CN112574058A - 一种拉考沙胺的合成路线 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种拉考沙胺的新合成路线，以甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料与甲苯和二苯甲酮、对甲苯磺酸反应得到化合物式M1；将式M1化合物和X‑甲基甲基醚反应生成式M2化合物；将式M2化合物在乙醇钠的催化作用下与苄胺发生反应生成式M3化合物；将式M3化合物在酸的作用下反应生成式M4化合物；将式M4化合物与L‑酒石酸反应生成式M5；将式M5化合物与醋酸酐反应生成拉考沙胺化合物，该反应路线具有原子经济性高，避免氯甲酸异丙酯类剧毒品的使用制备酰胺，避免甲基化试剂碘甲烷或硫酸二甲酯的使用，收率高等优点。

Description

一种拉考沙胺的合成路线
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物拉考沙胺新的合成路线。
背景技术
拉考沙胺（Lacosamide）是一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，适用于16岁及以上癫痫患者部分性发作的联合治疗。于2008年由美国FDA和欧洲EMA批准上市，可通过口服或静脉注射给药。癫痫，是神经科仅次于头痛的第二大常见病，已成为全球性公共卫生问题，其发病机理是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。
拉考沙胺有可能成为首个可干预癫痫发生和进展的药物。多个研究表明对耐药性癫痫、现有药物未能控制的癫痫部分发作患者疗效显著，同时研究证实拉考沙胺作为单药抗癫痫治疗部分性癫痫效果不劣于现有一线抗癫痫用药。拉考沙胺具有良好的药代动力学特性，如快速吸收、不受食物影响的高口服生物利用度（100%）、低个体间和个体内差异的线性剂量比例药代动力学。
现阶段，国内外报道的拉考沙胺的制备方法很多，按照起始物料划分主要有以下几种：
以D-丝氨酸为起始物料，经过BOC氨基保护、硫酸二甲酯甲基化、氯甲酸乙酯成混酸酐后与苄胺缩合、盐酸下脱保护和醋酸酐乙酰化等反应过程后合成拉考沙胺，是较为经典的合成路线，也是目前常用的产业化工艺路线，该路线第二步使用了硫酸二甲酯作为甲基化试剂，硫酸二甲酯为剧毒品，且反应完后需要用大量的酸去中和，产生大量废水；第四步脱保护使用了大量的盐酸，反应完后需要大量的碱去中和，产生大量废水，环保处理成本很高。
以苄氧基甲基环氧乙烷为起始原料，经过开环醚化，叠氮化、氢化、Boc保护、羟基氧化、酰胺化，最后再去保护，乙酰化合成拉科酰胺，该路线长而复杂，收率低，不适于产业化生产。同样的，以2-乙烯基环氧乙烷为原料经过5步反应，或者以卤代甲基环氧丙烷为原料经过7步反应合成拉科酰胺，均存在路线过长，步骤复杂的问题。
以N-苄基丙烯酰胺为原料，经过烯烃卤代、甲氧基化、氨化，最后乙酰化合成拉科酰胺，也是较为常用的产业化方法，但是该方法中用到液溴有毒有害物质，极易过敏。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的拉考沙胺制备方法的生产成本高、原子利用率低、使用剧毒试剂、生成大量废水即环境污染大、路线复杂收率低等缺陷，而提供了一种拉考沙胺的合成方法，该反应路线具有原子经济性高，避免氯甲酸异丙酯类剧毒品的使用制备酰胺，避免甲基化试剂碘甲烷或硫酸二甲酯的使用，收率高等优点，适于工业化生产。
一种拉考沙胺的合成路线，其特征在于，包括如下步骤：A1.甘氨酸乙酯盐酸盐与二苯甲酮反应得到中间体M1；A2.中间体M1与X-甲基甲基醚反应得到中间体M2；A3.中间体M2与苄胺反应得到中间体M3；A4.中间体M3在浓盐酸的条件下得到中间体M4；A5.中间体M4在L-酒石酸的甲醇溶液的条件下得到中间体M5；A6.中间体M5与醋酸酐反应得拉考沙胺；
Figure 228970DEST_PATH_IMAGE001
其中，所述X是I、Br、Cl。
进一步地，所述步骤A1中将甘氨酸乙酯盐酸盐溶于溶剂I中，加入碱性物质调节pH，经过萃取，得甘氨酸乙酯油状物；向甘氨酸乙酯油状物中加入甲苯和二苯甲酮和催化剂，回流分水；反应完毕后，经过萃取析晶干燥，得到中间体M1；
所述步骤A2中将中间体M1和NaI溶于溶剂II中，降温加入氢化钠，搅拌后滴加X-甲基甲基醚，滴加完毕升温反应；反应完毕，降温后萃取纯化干燥，得到中间体M2；
所述步骤A3中将中间体M2和苄胺溶于溶剂III中，加入乙醇钠回流反应；反应完毕，减压浓缩乙醇，经萃取纯化干燥，得到中间体M3；
所述步骤A4中将中间体M3溶于溶剂IV中，降温加入浓盐酸，升温反应；反应完毕，加入碱性物质调节pH，萃取后浓缩二氯甲烷层得到油状物中间体M4，不经纯化，直接用于拆分；
所述步骤A5中将中间体M4中加入溶剂V中，室温下加入苯甲醛，用酸性物质调节pH，升温滴加L-酒石酸的甲醇溶液，滴加完毕，保温反应，过滤干燥得中间体M5；
所述步骤A6中将中间体M5中加入溶剂VI中，用碱性物质调节pH，降温滴加醋酸酐，反应完毕，萃取浓缩二氯甲烷层，得拉考沙胺粗品；向拉考沙胺粗品中加入乙酸乙酯回流溶解后，经脱色过滤析晶，得拉考沙胺成品。
进一步地，所述步骤A1中甘氨酸乙酯盐酸盐和二苯甲酮的摩尔比为1：（1~1.5），较佳地为1:（1.1~1.3）。
进一步地，所述步骤A2中，所述式M1与X-甲基甲基醚的摩尔比为1：（0.9~1.6），较佳地为1：（1.0~1.4）所述催化剂为对甲苯磺酸；所述升温反应的温度为50~60℃，较佳地为53~58℃。
进一步地，所述步骤A3中式M2与苄胺的摩尔比为1：（0.9~1.1），较佳地为1：（1.02~1.08）。
进一步地，所述溶剂I为水；所述溶剂II为二甲基甲酰胺（即DMF）；所述溶剂III和所述溶剂V为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种；所述溶剂IV为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种；所述溶剂VI为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种和水。
进一步地，所述酸性物质选自硫酸、多聚磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸中的一种或几种；所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
本领域技术人员知晓，在不违背本领域常识的基础上，上述各条件均可任意组合即得本发明各较佳实施例。
有益效果：与现有技术相比，本发明经过缩合、取代、水解、酰化反应生成拉考沙胺，并且首次提出二苯甲酮作为起始原料，该反应路线具有原子经济性高，避免氯甲酸异丙酯类剧毒品的使用制备酰胺，避免甲基化试剂碘甲烷或硫酸二甲酯的使用，收率高等优点，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
50g甘氨酸乙酯盐酸盐溶于水中，加入碳酸氢钠调节pH7-8，加入二氯甲烷萃取，减压浓缩二氯甲烷层，得甘氨酸乙酯油状物；向甘氨酸乙酯油状物中加入甲苯和50g二苯甲酮和催化量的对甲苯磺酸，回流分水；反应完毕后，降温后加水萃取，浓缩甲苯层，加入石油醚进行析晶，干燥得到61.88g中间体M1，收率84.92%，纯度99.3%，1H NMR(500MHz,CDCl3)，7.41-7.7(m,10H,CH)，4.51(s,2H,NCH2)，4.13(t,2H,OCH2)，1.29(t,3H,CH3)。
实施例2
50g中间体M1和催化量的NaI溶于DMF中，降温加入氢化钠，搅拌1h，滴加氯甲基甲基醚，滴加完毕升温至55℃反应；反应完毕，降温后加入二氯甲烷和水萃取，浓缩二氯甲烷，纯化，干燥得到45.1g中间体M2，收率78%，纯度99.5%，1HNMR(500MHz,CDCl3)，7.41-7.7(m,10H,CH)，4.31(d,H,NCH)，4.13(t,4H,OCH2)，3.3(s,3H,OCH3)，1.29(t,3H,CH3)。
实施例3
30g中间体M2和11.5g苄胺溶于乙醇中，加入0.1倍新制的乙醇钠（钠块溶于乙醇中）回流反应；反应完毕，减压浓缩乙醇，加入二氯甲烷和水萃取，浓缩二氯甲烷层，纯化，干燥得到28.2g中间体M3，收率79%，纯度99.05%，1HNMR(500MHz,CDCl3)，7.9(m,2H,CH)，7.58-7.62(m,8H,CH)，7.23-7.33(m,5H,CH)，4.3-4.4(s,2H,NCH2)，4.45(m,H,NCH)，3.85-4.18(d,2H,OCH2)，3.3(s,3H,OCH3)。
实施例4
50g中间体M3溶于二氯甲烷，降温加入浓盐酸，升温至室温反应；反应完毕，加入碳酸钾调节pH至7-8，萃取后浓缩二氯甲烷层得到26g油状物中间体M4，不经纯化，直接用于拆分。
实施例5
向实施例4中得到的中间体M4中加入无水甲醇，室温下加入1mL苯甲醛，用磷酸调节pH=6，升温至50℃开始滴加L-酒石酸的甲醇溶液，滴加完毕，保温反应，过滤干燥得32.2g中间体M5，收率72%，ee=95%。
实施例6
向50g中间体M5中加入二氯甲烷和水，用碳酸钾溶液调节pH至8-9，降温滴加醋酸酐，反应完毕，分液萃取，浓缩二氯甲烷层得28g拉考沙胺粗品；向拉考沙胺粗品中加入乙酸乙酯回流溶解后，加入活性炭脱色，趁热过滤，降温析晶，得20.82g拉考沙胺成品，收率78.72%，异构体＜0.01%，1H NMR(400MHz,MeOD-d4)，7.27(m,2H,C6H5),7.21(m,1H,C6H5)，4.54(t,1H,CH3),4.39(s,2H,CH2),3.68~3.59(dd,1H,CH2)，1.29(s,3H,CH3),2.00(s,3H,CH3)。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，任何本专业的技术人员在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等效本专利，属于本技术方案保护的范围内。

Claims (7)

1.一种拉考沙胺的合成路线，其特征在于，包括如下步骤：A1.甘氨酸乙酯盐酸盐与二苯甲酮反应得到中间体M1；A2.中间体M1与X-甲基甲基醚反应得到中间体M2；A3.中间体M2与苄胺反应得到中间体M3；A4.中间体M3在浓盐酸的条件下得到中间体M4；A5.中间体M4在L-酒石酸的甲醇溶液的条件下得到中间体M5；A6.中间体M5与醋酸酐反应得拉考沙胺；
Figure 901082DEST_PATH_IMAGE001
其中，所述X是I、Br、Cl。
2.根据权利要求1所述的一种拉考沙胺的合成路线，其特征在于，所述步骤A1中将甘氨酸乙酯盐酸盐溶于溶剂I中，加入碱性物质调节pH，经过萃取，得甘氨酸乙酯油状物；向甘氨酸乙酯油状物中加入甲苯和二苯甲酮和催化剂，回流分水；反应完毕后，经过萃取析晶干燥，得到中间体M1；
所述步骤A2中将中间体M1和NaI溶于溶剂II中，降温加入氢化钠，搅拌后滴加X-甲基甲基醚，滴加完毕升温反应；反应完毕，降温后萃取纯化干燥，得到中间体M2；
所述步骤A3中将中间体M2和苄胺溶于溶剂III中，加入乙醇钠回流反应；反应完毕，减压浓缩乙醇，经萃取纯化干燥，得到中间体M3；
所述步骤A4中将中间体M3溶于溶剂IV中，降温加入浓盐酸，升温反应；反应完毕，加入碱性物质调节pH，萃取后浓缩二氯甲烷层得到油状物中间体M4，不经纯化，直接用于拆分；
所述步骤A5中将中间体M4中加入溶剂V中，室温下加入苯甲醛，用酸性物质调节pH，升温滴加L-酒石酸的甲醇溶液，滴加完毕，保温反应，过滤干燥得中间体M5；
所述步骤A6中将中间体M5中加入溶剂VI中，用碱性物质调节pH，降温滴加醋酸酐，反应完毕，萃取浓缩二氯甲烷层，得拉考沙胺粗品；向拉考沙胺粗品中加入乙酸乙酯回流溶解后，经脱色过滤析晶，得拉考沙胺成品。
3.根据权利要求2所述的一种拉考沙胺的合成路线，其特征在于，所述步骤A1中甘氨酸乙酯盐酸盐和二苯甲酮的摩尔比为1：（1~1.5），较佳地为1:（1.1~1.3）。
4.根据权利要求2所述的一种拉考沙胺的合成路线，其特征在于，所述步骤A2中，所述式M1与X-甲基甲基醚的摩尔比为1：（0.9~1.6），较佳地为1：（1.0~1.4）所述催化剂为对甲苯磺酸；所述升温反应的温度为50~60℃，较佳地为53~58℃。
5.根据权利要求2所述的一种拉考沙胺的合成路线，其特征在于，所述步骤A3中式M2与苄胺的摩尔比为1：（0.9~1.1），较佳地为1：（1.02~1.08）。
6.根据权利要求2所述的一种拉考沙胺的合成路线，其特征在于，所述溶剂I为水；所述溶剂II为二甲基甲酰胺（即DMF）；所述溶剂III和所述溶剂V为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种；所述溶剂IV为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种；所述溶剂VI为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种和水。
7.根据权利要求2所述的一种拉考沙胺的合成路线，其特征在于，所述酸性物质选自硫酸、多聚磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸中的一种或几种；所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
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