CN103319366A - 拉科酰胺的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及拉科酰胺的合成工艺，经酯化、保护、酰胺化、甲基化、脱保护和乙酰化制得目标产物拉科酰胺，该方法操作简单，适合工业化生产，反应单一，条件温和，易于控制，具有良好的市场前景。

Description

拉科酰胺的合成工艺

技术领域

本发明涉及拉科酰胺的合成工艺。

背景技术

拉科酰胺临床上主要用于糖尿病性神经痛和成年癫痫患者部分癫痫发作的辅助治疗。拉科酰胺是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物。它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白CRMP-2，而CRMP-2可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。

专利（WO2011144983A2）报道拉科酰胺的制备目前主要有四种方法。方法1：D-丝氨酸经保护、硫酸二甲酯甲基化、缩合剂作用下与苄胺缩合、脱保护、乙酰化制得拉科酰胺。此法用到缩合剂昂贵，成本高；甲基化一步用到相转移催化剂、毒性较大的溶剂（甲苯或氯仿）、且硫酸二甲酯用量多，反应过程pH值难以控制，产品易外消旋化，有的还用到正丁基锂等强碱，不利于大量且安全生产。反应式如下所示。

方法2：D-丝氨酸在盐酸催化下与甲醇酯化，再与苄胺酰胺化，经乙酸酐乙酰化得，与碘甲烷和氧化银甲基化得拉科酰胺，总收率约15%，此法简单，但是反应收率低，所用试剂碘甲烷和氧化银昂贵，不适于工业化生产。反应式如下。

方法3：D-丝氨酸甲酯经二乙氧基三苯基膦（DTPP）催化，环合生成（R）-氮丙啶-2-甲酸甲酯，再经N-乙酰化、开环、酯水解，在4-（4,6-二甲氧基三嗪）-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）催化作用下，与苄胺反应得拉科酰胺。此法操作繁琐，所用试剂昂贵，生产成本高，总收率低于10%，因此此法不适于工业化生产。反应式如下。

方法4：D-丝氨酸（2）经保护、成环、酰胺化和甲基化、脱保护、乙酰化制得拉科酰胺，总收率低于40%。此法用到缩合剂成本高且副产物多，不适于工业化生产。反应式如下。

发明内容

本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种拉科酰胺的合成工艺，克服现有路线收率低，成本高，条件苛刻，操作繁复等缺点，具有潜在的工业化应用前景。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：拉科酰胺的合成工艺，包括有以下步骤：

1）在无水甲醇中加入乙酰氯，控制温度-5～5℃，再加入D-丝氨酸，加毕体系升温至70±5℃反应5～7h，然后浓缩至干，残余物再加入丙酮搅拌，过滤，干燥得到D-3-羟基-2-氨基丙酸甲酯；

2）将D-3-羟基-2-氨基丙酸甲酯溶解于丙酮溶液中，控制温度20±5℃，加入三乙胺和(BOC)₂O，滴毕后室温反应10～12h，减压蒸出丙酮，加水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出乙酸乙酯得到D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酸甲酯；

3）将D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酸甲酯溶于甲苯中，加入苄胺，回流反应8～10h，反应完毕后，旋干回收甲苯，用稀酸调节pH值1-2，冰浴下搅拌析出固体，过滤，洗涤滤饼，干燥，得到D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酰苄胺；

4）将D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酰苄胺溶于丙酮中，控制温度-5～5℃，加入碱溶液，再加入硫酸二甲酯，滴加完毕后反应4～5h，转至室温，将浓盐酸加入体系中，反应1～3h，浓缩蒸出丙酮，加入二氯甲烷，然后用水萃取二氯甲烷层，用碱溶液调节水层pH值9-10，再用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得D-3-甲氧基-2-氨基丙酰苄胺；

5）将D-3-甲氧基-2-氨基丙酰苄胺溶于二氯甲烷中，控制温度0～5℃，滴加乙酸酐，滴加完毕后，加入碳酸氢钠，反应2～4h，浓缩蒸出二氯甲烷，加入乙酸乙酯，过滤，滤液再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到拉科酰胺。

本发明以D-丝氨酸为原料，经酯化得到D-丝氨酸甲酯，经过上保护基，得到Boc-D-丝氨酸甲酯，通过苄胺的酰胺化，在低温下与硫酸二甲酯形成甲醚；直接用浓盐酸脱去Boc-，最后加入乙酸酐乙酰化制得拉科酰胺。

本发明相对于现有技术的优点是：1）步骤1）甲酯化收率应该可以达到90%以上；2）步骤2）优选保护基为(Boc)₂O，反应收率较高且易脱去；由于先甲酯化大大提高步骤3）酰胺化的活性，在无溶剂、无缩合剂体系下反应，可大大降低生产成本；3）步骤4）选择常用的、低毒溶剂且不需要相转移催化剂，同时减少硫酸二甲酯的使用量，采用一锅法反应直接脱保护，从而优化反应；最后通过乙酰化得到拉科酰胺。本发明的方法优化了工艺条件，降低了生产成本，产品纯度高，收率较高，有利于工业化生产。

附图说明

图1为本发明所得的拉科酰胺的核磁图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明，本发明的实施例是对本发明的进一步解释和说明，对本发明不构成任何限制。

实施例1：

1）0℃下，250ml无水甲醇中加入乙酰氯44.8g（0.57mol），再加入D-丝氨酸（2）20g（0.19mol），加毕升温至70℃回流反应7h。反应完毕后，45℃浓缩干至固体，再加丙酮搅拌过夜，次日早过滤，干燥得白色固体D-3-羟基-2-氨基丙酸甲酯（3）26.6g，收率90%，熔点163-164℃；

2）室温下，将D-3-羟基-2-氨基丙酸甲酯（3）10g（0.064mol)溶于40ml丙酮溶液中，然后加入三乙胺14.3g（0.141mol）和(BOC)₂O14g（0.064mol)，滴加到体系中，室温下反应10h，反应完毕后，减压蒸出丙酮，加水，用乙酸乙酯3*50ml萃取，合并乙酸乙酯层，再依次用饱和碳酸氢钠2*50ml、饱和食盐水3*50ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出乙酸乙酯得到无色油状物D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酸甲酯（4）12.8g，收率91%；

3）D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酸甲酯（4）10g（0.046mol）溶于80ml甲苯中，将苄胺9.8g（0.091mol）加入到反应液中，升温至115℃反应8h，反应完毕后，旋干回收甲苯，用1N盐酸调节pH值1-2，冰浴下搅拌析出固体，过滤，依次用石油醚和水洗涤滤饼，干燥后得化合物D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酰苄胺（5）10g，收率75%，未进行纯化，直接投下一步反应；

4）0℃下，将D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酰苄胺（5）5g（0.017mol）溶于100ml丙酮中，加入氢氧化钠0.82g（0.0205mol），然后加入硫酸二甲酯2.36g（0.019mol），加毕后反应5h，反应完毕后，转至室温，将浓盐酸6.3g（0.062mol）加入，反应2h，反应完毕后，浓缩蒸出丙酮，加二氯甲烷，然后用水3*50ml萃取二氯甲烷层，合并水层，用氢氧化钠溶液调节水层pH值9-10，再用二氯甲烷3*50ml萃取，合并有机层，用饱和食盐水3*50ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得淡黄色油状物D-3-甲氧基-2-氨基丙酰苄胺（6）2.8g，收率80%，未进行纯化，直接用于下步反应；

5）将D-3-甲氧基-2-氨基丙酰苄胺（6）2.63g（0.013mol）溶于20ml二氯甲烷中，0℃下滴加乙酸酐1.35g（0.013mol），滴加完毕后，加入碳酸氢钠1.06g（0.013mol），反应2h，浓缩蒸出二氯甲烷，加入乙酸乙酯，过滤，用饱和食盐水3*50ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得拉科酰胺2.53g，收率80%。¹H NMRδ:2.04(s,3H,CH₃),3.38(s,3H,OCH₃),4.48(d,2H,NHCH₂),4.53～4.57[m,1H,CH),6.47(d,1H,NH),6.80(s,1H,NH),7.25～7.36(m,5H,PhH).

本发明所涉及的合成路线如下：

Claims (1)

1.拉科酰胺的合成工艺，包括有以下步骤：

1）在无水甲醇中加入乙酰氯，控制温度-5～5℃，再加入D-丝氨酸，加毕体系升温至70±5℃反应5～7h，然后浓缩至干，残余物再加入丙酮搅拌，过滤，干燥得到D-3-羟基-2-氨基丙酸甲酯；

2）将D-3-羟基-2-氨基丙酸甲酯溶解于丙酮溶液中，控制温度20±5℃，加入三乙胺和(BOC)₂O，滴毕后室温反应10～12h，减压蒸出丙酮，加水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出乙酸乙酯得到D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酸甲酯；

3）将D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酸甲酯溶于甲苯中，加入苄胺，回流反应8～10h，反应完毕后，旋干回收甲苯，用稀酸调节pH值1-2，冰浴下搅拌析出固体，过滤，洗涤滤饼，干燥，得到D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酰苄胺；

4）将D-3-羟基-2-（异丙基氧）羰酰胺基丙酰苄胺溶于丙酮中，控制温度-5～5℃，加入碱溶液，再加入硫酸二甲酯，滴加完毕后反应4～5h，转至室温，将浓盐酸加入体系中，反应1～3h，浓缩蒸出丙酮，加入二氯甲烷，然后用水萃取二氯甲烷层，用碱溶液调节水层pH值9-10，再用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得D-3-甲氧基-2-氨基丙酰苄胺；

5）将D-3-甲氧基-2-氨基丙酰苄胺溶于二氯甲烷中，控制温度0～5℃，滴加乙酸酐，滴加完毕后，加入碳酸氢钠，反应2～4h，浓缩蒸出二氯甲烷，加入乙酸乙酯，过滤，滤液再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到拉科酰胺。

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