CN114014773A - 一种n-乙酰-l-天门冬氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N‑乙酰‑L‑天门冬氨酸的制备方法，具体涉及以L‑天门冬氨酸为原料，经保护、酰化和脱保护三步高效合成N‑乙酰‑L‑天门冬氨酸，本发明提供的N‑乙酰‑L‑天门冬氨酸的制备方法是一种高产率、低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法。
背景技术
N-乙酰-L-天门冬氨酸(N-acetylaspartate, NAA)是一种在大脑中大量存在的代谢物，其作为一种反映神经系统功能情况的重要标志物，广泛应用于核磁共振波谱(protonmagnetic resonance spectroscopy,1H MRS)技术对脑内代谢产物的分析中。
目前N-乙酰-L-天门冬氨酸常规的合成路线如下：
方法1：
该方法以L-天门冬氨酸为原料，经溴化氢成盐保护，醋酐乙酰化后再水解，产率58%。该方法具有步骤长、三废多、收率低等缺点。
方法2：
该方法以L-天门冬氨酸为原料，经超声后直接生成N-乙酰-L-天门冬氨酸。该方法需要特殊设备，不利于规模化生产。
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，具体以L-天门冬氨酸为原料，经保护、酰化和脱保护三步高效合成N-乙酰-L-天门冬氨酸，本发明提供的N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法是一种高产率、低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。
反应方程式如下：
本发明解决以上技术问题的技术方案是：
（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入L-天冬氨酸1.0mol，保持温度10℃~50℃条件下通入六氟丙酮；反应完毕后，回收溶剂Ⅰ后，加二氯甲烷800ml和水300ml，搅拌并分液，再以二氯甲烷400ml萃取水相一次，合并有机相并干燥，浓缩得中间体Ⅰ；
（2）取中间体Ⅰ0.70-0.92mol加入溶剂Ⅱ中，加入有机碱0.77-1.4mol，保持温度0℃~50℃条件下滴加乙酰化试剂0.75-1.3mol；反应完毕后，加水400ml，搅拌并分液，有机相干燥后浓缩得中间体Ⅱ；
（3）在反应瓶中加入溶剂Ⅲ和水，搅拌下加入无机酸1.2-1.7mol，然后加入中间体Ⅱ0.58-0.85mol，保持温度20℃~80℃条件下反应；反应完毕，以醋酸钠中和至pH=3-4，减压浓缩干，加二氯甲烷1000ml和水200ml萃取分液，有机相减压浓缩至干，以醋酸300ml重结晶后干燥，得N-乙酰-L-天门冬氨酸。
步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为DMSO、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种。
步骤（2）中所述有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的一种。
步骤（2）中所述乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯中的一种。
步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为二氧六环、四氢呋喃中的一种。
步骤（3）中所述无机酸为盐酸、硫酸中的一种。
本发明一种N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法优点：
1)步骤短；
2)三废少；
3)成本低、收率高；
4)产品质量好。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）反应瓶中加DMSO 665ml和L-天冬氨酸133.0g，搅拌并冷却至10-20℃，缓缓鼓泡通入六氟丙酮4小时。TLC确认L-天冬氨酸完全消失，再搅拌2小时。鼓泡通入氮气1小时后，70℃以下减压回收DMSO，底液冷至室温，加二氯甲烷800ml和水300ml，充分摇匀后静置分液。再以二氯甲烷400ml萃取水相一次，合并有机相后以无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得中间体Ⅰ，类白色固体259.1g，产率92.2%。
（2）反应瓶中加入二氯甲烷1300ml和中间体Ⅰ259.1g，搅拌溶解，加三乙胺141.4g，在0-10℃条件下滴加乙酸酐132.6g，加毕搅拌反应24小时。冷至室温，加水400ml，搅拌并分液，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得中间体Ⅱ，类白色固体276.9g,产率93.0%。
（3）反应瓶中加入二氧六环1400ml和水50ml，搅拌加入质量浓度37%的盐酸147.1ml，再加入中间体Ⅱ 276.9g，20-30℃反应36小时，以醋酸钠中和至pH=3-4，减压浓缩至干，加二氯甲烷1000ml和水200ml萃取分液，有机相减压浓缩至干，以醋酸300ml重结晶，得N-乙酰-L-天门冬氨酸131.7g，产率87.8%。白色粉末，熔点140-142℃，C（c=1,AcOH）=51º，1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：12.54 (s, 2H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66-4.32(m, 1H), 2.67 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 16.5, 7.3 Hz, 1H),1.83 (s, 3H).
实施例2
一种N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）反应瓶中加四氢呋喃1000ml和L-天冬氨酸133.0g，搅拌并冷却至20-30℃，缓缓鼓泡通入六氟丙酮4小时。TLC确认L-天冬氨酸完全消失，再搅拌2小时。鼓泡通入氮气1小时后，50℃以下减压回收四氢呋喃，底液冷至室温，加二氯甲烷800ml和水300ml，充分摇匀后静置分液。再以二氯甲烷400ml萃取水相一次，合并有机相后以无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体Ⅰ，类白色固体244.2g,产率86.9%。
（2）反应瓶中加入二氯乙烷1700ml和中间体Ⅰ244.2g，搅拌溶解，加N-甲基吗啉101.2g，在20-30℃条件下滴加乙酸酐104.3g，加毕搅拌反应24小时。冷至室温，加水400ml，搅拌并分液，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得中间体Ⅱ，类白色固体215.8g,产率76.9%。
（3）反应瓶中加入二氧六环1600ml和水250ml，搅拌加入质量浓度98%的硫酸79ml，然后加入中间体Ⅱ 215.8g，40-50℃反应36小时，以醋酸钠中和至pH=3-4，减压浓缩至干，加二氯甲烷1000ml和水200ml萃取分液，有机相减压浓缩至干，以醋酸300ml重结晶，得N-乙酰-L-天门冬氨酸92.3g，产率78.9%。
实施例3
一种N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）反应瓶中加二氧六环1330ml和L-天冬氨酸133.0g，搅拌并升温至40-50℃，缓缓鼓泡通入六氟丙酮4小时。TLC确认L-天冬氨酸完全消失，再搅拌2小时。鼓泡通入氮气1小时后，60℃以下减压回收二氧六环，底液冷至室温，加二氯甲烷800ml和水300ml，充分摇匀后静置分液。再以二氯甲烷400ml萃取水相一次，合并有机相后以无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体Ⅰ，类白色固体198.8g，产率70.74%。
（2）反应瓶中加入三氯甲烷2000ml和中间体Ⅰ198.8g，搅拌溶解，加N,N-二异丙基乙胺99.3g，在40-50℃条件下滴加乙酰氯58.9g，加毕搅拌反应24小时。冷至室温，加水400ml，搅拌并分液，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得中间体Ⅱ，类白色固体190.1g,产率83.2%。
（3）反应瓶中加入四氢呋喃1900ml和水300ml，搅拌加入质量浓度98%的硫酸63.4ml，搅拌下加入中间体Ⅱ 190.1g，70-80℃反应24小时，以醋酸钠中和至pH=3-4，减压浓缩至干，加二氯甲烷1000ml和水200ml萃取分液，有机相减压浓缩至干，以醋酸300ml重结晶，得N-乙酰-L-天门冬氨酸89.8g，产率87.2%。
Claims (7)
1.一种N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入L-天冬氨酸1.0mol，保持温度10℃~50℃条件下通入六氟丙酮；反应完毕后，回收溶剂Ⅰ后，加二氯甲烷800ml和水300ml，搅拌并分液，再以二氯甲烷400ml萃取水相一次，合并有机相并干燥，浓缩得中间体Ⅰ；
取中间体Ⅰ0.70-0.92mol加入溶剂Ⅱ中，加入有机碱0.77-1.4mol，保持温度0℃~50℃条件下滴加乙酰化试剂0.75-1.3mol；反应完毕后，加水400ml，搅拌并分液，有机相干燥后浓缩得中间体Ⅱ；
在反应瓶中加入溶剂Ⅲ和水，搅拌下加入无机酸1.2-1.7mol，然后加入中间体Ⅱ0.58-0.85mol，保持温度20℃~80℃条件下反应；反应完毕，以醋酸钠中和，减压浓缩干，加二氯甲烷1000ml和水200ml萃取分液，有机相减压浓缩至干，以醋酸300ml重结晶后干燥，得N-乙酰-L-天门冬氨酸。
2.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为DMSO、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
3.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯中的一种。
6.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为二氧六环、四氢呋喃中的一种。
7.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-天门冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述无机酸为盐酸、硫酸中的一种。
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| US4178306A (en) * | 1978-08-10 | 1979-12-11 | Parsons Jack L | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid |
| CN102381999A (zh) * | 2011-09-14 | 2012-03-21 | 杭州澳赛诺化工有限公司 | 一种l-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法 |
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2021
- 2021-12-20 CN CN202111561322.XA patent/CN114014773A/zh active Pending
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