸钠溶液的质量分数为5％-30％，优选为10％-15％。
本发明所述的方法，步骤(7)中，将硫酸氢氯吡格雷粗品在1-3倍 (优选1.5倍)体积丙酮下加热至50-60℃，随后加入0.2-0.3倍质量的纯化水，使硫酸氢氯吡格雷溶清，再加入2.5-4倍体积的丙酮，室温下析晶得到所述的硫酸氢氯吡格雷。
本发明旨在设计一种工艺简单、节约时间和原料成本、易储存运输、收率高、品质好的合成路线来克服现有技术的缺陷。
本发明产生的有益效果包括但不限于：
1)该路线一步合成所需的固体产物(N-(2-噻吩乙基)亚甲胺)，合成方法简单，直接得到合格的固体化合物，节省时间和原料成本，便于储存和运输，且纯度好，收率高。
2)能够一步合成所需目标产物，缩短了实验周期，减少了实验步骤，节约成本，同时制备出目标产物固体，更加适用于工业化生产。
附图说明
图1为本发明所提供的N-(2-噻吩乙基)亚甲胺HPLC图谱。
具体实施方式
以下面将结合实例对本发明进行更加深入的阐述，但本发明并不局限于这些实例。若未特别指明，实施例中所用的试剂或原料均为常规市售试剂或原料，可通过常规商购买得到(比如多聚甲醛可购自国药集团化学试剂有限公司，含量≥95.0％，白色无定型粉末)。
实施例1
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入50.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺(其HPLC 图谱见图1)，本实施例的收率为97.1％，液相纯度为97.65％。
实施例2
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为97.32％，液相纯度为99.45％。
实施例3
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向500ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入200.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为94.25％，液相纯度为99.53％。
实施例4
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向500ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入300.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为87.35％，液相纯度为99.42％。
实施例5
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向1000ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入400.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为82.59％，液相纯度为99.52％。
实施例6：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向1000ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入500.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为76.35％，液相纯度为99.19％。
表1：溶剂的量对实验收率和液相结果的影响
由上表可知，在一倍溶剂量质量时收率和液相最好，且流动性较好，适合工业化生产。
实施例7：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛11.81g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为48.46％，液相纯度为99.24％。
实施例8：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为97.34％，液相纯度为99.56％。
实施例9：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛35.43g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为97.25％，液相纯度为99.38％。
实施例10：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛47.24g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为97.16％，液相纯度为99.26％。
实施例11：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛70.86g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为97.69％，液相纯度为99.16％。
表2：反应摩尔比对实验收率和液相结果的影响
由表可知，在反应时间、析晶温度、析晶时间和打浆温度不变条件下，在摩尔比为1:1时，反应最佳，且不造成原料浪费。
实施例12：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温1h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为87.35％，液相纯度为99.22％。
实施例13：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温1.5h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为94.25％，液相纯度为99.34％。
实施例14：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为97.12％，液相纯度为99.53％。
实施例15：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温3h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为97.16％，液相纯度为99.26％。
表3：保温析晶时间对实验收率和液相结果的影响
由表可知，在反应时间和保温析晶温度以及打浆温度不变条件下，在保温析晶时间在2h时最优，收率较高且节约时间成本。
实施例16：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为97.35％，液相纯度为99.35％。
实施例17：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度10-15℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为96.21％，液相纯度为99.21％。
实施例18：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度15-20℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为93.15％，液相纯度为99.64％。
实施例19：
向本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述 N-(2-噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度20-25℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为87.15％，液相纯度为99.45％。
表4：打浆温度对实验收率和液相结果的影响
由表可知，在反应时间、析晶温度和析晶时间不变条件下，打浆温度在5-10℃条件下，收率最好，对产品损失最小，且液相较好。
实施例20：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水甲醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为86.67％，液相纯度为99.16％。
实施例21：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至 5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为97.26％，液相纯度为99.18％。
实施例22：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g异丙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为86.5％，液相纯度为99.36％。
实施例23：
本实施例提供了一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的合成方法，所述N-(2- 噻吩乙基)亚甲胺通过如下方法制备得到：向250ml三口烧瓶内加入 100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g丁醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，本实施例的收率为63.25％，液相纯度为99.35％。
表5：溶剂种类对实验收率和液相的影响
由表可知，在反应时间、析晶温度、析晶时间和打浆温度不变条件下，在无水乙醇中收率最高，液相比较好，优选无水乙醇为溶剂。
实施例24：
本实施例提供了一种制备硫酸氢氯吡格雷的方法，具体包括如下步骤：
1、向250ml三口烧瓶内加入100.00g 2-噻吩乙胺，同时加入100.00g 无水乙醇(含水量0.34％)以及多聚甲醛23.62g，在搅拌下，加热到 49-53℃，保温3h，随后趁热抽滤，将反应体系自然降温至38℃有白色固体析出，随后继续降温至5-10℃，保温2h，抽滤，溶剂(0.5倍质量，温度5-10℃)打浆得白色固体，在鼓风干燥箱(T＝40℃)干燥至恒重，即得N-(2-噻吩乙基)亚甲胺，质量101g，收率为92.28％，液相纯度为 99.15％；
2、将(1)中制备出的100gN-(2-噻吩乙基)亚甲胺利用100g无水乙醇溶解，在搅拌下滴加110g盐酸乙醇，控制温度低于10℃，滴加完成后升温至78-85℃反应三小时，降温析晶得白色固体，在、在鼓风干燥箱 (T＝60℃)干燥至恒重，即得4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，质量103.5g，收率82％，液相纯度为98.23％；
3、将(2)中制备100g 4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐与194g 2-苯磺酸基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯和200ml二氯甲烷以及524g30％碳酸钾水溶液在1000ml反应瓶内反应24h，最后利用100ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，再将有机相利用100ml纯化水洗涤两次，减压浓缩即得氯吡格雷游离碱180g，收率98.36％，液相纯度94.02％；
4、将(3)所述氯吡格雷游离碱180g利用720g丙酮溶解于2000ml三口烧瓶内，同时加入130g樟脑磺酸，升温至56-60℃，搅拌16h，降温抽滤得氯吡格雷的樟脑磺酸盐222g，收率为74.36％，液相纯度为99.13％，异构体为0.12％；
5、将(4)中220g氯吡格雷的樟脑磺酸盐在110g水和220ml二氯甲烷的混合液中与碳酸钠水溶液反应至PH＝8-9，分液，取有机相，将有机相利用100ml纯化水洗涤三次，减压浓缩得到氯吡格雷游离碱130g，收率100.12％，液相纯度99.24％；
6、将(5)所述氯吡格雷游离碱在634g丙酮中溶解，随后在20℃条件下滴加52.4g75％硫酸反应得硫酸氢氯吡格雷粗品148.5g，液相纯度 99.94％，收率88.26％；
7、将(6)所述145g硫酸氢氯吡格雷粗品在217g丙酮溶液中加热到50-60℃条件下，加入32g纯化水，将硫酸氢氯吡格雷溶清，最后加入 362.5g丙酮，室温下析晶，即得硫酸氢氯吡格雷成品，收率76.26％，液相纯度99.95％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的制备方法，其特征在于，以2-噻吩乙胺和多聚甲醛为原料进行甲基化反应制得所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺；
所述甲基化反应在乙醇中进行；所述2-噻吩乙胺与所述多聚甲醛的摩尔投料比为1:1；
乙醇与所述2-噻吩乙胺的质量比为1:1；
所述方法还包括对所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺进行纯化的步骤，所述步骤包括对所述反应得到的反应液进行保温析晶、打浆和烘料；
所述打浆通过使用无水乙醇在5-10℃下进行；
所述保温析晶的时间为2h，保温析晶的温度为5-15℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲基化反应的反应时间为2-5h，反应温度为40℃-60℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烘料在35-45℃下进行。
4.一种制备硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，包括按权利要求1-3中任一项所述方法制备N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的步骤。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于：所述制备氯吡格雷的方法如下：
(a)按权利要求1-3中任一项所述方法制备N-(2-噻吩乙基)亚甲胺；
(b)将所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺与盐酸乙醇在醇溶液中进行反应制得4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐；
(c)将所述4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐与2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯以及碳酸钾溶液进行反应制得氯吡格雷游离碱；
(d)将所述氯吡格雷游离碱在丙酮溶液中与樟脑磺酸反应得到氯吡格雷的樟脑磺酸盐；
(e)将所述氯吡格雷的樟脑磺酸盐在水和二氯甲烷的混合液中与碳酸钠溶液反应得到氯吡格雷游离碱；将所述氯吡格雷游离碱在丙酮溶液中与浓硫酸反应得硫酸氢氯吡格雷粗品。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于：所述方法进一步包括步骤(f)：
(f)将所述硫酸氢氯吡格雷粗品在1-3倍体积丙酮溶液中加热到50-60℃条件下，加入0.2-0.3倍纯化水，将硫酸氢氯吡格雷溶清，最后加入2.5-4倍丙酮，室温下析晶。
7.根据权利要求5所述方法，其特征在于：步骤(c)中，所述碳酸钾溶液质量分数为5％-40％。
8.根据权利要求5所述方法，其特征在于：步骤(c)中，所述碳酸钾溶液质量分数为30％。
9.根据权利要求5所述方法，其特征在于：步骤(e)中，所述碳酸钠溶液质量分数为5％-30％。
10.根据权利要求5所述方法，其特征在于：步骤(e)中，所述碳酸钠溶液质量分数为10％-15％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911075042.0A CN112759575B (zh) | 2019-11-06 | 2019-11-06 | 硫酸氢氯吡格雷及其中间体n-(2-噻吩乙基）亚甲胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911075042.0A CN112759575B (zh) | 2019-11-06 | 2019-11-06 | 硫酸氢氯吡格雷及其中间体n-(2-噻吩乙基）亚甲胺的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112759575A CN112759575A (zh) | 2021-05-07 |
| CN112759575B true CN112759575B (zh) | 2022-06-07 |
Family
ID=75692772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911075042.0A Active CN112759575B (zh) | 2019-11-06 | 2019-11-06 | 硫酸氢氯吡格雷及其中间体n-(2-噻吩乙基）亚甲胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112759575B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4997945A (en) * | 1990-01-25 | 1991-03-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbamate salts of 2-(2'-thienyl)alkylamines |
| CN101585842A (zh) * | 2009-07-13 | 2009-11-25 | 北京赛科药业有限责任公司 | 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法 |
| CN102432626A (zh) * | 2011-11-14 | 2012-05-02 | 连云港宏业化工有限公司 | 4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐的合成方法 |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
-
2019
- 2019-11-06 CN CN201911075042.0A patent/CN112759575B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4997945A (en) * | 1990-01-25 | 1991-03-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbamate salts of 2-(2'-thienyl)alkylamines |
| CN101585842A (zh) * | 2009-07-13 | 2009-11-25 | 北京赛科药业有限责任公司 | 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法 |
| CN102432626A (zh) * | 2011-11-14 | 2012-05-02 | 连云港宏业化工有限公司 | 4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐的合成方法 |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| 4 ,5 ,6 ,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成研究;刘秉智等;《科学技术与工程》;20131031;第13卷(第30期);第8983-8985页，尤其是第8983页1.2.1，第8984页左栏 * |
| Synthesis and activity evaluation of some novel derivatives of 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]-pyridine;Cheng, Die等;《Chinese Chemical Letters》;20081231;第19卷(第6期);第689-692页，尤其是第691页Scheme 1 * |
| 刘秉智等.4 ,5 ,6 ,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成研究.《科学技术与工程》.2013,第13卷(第30期),第8983-8985页. * |
| 普拉格雷的合成工艺研究;程兴栋等;《中国新药杂志》;20101231;第19卷(第15期);第1314-1316页，尤其是第1315页左栏 * |
| 盐酸噻氯匹啶的合成;姚爱平等;《浙江大学学报》;20001231;第29卷(第3期);第137-139页，尤其是第138页1.2.3和1.2.4 * |
| 盐酸噻氯匹啶的合成;邵颖;《化工时刊》;20011231(第12期);第57-58页，尤其是第58页左栏 * |
| 盐酸噻氯匹定的合成;岑均达;《中国医药工业杂志》;19971231;第28卷(第5期);第197-199页，尤其是198页右栏 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112759575A (zh) | 2021-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113214320A (zh) | 一种瑞德西韦化合物的制备方法 | |
| CN111560004A (zh) | 一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法 | |
| CN112759575B (zh) | 硫酸氢氯吡格雷及其中间体n-(2-噻吩乙基）亚甲胺的制备方法 | |
| CN109369611B (zh) | 一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法 | |
| CN106279207A (zh) | 一种头孢地尼的合成方法 | |
| CN112390758A (zh) | 一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺 | |
| JPH01246259A (ja) | デオキシマンノジリマイシンの合成方法 | |
| CN114014773A (zh) | 一种n-乙酰-l-天门冬氨酸的制备方法 | |
| CN110804022B (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
| CN110724123B (zh) | 一种卡格列净中间体的合成方法 | |
| CN111533710B (zh) | 一锅法制备头孢替安中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的方法 | |
| CN115504864A (zh) | 从工业大麻中获取高纯度大麻二酚的方法 | |
| CN103554005A (zh) | 一种左旋5-羟基色氨酸的简便合成新方法 | |
| CN107721941B (zh) | 一种3-氨基-5-甲基异噁唑的制备方法 | |
| CN111269168A (zh) | 一种阿比朵尔中间体的制备方法 | |
| CN112661727B (zh) | 一种7-(2,2,2-三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法 | |
| CN104530060B (zh) | 一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法 | |
| CN111187255B (zh) | 右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法 | |
| CN112742062B (zh) | 一种长链二元酸的重结晶方法 | |
| CN104592087B (zh) | 一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-5-氰基吲哚的制备方法 | |
| EP3719002B1 (en) | Method for preparing salicylamide acetate | |
| CN107709313A (zh) | 一种制备三苯甲基坎地沙坦的方法 | |
| CN105753820A (zh) | 一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的提纯方法 | |
| CN106831811A (zh) | 一种制备高含量尼莫克汀的方法 | |
| CN111518116A (zh) | 一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |