CN102381999A - 一种l-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法 - Google Patents
一种l-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成工艺。目前的一种方法以L-天冬氨酸-α-苄酯为起始原料,以甲醇为溶剂,与二氯亚砜反应制得L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯;但原料L-天冬氨酸-α-苄酯价格昂贵,且反应条件为酸性,容易与甲醇发生酯交换反应。本发明采用的技术方案为:一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,以L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐为原料,依次经过与二碳酸二叔丁酯的叔丁氧羰基保护反应,与苄溴的酯化反应以及脱叔丁氧羰基保护的反应得到L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。本发明成本低廉,反应条件温和,后处理工艺简便,易于操作,既适合适合工业化规模生产,又适合实验室小量制备。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域,具体地说是一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法。
背景技术
L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯可以作为合成L-天冬氨酸衍生物的中间体,或作为手性源用于大量有机化合物或药物的合成。对于L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的制备,国内外报道的文献仅有以L-天冬氨酸-α-苄酯为起始原料,以甲醇为溶剂,与二氯亚砜反应制得L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(详见WO2010138368,US20100249190,WO2009102694,US20090202483等);但原料L-天冬氨酸-α-苄酯价格昂贵,且反应条件为酸性,容易与甲醇发生酯交换反应;此外,二氯亚砜遇水则容易生成酸性气体,对生产设备的腐蚀性强。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷,提供一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯新的合成方法,以降低生产成本和反应要求,适合工业化规模生产。
为此,本发明采用的技术方案如下:一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,包括以下步骤:以成本低廉、易得的L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐为原料,依次经过与二碳酸二叔丁酯的叔丁氧羰基保护反应、与苄溴的酯化反应以及脱叔丁氧羰基保护的反应,得到L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。
本发明的具体合成工艺路线如下(其中Boc为叔丁氧羰基):
所述的叔丁氧羰基保护反应为:以L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐为原料,在碱存在的条件下,在有机溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应;反应结束后减压脱溶,然后加入HCl水溶液调pH至2~3,再加入石油醚提取反应中过量的二碳酸二叔丁酯(石油醚层弃去),水相再用乙酸乙酯萃取,所得的有机相经过盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到中间体N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯;L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐与二碳酸二叔丁酯的摩尔比优选为1∶1.5~2;所述的有机溶剂为甲醇或四氢呋喃,有机溶剂与L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的质量比优选为10~20∶1;所述的碱为三乙胺或碳酸氢钠,碱与L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的摩尔比优选为2~4.5∶1。
所述的N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯与苄溴的酯化反应为:在碱的存在下,在有机溶剂中,中间体N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯与苄溴反应;反应结束后,缓慢加入三甲胺盐酸盐,搅拌半小时后过滤,滤液加水和乙酸乙酯洗涤、萃取,有机相再经过盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到中间体N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯;N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯与苄溴的摩尔比优选为1∶1~3;有机溶剂为乙腈、DMF、丙酮中的任意一种,有机溶剂与N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的质量比优选为10~30∶1;所述的碱为碳酸钾或三乙胺,碱与N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的摩尔比优选为2~3∶1。
所述的脱叔丁氧羰基保护的反应为:往N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的粗品中,加入盐酸和二氧六环的混合物或者50%的三氟乙酸和二氯甲烷的混合物,室温搅拌反应6~24小时,N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯与盐酸和二氧六环的混合物或者三氟乙酸和二氯甲烷的混合物的摩尔比优选为1∶4~20;反应结束后,常规后处理,加碱游离得到产品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。
本发明的有益效果:本发明提供了一种新的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,与现有文献报道的方法相比,虽然步骤要长两步,但所用的原料均为廉价、易得,反应条件温和,对生产设备的要求不高。第一步的叔丁氧羰基保护的反应中,利用石油醚提取除去过量的二碳酸二叔丁酯,从而避免了常规柱层析纯化的方法,简化了工艺。在第二步与苄溴的酯化反应中,采用三甲胺来除去过量的苄溴,既避免了产品的柱层析纯化,也降低了后处理中除去过量苄溴难度和危险性,三步反应的总收率在70~80%,产品纯度大于98.5%。本发明的工艺流程操作简便、对生产设备要求不高,既适合规模较大的工业化生产,也适用于实验室小量制备。
本发明的内容结合以下实施例作更进一步的说明,但本发明的内容不仅限于实施例中所涉及的内容。
具体实施方式
实施例1
N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯的合成
在室温下,将L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐(9.18g,50mmol)溶于120mL甲醇中,加入三乙胺(20.24g,200mmol)和二碳酸二叔丁酯(21.8g,100mmol)。反应液室温搅拌过夜后,将反应液浓缩至干。然后加入冷的1NHCl水溶液调pH=2~3,用石油醚100mL×2萃取(弃去),水相用乙酸乙酯80mL×4萃取。合并有机相,用饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸去溶剂,得粘稠状液体12.1g,收率98%。
N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往250mL反应瓶,通氮气,分别加入N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(5g,20mmol),乙腈70mL,6.8g溴苄(0.04mol),碳酸钾(8.3g,0.06mol),室温搅拌反应,TLC检测(二氯甲烷∶甲醇=10∶1作洗脱剂,1%高锰酸钾+5%碳酸钠溶液作显色剂)原料反应完或HPLC检测产品和溴苄的相对比例基本不变,冷却到0~5℃左右,加三甲胺盐酸盐3.8g,搅拌1小时,加乙酸乙酯70mL,搅拌10分钟,过滤,用35mL乙酸乙酯洗滤渣,加水70mL,摇匀分层,2×60mL乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,50mL饱和盐水洗,用无水硫酸钠干燥,脱溶剂后得产品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯5.8g,收率85%,纯度95.1%。
L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往粗品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(5g,15mmol)中加入20mL 3N的HCl/二氧六环溶液,室温搅拌6小时。反应结束后,常规后处理加碱游离后得到产品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯3.34g,收率95%,纯度98.9%。
实施例2
N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯的合成
在室温下,将L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐(9.18g,50mmol)溶于50mL水中,搅拌下依次加入碳酸氢钠(8.4g,100mmol),100mL四氢呋喃和二碳酸二叔丁酯(21.8g,100mmol)。反应液室温搅拌过夜后,将反应液浓缩至干。然后加入冷的1N HCl水溶液调pH=2~3,用石油醚100mL×2萃取(弃去),水相用乙酸乙酯80mL×4萃取。合并有机相,用饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸去溶剂,得粘稠状液体11.4g,收率92%。
N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往250mL反应瓶,通氮气,分别加入N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(5g,20mmol),DMF 70mL,6.8g溴苄(0.04mol),碳酸钾(8.3g,0.06mol),室温搅拌反应过夜,TLC检测(二氯甲烷∶甲醇=10∶1作洗脱剂,1%高锰酸钾+5%碳酸钠溶液作显色剂)原料反应完或HPLC检测产品和溴苄的相对比例基本不变,冷却到0~5℃左右,加三甲胺盐酸盐3.8g,搅拌1小时,加乙酸乙酯70mL,搅拌10分钟,过滤,用35mL乙酸乙酯洗滤渣,加半饱和盐水70mL,摇匀分层,2×60mL乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,用3×100mL半饱和盐水洗,50mL饱和盐水洗,用无水硫酸钠干燥,脱溶剂后得产品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯5.4g,收率80%,纯度94.6%。
L-天冬氧酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往粗品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(5g,15mmol)中加入23mL 50%的TFA/二氯甲烷溶液,室温搅拌24小时。反应结束后,常规后处理加碱游离后得到产品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯2.92g,收率92%,纯度98.7%。
实施例3
N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯的合成
在室温下,将L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐(9.18g,50mmol)溶于120mL甲醇中,加入三乙胺(20.24g,200mmol)和二碳酸二叔丁酯(16.4g,75mmol)。反应液室温搅拌过夜后,将反应液浓缩至干。然后加入冷的1N HCl水溶液调pH=2~3,用石油醚100mL×2萃取(弃去),水相用乙酸乙酯80mL×4萃取。合并有机相,用饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸去溶剂,得粘稠状液体11.9g,收率97%。
N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往250mL反应瓶,通氮气,分别加入N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(5g,20mmol),DMF 70mL,6.8g溴苄(0.04mol),三乙胺(4.05g,40mmol),室温搅拌反应2小时,再滴加三乙胺(4.05g,40mmol)搅拌过夜,TLC检测(二氯甲烷∶甲醇=10∶1作洗脱剂,1%高锰酸钾+5%碳酸钠溶液作显色剂)原料反应完或HPLC检测产品和溴苄的相对比例基本不变,冷却到0~5℃左右,加三甲胺盐酸盐3.8g,搅拌1小时,加乙酸乙酯70mL,搅拌10分钟,过滤,用35mL乙酸乙酯洗滤渣,加半饱和盐水70mL,摇匀分层,2×60mL乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,用3×100mL半饱和盐水洗,50mL饱和盐水洗,用无水硫酸钠干燥,脱溶剂后得产品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯5.1g,收率75%,纯度95.3%。
L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往粗品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(5g,15mmol)中加入20mL 3N的HCl/二氧六环溶液,室温搅拌6小时。反应结束后,常规后处理加碱游离后得到产品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯3.37g,收率96%,纯度99.0%。
实施例4
N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯的合成
在室温下,将L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐(9.18g,50mmol)溶于120mL甲醇中,加入三乙胺(20.24g,200mmol)和二碳酸二叔丁酯(21.8g,100mmol)。反应液室温搅拌过夜后,将反应液浓缩至干。然后加入冷的1NHCl水溶液调pH=2~3,用石油醚100mL×2萃取(弃去),水相用乙酸乙酯80mL×4萃取。合并有机相,用饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸去溶剂,得粘稠状液体12.1g,收率98%。
N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往250mL反应瓶,通氮气,分别加入N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(5g,20mmol),丙酮70mL,6.8g溴苄(0.04mol),碳酸钾(8.3g,0.06mol),,室温搅拌过夜,TLC检测(二氯甲烷∶甲醇=10∶1作洗脱剂,1%高锰酸钾+5%碳酸钠溶液作显色剂)原料反应完或HPLC检测产品和溴苄的相对比例基本不变,冷却到0~5℃左右,加三甲胺盐酸盐3.8g,搅拌1小时,加乙酸乙酯70mL,搅拌10分钟,过滤,用35mL乙酸乙酯洗滤渣,加水70mL,摇匀分层,2×60mL乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,用100mL饱和盐水洗,用无水硫酸钠干燥,脱溶剂后得产品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯5.64g,收率83%,纯度95.0%。
L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往粗品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(5g,15mmol)中加入20mL 3N的HCl/二氧六环溶液,室温搅拌6小时。反应结束后,常规后处理加碱游离后得到产品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯3.28g,收率93.5%,纯度98.8%。
实施例5
N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯的合成
在室温下,将L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐(9.18g,50mmol)溶于120mL甲醇中,加入三乙胺(20.24g,200mmol)和二碳酸二叔丁酯(21.8g,100mmol)。反应液室温搅拌过夜后,将反应液浓缩至干。然后加入冷的1NHCl水溶液调pH=2~3,用石油醚100mL×2萃取(弃去),水相用乙酸乙酯80mL×4萃取。合并有机相,用饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸去溶剂,得粘稠状液体12.1g,收率98%。
N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往250mL反应瓶,通氮气,分别加入N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(5g,20mmol),乙腈70mL,10.2g溴苄(0.06mol),三乙胺(4.05g,40mmol),室温搅拌反应2小时,再滴加三乙胺(4.05g,40mmol)搅拌过夜,TLC检测(二氯甲烷∶甲醇=10∶1作洗脱剂,1%高锰酸钾+5%碳酸钠溶液作显色剂)原料反应完或HPLC检测产品和溴苄的相对比例基本不变,冷却到0~5℃左右,加三甲胺盐酸盐5.7g,搅拌1小时,加乙酸乙酯70mL,搅拌10分钟,过滤,用35mL乙酸乙酯洗滤渣,加水70mL,摇匀分层,2×60mL乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,用100mL饱和盐水洗,用无水硫酸钠干燥,脱溶剂后得产品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯5.3g,收率78%,纯度95.9%。
L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往粗品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(5g,15mmol)中加入20mL 3N的HCl/二氧六环溶液,室温搅拌6小时。反应结束后,常规后处理加碱游离后得到产品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯3.3g,收率94.1%,纯度99.1%。
Claims (10)
1.一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,其步骤如下:以L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐为原料,依次经过与二碳酸二叔丁酯的叔丁氧羰基保护反应、与苄溴的酯化反应以及脱叔丁氧羰基保护的反应,得到L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。
2.根据权利要求1所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,其特征是:所述的叔丁氧羰基保护反应是以L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐为原料,在碱存在条件下,在有机溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应;反应结束后减压脱溶,然后加入HCl水溶液调pH至2~3,再加入石油醚提取反应中过量的二碳酸二叔丁酯,石油醚层弃去,水相再用乙酸乙酯萃取,所得的有机相经过盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,浓缩得到中间体N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯。
3.根据权利要求2所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,其特征是:所述的叔丁氧羰基保护反应中,L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1∶1.5~2。
4.根据权利要求2所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,其特征是:所述的叔丁氧羰基保护反应中,所述的有机溶剂为甲醇或四氢呋喃,有机溶剂与L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的质量比为10~20∶1。
5.根据权利要求2所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,其特征是:所述的叔丁氧羰基保护反应中,所述的碱为三乙胺或碳酸氢钠,碱与L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的摩尔比为2~4.5∶1。
6.根据权利要求2所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,其特征是:所述的N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯与苄溴的酯化反应是在碱的存在下,在有机溶剂中,中间体N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯与苄溴反应;反应结束后,缓慢加入三甲胺盐酸盐,搅拌,过滤,滤液加水和乙酸乙酯洗涤、萃取,所得的有机相再经过盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到中间体N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。
7.根据权利要求6所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,其特征是:所述的酯化反应中,N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯与苄溴的摩尔比为1∶1~3。
8.根据权利要求6所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,其特征是:所述的酯化反应中,有机溶剂为乙腈、DMF、丙酮中的任意一种,有机溶剂与N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的质量比为10~30∶1。
9.根据权利要求6所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,其特征是:所述的酯化反应中,碱为碳酸钾或三乙胺,碱与N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的摩尔比为2~3∶1。
10.根据权利要求6所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法,其特征是:脱叔丁氧羰基保护的反应中,用盐酸和二氧六环的混合物或者三氟乙酸和二氯甲烷的混合物去除叔丁氧羰基,N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯与盐酸和二氧六环的混合物或者三氟乙酸和二氯甲烷的混合物的摩尔比为1∶4~20。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120321 |