CN103172539A - 糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法 - Google Patents
糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法。所述的方法包括步骤：(1)将结构如式I所示的化合物与R(+)-α-苯乙基和醋酸混合，得到结构如式II所示的化合物；(2)将结构如式II所示的化合物与硼氢化钠和质子酸或路易斯酸混合，得到结构如式III所示的化合物；(3)将结构如式III所示的化合物和X混合，得到结构如式IV所示的化合物；(4)将结构如式IV所示的化合物和无机碱1混合，得到结构如式V所示的化合物；(5)由结构如式V所示的化合物得到结构如式VI所示的化合物；和(6)将结构如式VI所示的化合物和无机碱2混合，得到结构如式VII所示的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及手性药物及其光学活性中间体的制备，尤其涉及一种糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法。
背景技术
单一光学异构体β-氨基苯丁酸衍生物广泛应用在医药中，染料，农药以及香料的生产中，其中(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸是制备DPPIV类抗糖尿病药物西格列汀的重要中间体[WO200408566A1；J.Med.Chem.，48(1)，141-151，2005]。
根据现有文献报道，已有的(R)-β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸衍生物的制备方法如下：
1.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸甲酯为原料，以S-苯甘氨酰胺为诱导辅基，用二氧化铂为催化剂还原烯胺，然后在氢氧化钯催化下脱除辅基得到(R)-β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯[WO200408566A1]。该方法导入手性诱导源，催化氢化烯胺得到高ee％值的产物，但诱导试剂价格较贵。
2.以2，4，5-苄溴和
试剂为原料，经过诱导制备α-氨基酸，然后经过形成重氮酮，贵金属重排，水解得到(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸[J.Med.Chem.，48(1)，141-151，2005]。很显然该方法使用诱导试剂条件苛刻，重氮甲烷具有爆炸性和使用了贵金属苯甲酸银，因此该路线存在操作危险，可控性差，成本高昂难以工业化的缺点。
3.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸甲酯为原料，和醋酸铵反应制备烯胺，经过[Rh(COD)Cl]2为催化剂，Josiphos I型配体做辅基催化氢化得到(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯[Tetrahedron：Asymmetry，17(2)，205-209，2006]。该方法步骤较短，产物收率和ee％都比较理想，但是还原反应所需要的压力较大，配体价格昂贵并且难以制备，因此限制了该方法的应用。
4.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸酯为原料，首先制备烯胺或衍生物，用贵金属Ru做催化剂，S-BINAP做配体，催化氢化得到氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸酯衍生物[WO2009/064476A1]。该方法步骤简短，操作方便，但是在贵金属和配体共同催化氢化时反应时间长，选择性也不是很理想。
5.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸乙酯为原料，和醋酸铵反应制备烯胺，用氰基硼氢化钠还原烯胺得到消旋的氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸，在Lipase PsIM酶的作用下，选择性脱除酯基，分离后得到(R)-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸[Org.Biomol.Chem.，8(2)，793-799，2010]。该方法操作简单，运用的酶的选择性水解，但是文献报道是实验室过程，投料量非常小(小于1克)，总收率不高，离工艺化还有很远距离。
6.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸乙酯为原料，和醋酸铵反应制备烯胺，用氰基硼氢化钠还原烯胺得到消旋的氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸，然后用D-DTTA拆分析出R-构型产物，碱游离得到(R)-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸乙酯[WO2010009630A1；EP2308329A1；US2010/0130587A1]。该方法操作简单，使用价格低廉的手性试剂拆分得到附加值更高的产品，但是拆分过程总收率不高，因为另一异构体无法应用，造成较大的浪费和环境压力。
7.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸甲酯为原料，首先制备烯胺后得到烯胺衍生物，用贵金属Ru(COD)BF4做催化剂，TangPhos做配体，催化氢化得到氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯衍生物[WO2010/078440A1]。该方法步骤简短，操作方便，但是需要贵金属和较难制备配体共同催化氢化，操作条件比较严格。
因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效、成本低廉的光学异构体β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种光学异构体β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法。
本发明提供了一种结构如式VII所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将结构如式I所示的化合物与R(+)-α-苯乙基和醋酸混合，得到结构如式II所示的化合物；
(2)将结构如式II所示的化合物在零下85℃至0℃与硼氢化钠和质子酸或路易斯酸混合，得到结构如式III所示的化合物；
(3)将结构如式III所示的化合物和X混合，得到结构如式IV所示的化合物；所述的X是能和胺基成盐的酸，选自盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，草酸，酒石酸及其衍生物，琥珀酸，扁桃酸，樟脑磺酸，富马酸，马来酸，或苯甲酸；
(4)将结构如式IV所示的化合物和无机碱1混合，得到结构如式V所示的化合物；
(5)将结构如式V所示的化合物和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)混合，并通入氢气得到结构如式VI所示的化合物；或
将结构如式V所示的化合物和氢气混合后，加入氯甲酸苄酯得到结构如式VI所示的化合物；和
(6)将结构如式VI所示的化合物和无机碱2混合，得到结构如式VII所示的化合物；
其中，Ar为2，4，5-三氟苯基，R1为C1-C4的烷基，R2为R(+)-α-苯乙基，R3为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
在另一优选例中，所述R1为甲基或乙基。
在上述制备方法中，步骤(2)中将结构如式II所示的化合物在零下78℃至0℃或零下85℃至零下75℃与硼氢化钠和质子酸或路易斯酸混合0.5-5小时。
在上述制备方法中，步骤(3)中结构如式III所示的化合物和X的摩尔比为1∶1。
在另一优选例中，步骤(1)中将结构如式I所示的化合物与R(+)-α-苯乙基和醋酸在有机溶剂1中在30℃至有机溶剂1的回流温度下混合4-24小时；所述的有机溶剂1选自下述的一种或一种以上：乙醇，甲醇，乙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，二氧六环，乙酸乙酯，或甲苯。
在上述制备方法中，步骤(4)中将结构如式IV所示的化合物与无机碱1在零下10℃至30℃混合0.5-5小时；所述的无机碱1选自：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，或氢氧化钡。
在上述制备方法中，步骤(5)中结构如式V所示的化合物和二碳酸二叔丁酯在0℃至60℃在溶剂1中混合；所述的溶剂1选自下述的一种或一种以上：水，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，甲苯，氯仿，或乙酸乙酯。
在上述制备方法中，步骤(5)中在溶剂2中将结构如式V所示的化合物和氢气混合后，加入氯甲酸苄酯；所述的溶剂2选自下述的一种或一种以上：水，二氧六环，乙醚，甲基叔丁醚，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，氯仿，乙酸乙酯，或二甲基甲酰胺。
在另一优选例中，步骤(5)中将结构如式V所示的化合物和氢气混合后，加入氯甲酸苄酯的反应在碱存在下进行；所述的碱选自三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，或氢氧化钾。
在上述制备方法中，步骤(6)中所述的无机碱2选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，或氢氧化钡。
在另一优选例中，步骤(6)中结构如式VI所示的化合物和无机碱2在20℃至70℃在溶剂3中混合2-10小时；所述的溶剂3选自下述的一种或一种以上：水，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，或乙腈。
据此，本发明提供了一种简便、有效、成本低廉的光学异构体β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法。
具体实施方式
发明人经过长期的摸索，发现了一种有效、简便的制备光学异构体β-氨基苯丁酸衍生物的方法。
具体地，所述的制备方法如下：
本发明中涉及的Ar、R1、R2、和X的定义如下：
Ar为2，4，5-三氟苯基，R1为C1-C4的烷基，R2为R(+)-α-苯乙基，R3为叔丁氧羰基或苄氧羰基；X为能和胺基成盐的各种酸，可以是盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，草酸，酒石酸及其衍生物，琥珀酸，扁桃酸，樟脑磺酸，富马酸，马来酸，苯甲酸等。
在本发明的一个实施例中，所述的制备方法包括以下步骤：
第一步，化合物I和R(+)-α-苯乙胺在醋酸的作用下，在有机溶剂1中反应得到化合物II：
第二步，化合物II在低温下与NaBH4和质子酸或路易斯酸在有机溶剂2中反应，还原烯胺，得到化合物III：
第三步，化合物III和各种酸成盐，通过重结晶的方式得到纯的化合物IV：
第四步，化合物IV用无机碱1作用得到游离碱化合物V：
第五步，化合物V脱除辅基R2同时在Boc2O存在下得到化合物VI或者先脱除辅基R2后和氯甲酸苄酯反应得到化合物VI：
第六步，化合物VI在无机碱2的作用下水解后调酸性得到化合物VII：
第一步中所述有机溶剂1为乙醇，甲醇，乙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶剂的任意组合；优选的溶剂是甲醇；
第一步的反应温度为30℃-有机溶剂1的回流温度，较佳地为回流温度；
第一步的反应时间没有特别限制，通常为4-24小时，较佳地为16-18小时；
第一步中，化合物I和R(+)-α-苯乙胺反应的摩尔比为1∶1.2-1∶5，较佳地为1∶2；
第一步中，化合物I和醋酸的摩尔比为1∶0.2-1∶1，较佳地为1∶0.5。
第二步中所述有机溶剂2为乙醇，甲醇，乙腈，四氢呋喃，DMF，DMAc，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶剂的任意组合；优选四氢呋喃；
第二步的反应温度为零下85℃至0℃；较佳地为零下78℃至0℃或零下85℃至零下75℃；更佳地为零下78℃；
第二步的反应时间没有特别限制，通常为0.5-5小时，较佳地为1-2小时；
适合第二步反应的酸或路易斯酸为醋酸，硫酸，甲烷磺酸，对甲苯磺酸，氯化锌，氯化铁，三氟化硼乙醚，四氯化钛等；优选的酸是路易斯酸三氟化硼乙醚；
第二步中，化合物II和硼氢化钠反应的摩尔比为1∶1.1-1∶5，较佳地比例为1∶3；
第二步中硼氢化钠和路易斯酸三氟化硼乙醚的摩尔比例为1∶2-1∶5，较佳地为1∶2.5。
第三步中，X优选对甲苯磺酸；
适合第三步成盐和重结晶的有机溶剂3为乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，甲苯，氯仿，丙酮，乙酸乙酯，乙二醇二甲醚等或上述溶剂的任意组合；优选乙酸乙酯；
第三步中化合物III和酸成盐的摩尔比为1∶1。
第四步中选用的无机碱1可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等；优选氢氧化钠；
第四步中的反应温度为-10℃-30℃，较佳地为10-20℃；
第四步中的反应时间没有特别限制，通常为0.5-5小时，较佳地为1-2小时。
第五步化合物V催化氢解的同时，在Boc2O存在下得到R3保护的化合物VI，催化氢解的适合的溶剂1为水，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，甲苯，氯仿，乙酸乙酯等或上述溶剂的任意组合；优选甲醇；反应温度为0℃-60℃，较佳地为20-30℃；
第五步化合物V催化氢解脱除辅基R3后和氯甲酸苄酯反应时适合的溶剂2有水，二氧六环，乙醚，甲基叔丁醚，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，氯仿，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺等或上述溶剂的任意组合；优选二氯甲烷；
第五步化合物V催化氢解脱除辅基R3后和氯甲酸苄酯反应中所用的碱可以是三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾等；优选三乙胺；反应温度为10℃-50℃，较佳地为20-30℃。
第六步化合物VI用无机碱2游离得到化合物VII的过程中选用的无机碱2可以是氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡等；优选氢氧化锂；
第六步反应适合的溶剂3为水，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙腈，等或上述溶剂的任意组合；优选的溶剂3是甲醇和水的混合溶液；
第六步的反应温度为20℃-70℃，较佳地为30-40℃；
第六步的反应时间没有特别限制，通常为2-10小时，较佳地为3-5小时。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1.反应中所用原料和试剂价格便宜，简单易得。
2.各步骤反应收率高，反应条件温和，副产物少。
3.各步骤操作简单，适合工业化生产。
4.所得的光学异构体的光学纯度高。
5.诱导辅基换为S(-)-α-苯乙胺，同理可以制备(S)-β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸衍生物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下实施例中化合物I按照文献[Tetrahedron：Asymmetry，17(2)，205-209，2006；WO2010/078440A1]报道的方法，以2，4，5-三氟苯乙酸为起始原料制备获得。
以下实施例中，1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；Ms用Agilent1100 LC-Ms质谱仪测定；HPLC为岛津系统。
实施例1
(Z)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯的制备
在10L三口瓶中依次加入4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸甲酯(1234.0g，4.95mol)，甲醇(3.0L)，R(+)-α-苯乙胺(1212.0g，10.00mol)，冰醋酸(150.0g，2.50mol)，机械搅拌，加热回流16-18h，HPLC监测。反应完成后旋除大部分甲醇，加入二氯甲烷，醋酸(780ml)的水(4.0L)溶液，搅拌10min，静置分液，水相二氯甲烷萃取，有机相合并，用0.5N氢氧化钠的水溶液洗涤，静置分液，有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到棕色油状物(1717.1g，收率98.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.23(s，1H)，3.43(s，1H)，3.68(s，3H)，4.40(s，3H)，4.48-4.52(m，1H)，6.81-6.85(m，1H)，6.86-6.93(m，1H)，7.19-7.29(m，5H)，9.02(d，1H).Ms m/z (ESI)350.1[M+1]+。
实施例2
3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
在20L反应釜中，依次加入四氢呋喃(4.0L)，硼氢化钠(553.0g，14.60mol)，搅拌，冷却，在(-10-0℃)下滴加三氟化硼乙醚(4.588L，36.50mol)，滴毕后搅拌30min，液氮/乙醇浴，-78--75℃下滴加(Z)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(1700.0g，4.87mol)的四氢呋喃(4.8L)溶液，滴毕后搅拌1h。HPLC监测。在另外一个50L反应釜中，加入20Kg冰水混合物，搅拌下，小心将20L反应釜中反应液缓慢倒入冰水混合物中，放出大量气体，然后依次加入二氯甲烷，氢氧化钠的水溶液，使pH＝9-10，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并后浓缩得棕色油状物(1782.2g，收率106％)，不继续纯化，直接用于下步反应。HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝76∶19。Ms m/z(ESI)352.1[M+1]+。
实施例3
3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
在2L反应瓶中，依次加入四氢呋喃(400mL)，硼氢化钠(8.44g，0.22mol)，搅拌，冷却，在(-10-0℃)下滴加三氟化硼乙醚(69.2mL，0.55mol)，滴毕后搅拌30min，液氮/乙醇浴，-78--75℃下滴加(Z)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(69.8g，0.20mol)的四氢呋喃(480mL)溶液，滴毕后搅拌1h。HPLC监测。在另外一个5L反应瓶中，加入2.0Kg冰水混合物，搅拌下，小心将2L反应瓶中反应液缓慢倒入冰水混合物中，放出大量气体，然后依次加入二氯甲烷，氢氧化钠的水溶液，使pH＝9-10，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并后浓缩得棕色油状物(70.2g，收率100％)，不继续纯化，直接用于下步反应。HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝65∶31。Msm/z(ESI)352.1[M+1]+。
实施例4
3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
在2L反应瓶中，依次加入四氢呋喃(400mL)，硼氢化钠(22.6g，0.60mol)，搅拌，冷却，在(-10-0℃)下滴加三氟化硼乙醚(301mL，2.4mol)，滴毕后搅拌30min，液氮/乙醇浴，-78--75℃下滴加(Z)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(69.8g，0.20mol)的四氢呋喃(480mL)溶液，滴毕后搅拌1h。HPLC监测。在另外一个5L反应瓶中，加入2.0Kg冰水混合物，搅拌下，小心将2L反应瓶中反应液缓慢倒入冰水混合物中，放出大量气体，然后依次加入二氯甲烷，氢氧化钠的水溶液，使pH＝9-10，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并后浓缩得棕色油状物(73.7g，收率105％)，不继续纯化，直接用于下步反应。HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝75∶20。Msm/z (ESI)352.1[M+1]+。
实施例5
3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
在2L反应瓶中，依次加入四氢呋喃(400L)，硼氢化钠(22.6g，0.60mol)，搅拌，冷却，在(-10-0℃)下滴加甲烷磺酸(144g，1.5mol)，滴毕后搅拌30mi n，液氮/乙醇浴，-78--75℃下滴加(Z)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(69.8g，0.20mol)的四氢呋喃(480mL)溶液，滴毕后搅拌1h。HPLC监测。在另外一个5L反应瓶中，加入2.0Kg冰水混合物，搅拌下，小心将2L反应瓶中反应液缓慢倒入冰水混合物中，放出大量气体，然后依次加入二氯甲烷，氢氧化钠的水溶液，使pH＝9-10，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并后浓缩得棕色油状物(71.2g，收率102％)，不继续纯化，直接用于下步反应。HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝68∶27。Msm/z(ESI)352.1[M+1]+。
实施例6
3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
在2L反应瓶中，依次加入四氢呋喃(400mL)，硼氢化钠(22.6g，0.60mol)，搅拌，冷却，在(-10-0℃)下滴加三氟化硼乙醚(188mL，1.5mol)，滴毕后搅拌30min，液氮/乙醇浴，-10-0℃下滴加(Z)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(69.8g，0.20mol)的四氢呋喃(480mL)溶液，滴毕后搅拌1h。HPLC监测。在另外一个5L反应瓶中，加入2.0Kg冰水混合物，搅拌下，小心将2L反应瓶中反应液缓慢倒入冰水混合物中，放出大量气体，然后依次加入二氯甲烷，氢氧化钠的水溶液，使pH＝9-10，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并后浓缩得棕色油状物(71.3g，收率101％)，不继续纯化，直接用于下步反应。HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝56∶42。Msm/z (ESI)352.1[M+1]+。
实施例7
(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯对甲苯磺酸盐的制备
在10L三口瓶中，依次加入乙酸乙酯(5.4L)，一水合对甲苯磺酸(846.2g，4.70mol)，机械搅拌下，加热回流下小心加入3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯(1650.0g，4.70mol)，加完回流30min。停止加热，自然冷却，次日冷却至0-10℃下抽滤，乙酸乙酯洗涤，抽干，乙酸乙酯洗涤，得白色固体。HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝98.3∶1.7。将白色固体加入5L三口瓶，加入乙酸乙酯(2.0L)，机械搅拌，加热回流3h，停止加热，自然冷却，抽干，乙酸乙酯洗涤，抽干，真空烘干得白色固体(1577.5g，收率61.6％)，HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝99.5∶0.5。
实施例8
(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯对甲苯磺酸盐的制备
在1L三口瓶中，依次加入异丙醇(500mL)，一水合对甲苯磺酸(84.6g，0.47mol)，机械搅拌下，加热回流下小心加入3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯((R，R)∶(S，R)＝76∶19)(165.0g，0.47mol)，加完回流30min。停止加热，自然冷却，次日冷却至0-10℃下抽滤，异丙醇洗涤，抽干，异丙醇洗涤，得白色固体。HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝93.2∶6.8。将白色固体加入0.5L三口瓶，加入异丙醇(200mL)，机械搅拌，加热回流3h，停止加热，自然冷却，抽干，异丙醇洗涤，抽干，真空烘干得白色固体(123.6g，收率50.3％)，HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝96.7∶3.3。
实施例9
(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备
在1L三口瓶中，依次加入乙酸乙酯(500mL)，甲醇(16g，0.50mol)，然后滴加乙酰氯(39.2g，0.50mol)，机械搅拌1h，小心加入3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯((R，R)∶(S，R)＝76∶19)(165.0g，0.47mol)，加完回流1.5h。停止加热，自然冷却，次日冷却至0-10℃下抽滤，乙酸乙酯洗涤，抽干，乙酸乙酯洗涤，得白色固体。HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝83.7∶15.1。将白色固体加入500mL三口瓶，加入乙酸乙酯(200mL)，机械搅拌，加热回流3h，停止加热，自然冷却，抽干，乙酸乙酯洗涤，抽干，真空烘干得白色固体(124.6g，收率68.4％)，HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝87.4∶12.6。
实施例10
(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备
向5L三口瓶中加入(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯对甲苯磺酸盐(702.2g，1.34mol)，加入NaOH(107.0g，2.68mol)的冰水(1.0L)溶液，机械搅拌，加入二氯甲烷(2.0L)，搅拌2h后，静置分液。水相用二氯甲烷(300mL×2)洗涤。合并有机相，浓缩有机相得无色液体(475.7g，收率101％)。Ms m/z(ESI)352.1[M+1]+。
实施例11
(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯的制备
将(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯(351.1g，1.00mol)溶于MeOH(5.0L)中，加入Boc2O(218.2g，1.00mol)，10％的Pd/C(28.0g)，抽真空，通入H2，换气5次后通H2，25℃反应48h后，TLC检测反应，反应完毕后，抽滤，滤饼用少量MeOH洗涤，滤液旋干，得白色固体(329.2g，收率95.0％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(s，9H)，2.58-2.61(d，2H)，2.85-2.87(d，2H)，3.84(s，3H)，4.07-4.12(m，1H)，6.87-6.89(m，1H)，7.03-7.06(m，1H).Ms m/z(ESI)348.1[M+1]+.
实施例12
(R)-β-苄氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯的制备
将(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸甲酯(70.2g，0.20mol)溶于MeOH(500mL)中，10％的Pd/C(6.0g)，抽真空，通入H2，换气5次后通H2，25℃反应24h后，TLC检测反应，反应完毕后，抽滤，滤饼用少量MeOH洗涤，滤液旋干得无色油状物。
将无色油状物溶于二氯甲烷(800mL)中，加入三乙胺(21.2g，0.21mol)，在冰浴下滴加氯甲酸苄酯(34g，0.20mol)，滴毕，升至25℃反应5h，TLC检测反应，反应完毕后，有机相依次用水，0.5N盐酸，碳酸氢钠，食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得白色固体(73.2g，收率96.0％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.58-2.61(d，2H)，2.85-2.87(d，2H)，3.84(s，3H)，4.07-4.12(m，1H)，5.31(s，2H)，6.87-6.89(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.19-7.22(m，5H).Ms m/z(ESI)382.1[M+1]+.
实施例13-1
(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸的制备
向2L三口瓶中加入(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯(347.1g，1.00mol)，甲醇(1.0L)，热水浴，搅拌，体系澄清。然后加入LiOH·H2O(50.2g，1.20mol)的去离子水(1.0L)，有大量白色固体析出，30℃-40℃继续搅拌反应，约3-5h后，体系澄清，TLC监测反应，反应完毕，旋除大部分甲醇，向浓缩液中加入二氯甲烷，用2NHCl调pH在2左右，分液，有机相旋干，得白色固体(313.4g，收率94％，e.e.％＝98.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52(s，9H)，2.59-2.62(d，2H)，2.84-2.86(d，2H)，4.09-4.13(m，1H)，6.88-6.90(m，1H)，7.02-7.04(m，1H).
Ms m/z(ESI)334.1[M+1]+.
实施例13-2
(R)-β-苄氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸的制备
向2L三口瓶中加入(R)-β-苄氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯(38.1g，0.10mol)，甲醇(200mL)，热水浴，搅拌，体系澄清。然后加入LiOH·H2O(5.1g，0.12mol)的去离子水(200mL)，有大量白色固体析出，30℃-40℃继续搅拌反应，约3-5h后，体系澄清，TLC监测反应，反应完毕，旋除大部分甲醇，向浓缩液中加入二氯甲烷，用2NHCl调pH在2左右，分液，有机相旋干，得白色固体(34.8g，收率95％，e.e.％＝98.5％)。
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.59-2.62(d，2H)，2.84-2.86(d，2H)，4.07-4.12(m，1H)，5.32(s，2H)，6.88-6.70(m，1H)，7.04-7.06(m，1H)，7.20-7.23(m，5H).Ms m/z(ESI)368.1[M+1]+.
实施例14
(Z)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)-2-丁烯酸乙酯的制备
在1L三口瓶中依次加入4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸乙酯(130.0g，0.50mol)，乙醇(300mL)，R(+)-α-苯乙胺(121.0g，1.00mol)，冰醋酸(15.0g，0.25mol)，机械搅拌，加热回流16-18h，HPLC监测。反应完成后旋除大部分甲醇，加入二氯甲烷，醋酸(78mL)的水(400mL)溶液，搅拌10min，静置分液，水相二氯甲烷萃取，有机相合并，用0.5N氢氧化钠的水溶液洗涤，静置分液，有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到棕色油状物(172.0g，收率95.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30(t，3H)，3.22(s，1H)，3.44(s，1H)，3.67(s，3H)，4.43(q，2H)，4.47-4.53(m，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.88-6.94(m，1H)，7.20-7.29(m，5H)，9.00(d，1H).Ms m/z (ESI)364.1[M+1]+。
实施例15
3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸乙酯的制备
在2L反应瓶中，依次加入四氢呋喃(400mL)，硼氢化钠(53.3g，1.41mol)，搅拌，冷却，在(-10-0℃)下滴加三氟化硼乙醚(442mL，3.52mol)，滴毕后搅拌30min，液氮/乙醇浴，-78--75℃下滴加(Z)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)-2-丁烯酸乙酯(172.0g，0.47mol)的四氢呋喃(400mL)溶液，滴毕后搅拌1h。HPLC监测。在另外一个5L反应瓶中，加入2Kg冰水混合物，搅拌下，小心将2L反应瓶中反应液缓慢倒入冰水混合物中，放出大量气体，然后依次加入二氯甲烷，氢氧化钠的水溶液，使pH＝9-10，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并后浓缩得棕色油状物(176.7g，收率103％)，不继续纯化，直接用于下步反应。HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝73∶20。Ms m/z(ESI)366.1[M+1]+。
实施例16
(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸乙酯对甲苯磺酸盐的制备
在1L三口瓶中，依次加入乙酸乙酯(500mL)，一水合对甲苯磺酸(86.4g，0.48mol)，机械搅拌下，加热回流下小心加入3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸乙酯((R，R)∶(S，R)＝76∶19)(176.7g，0.48mol)，加完回流30min。停止加热，自然冷却，次日冷却至0-10℃下抽滤，乙酸乙酯洗涤，抽干，乙酸乙酯洗涤，得白色固体。HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝91.6∶7.5。将白色固体加入0.5L三口瓶，加入乙酸乙酯(200mL)，机械搅拌，加热回流3h，停止加热，自然冷却，抽干，乙酸乙酯洗涤，抽干，真空烘干得白色固体(117.8g，收率45.7％)，HPLC分析：(R，R)∶(S，R)＝97.2∶2.8。
实施例17
(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸乙酯的制备
向1L三口瓶中加入(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸乙酯对甲苯磺酸盐(107.5g，0.20mol)，加入NaOH(16.0g，0.40mol)的冰水(200mL)溶液，机械搅拌，加入二氯甲烷(300mL)，搅拌2h后，静置分液。水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤。合并有机相，浓缩有机相得无色液体(73.1g，收率100％)。Ms m/z(ESI)366.1[M+1]+。
实施例18
(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸乙酯的制备
将(R)-3-((R)-1-苯基乙胺)-4-(2，3，5-三氟苯基)丁酸乙酯(73.1g，0.20mol)溶于EtOH(1.0L)中，加入Boc2O(43.6g，0.20mol)，10％的Pd/C(5.6g)，抽真空，通入H2，换气5次后通H2，25℃反应48h后，TLC检测反应，反应完毕后，抽滤，滤饼用少量MeOH洗涤，滤液旋干，得白色固体(70.2g，收率97.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28(t，3H)，1.42(s，9H)，2.55-2.60(d，2H)，2.83-2.85(d，2H)，3.94(q，2H)，4.05-4.10(m，1H)，6.87-6.89(m，1H)，7.02-7.05(m，1H).Ms m/z(ESI)362.1[M+1]+.
实施例19
(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸的制备
向2L三口瓶中加入(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸乙酯(64.5g，180mmol)，甲醇(200mL)，热水浴，搅拌，体系澄清。然后加入LiOH·H2O(9.1g，216mmol)的去离子水(200mL)，有大量白色固体析出，30℃-40℃继续搅拌反应，约3-5h后，体系澄清，TLC监测反应，反应完毕，旋除大部分甲醇，向浓缩液中加入二氯甲烷，用2NHCl调pH在2左右，分液，有机相旋干，得白色固体(56.9g，收率95％，e.e.％＝94.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52(s，9H)，2.59-2.62(d，2H)，2.84-2.86(d，2H)，4.09-4.13(m，1H)，6.88-6.90(m，1H)，7.02-7.04(m，1H).
Ms m/z(ESI)334.1[M+1]+.
以文献报道的化合物I为起始原料，经过上述实施例得到西格列汀重要中间体(R)-β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸衍生物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种结构如式VII所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将结构如式I所示的化合物与R(+)-α-苯乙基和醋酸混合，得到结构如式II所示的化合物；
(2)将结构如式II所示的化合物在零下85℃至0℃与硼氢化钠和质子酸或路易斯酸混合，得到结构如式III所示的化合物；
(3)将结构如式III所示的化合物和X混合，得到结构如式IV所示的化合物；所述的X是能和胺基成盐的酸，选自盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，草酸，酒石酸及其衍生物，琥珀酸，扁桃酸，樟脑磺酸，富马酸，马来酸，或苯甲酸；
(4)将结构如式IV所示的化合物和无机碱1混合，得到结构如式V所示的化合物；
(5)将结构如式V所示的化合物和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)混合，并通入氢气得到结构如式VI所示的化合物；或
将结构如式V所示的化合物和氢气混合后，加入氯甲酸苄酯得到结构如式VI所示的化合物；和
(6)将结构如式VI所示的化合物和无机碱2混合，得到结构如式VII所示的化合物；
其中，Ar为2，4，5-三氟苯基，R1为C1-C4的烷基，R2为R(+)-α1-苯乙基，R3为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将结构如式II所示的化合物在零下78℃至0℃或零下85℃至零下75℃与硼氢化钠和质子酸或路易斯酸混合0.5-5小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中结构如式III所示的化合物和X的摩尔比为1∶1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中将结构如式I所示的化合物与R(+)-α-苯乙基和醋酸在有机溶剂1中在30℃至有机溶剂1的回流温度下混合4-24小时；所述的有机溶剂1选自下述的一种或一种以上：乙醇，甲醇，乙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，二氧六环，乙酸乙酯，或甲苯。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中将结构如式IV所示的化合物与无机碱1在零下10℃至30℃混合0.5-5小时；所述的无机碱1选自：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，或氢氧化钡。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中结构如式V所示的化合物和二碳酸二叔丁酯在0℃至60℃在溶剂1中混合；所述的溶剂1选自下述的一种或一种以上：水，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，甲苯，氯仿，或乙酸乙酯。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中在溶剂2中将结构如式V所示的化合物和氢气混合后，加入氯甲酸苄酯；所述的溶剂2选自下述的一种或一种以上：水，二氧六环，乙醚，甲基叔丁醚，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，氯仿，乙酸乙酯，或二甲基甲酰胺。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中将结构如式V所示的化合物和氢气混合后，加入氯甲酸苄酯的反应在碱存在下进行；所述的碱选自三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，或氢氧化钾。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述的无机碱2选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，或氢氧化钡。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中结构如式VI所示的化合物和无机碱2在20℃至70℃在溶剂3中混合2-10小时；所述的溶剂3选自下述的一种或一种以上：水，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，或乙腈。
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