CN102424655A - 一种r-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的制备方法,式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐与乙酰化试剂直接乙酰化反应生成式I结构的R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺,其反应式如下:
Description
技术领域
本发明涉及一种手性药物R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的制备方法,特别涉及一种R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐直接乙酰化得到R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的方法。
背景技术
R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺,如式I结构所示,英文名称Lacosamide,中文名称拉考沙胺(又名拉科酰胺),是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物,该药已于2008年9月和2008年10月分别获得欧盟委员会和美国食品药物管理局(FDA)的批准。该药是一种具有良好耐受性且药物相互作用低的新型广谱抗癫痫药物,具有广阔的临床应用前景。R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐如式II结构所示,以盐的形式存在;R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺如式III结构所示,以游离氨形式存在,二者都是制备药物Lacosamide的中间体;
目前,式I结构的R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺(Lacosamide)主要是用游离的式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺与乙酰化试剂反应制备。
国际专利申请WO2011099033A1公开了一种游离的式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺与酸成盐精制后再制备Lacosamide的方法。该方法包含独立的三步:成盐、游离过程、乙酰化。成盐步骤为低纯度游离的式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺与合适的酸反应,分离得到式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺与酸形成的盐;游离步骤中加入碱除去上述盐中的酸,得到高纯度游离的式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺;乙酰化步骤为上述得到的游离的式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺与乙酰化试剂反应生成Lacosamide。成盐步骤中合适的酸为草酸、琥珀酸、反丁烯二酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、硫酸、磷酸或者氢卤酸。该方法包含成盐、游离过程、乙酰化三个步骤,其中式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺与草酸成盐得到高纯度的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,但高纯度的草酸盐在游离过程又会发生一些副反应,产生其他杂质,增加了后续产品精制难度,存在技术缺陷。
文献IP.com Journal(2011),11(5A),29(CA文摘号为155:328039)中公开了一种由式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐制备Lacosamide的方法,该方法是将式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐溶于合适的溶剂中,加入式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐的1.7倍当量的三乙胺,将式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐游离得到式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺,再滴加乙酸酐得到Lacosamide。该方法是游离过程和乙酰化一锅法完成的。或者向式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐中加入氢氧化钠水溶液,分离除去盐,萃取得到游离的式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺,再加乙酸酐得到Lacosamide。该方法与国际专利申请WO2011099033A1中方法类似,也需要式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐经游离、乙酰化两步得到Lacosamide,但高纯度的草酸盐在游离过程又会发生一些副反应,产生其他杂质,增加了后续产品精制难度,存在技术缺陷。
国际专利申请WO2011092559A1公开了一种由R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的手性酸盐制备Lacosamide的方法,该方法中提到的酸为手性酸,优选D型,如联苯甲酰酒石酸、酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸、4-氯扁桃酸,优选(S)-2-氯扁桃酸。溶剂为C2~C8醚与水的任意比例的混合溶剂。乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯。但该专利申请中未涉及式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐。
以上相关专利或文献中,国际专利申请WO2011099033A1和文献IP.comJournal(2011),11(5A),29(CA文摘号为155:328039)均为由式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐生成Lacosamide,但是式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐需用碱处理得到游离的式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺后,再与乙酰化试剂反应生成Lacosamide,游离的式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺性质不稳定,游离过程中会发生一些副反应,产生杂质,增加了成品精制难度,使得收率降低,成本增加,且式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺在游离萃取过程中收率不高,损失较大,存在着技术缺陷。
发明内容
本发明提供了一种R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的制备方法,制备简单、可操作性强。
按照本领域专业技术人员所共知的知识,在氨基乙酰化反应过程中,如果氨基成盐,氨基被质子化,亲核性减弱,乙酰化反应将难以进行,为了使乙酰化反应顺利进行,通常将成盐的氨基经碱处理除盐,得到游离的氨基后再进行乙酰化,背景技术中引用的文献和专利也表明了这一点。制备式I结构的R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺(Lacosamide)的现有技术中,游离的式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺作为一个主要的中间体,性质不稳定,在合成和储存过程中容易产生杂质,且在Lacosamide成品中不易除去,通常需要将游离的式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺精制,常用精制方法为式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺先与酸反应得到高纯度的盐,再加碱使氨基游离,但是在氨基游离的过程中又会发生一些副反应,产生杂质,增加了成品精制难度,使得收率降低,成本增加,且氨基游离过程中式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的萃取收率不高,损失较大。
为克服现有技术的缺陷,在研究以式III结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺或式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐为原料时,通过乙酰化方法得到式I结构的R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的过程中,发明人惊奇地发现,可以通过合适的酸催化剂、碱催化剂以及乙酰氯强化乙酰化试剂的亲电性的方法,使式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐无需经过碱处理(即游离过程),直接与乙酰化试剂反应得到式I结构的R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺。另外,式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐为固体,性质稳定,易精制,便于运输、储存、使用,更适合工业化生产。
本发明的技术方案如下:
一种R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的制备方法,式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐与乙酰化试剂直接乙酰化反应生成式I结构的R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺,其反应式如下:
为了得到本发明更好的发明效果,以下作为本发明的优选技术方案:
本发明中所述的乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯中的一种或者两种。乙酰氯既可以作为乙酰化试剂,又可以作为强化乙酰化反应的试剂。因此,式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐与乙酰氯直接反应也具有较高的反应效率。所述的乙酰化反应在乙酰氯或/和催化剂的作用下进行,所述的催化剂为酸催化剂或者碱催化剂。催化剂的用量为式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐的质量的0.01%~5%,可以大于5%,从经济上没有必要;优选0.01%~2%。
本发明中所述的酸催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、丙基磺酸、丁基磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、氯化氢中的一种或多种。所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-7(DBU)、三亚乙基二胺(TEDA)、哌啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、1,3-二甲基咪唑烷酮、N-甲基四氢吡咯、四甲基胍、四甲基脲、二甲基吡啶中的一种或多种。
本发明中乙酰化反应优选的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、乙酸、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异戊酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、甲乙酮、丁酮、甲基异丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮、戊烷、环己烷、正庚烷、辛烷、石油醚、苯、甲苯中的一种或多种。
本发明中优选的乙酰化反应的反应温度为0℃~40℃。温度过高时,会使式I结构R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺会发生副反应;温度过低时,反应速度较慢。所述的乙酰化反应的温度进一步优选10℃~25℃。
本发明中,所述的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐与乙酰化试剂的摩尔比为1∶0.8~5。当所述的乙酰化试剂与式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐的摩尔比低于1时,式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐反应不充分,随着乙酰化试剂用量的增加,收率增加,当乙酰化试剂与式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐的摩尔比高于2.5时,乙酰化试剂用量再增加,收率基本不变,但成本增加。所述的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐与乙酰化试剂的摩尔比优选1∶1.5~2.5。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
本发明采用高纯度的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐作为合成式I结构的R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的原料,与乙酰化试剂直接反应制得式I结构的R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺,无需经过碱处理过程(即游离过程),就可以得到高纯度的乙酰化产品,且采用的原料性质稳定,易精制,便于运输、储存,非常适用于工业化生产,具有很好的经济效益,并具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明制备例2制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐的红外光谱;
图2为本发明制备例2制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐的核磁共振氢谱;
图3为本发明制备例2制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐的核磁共振碳谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例,进一步阐明本发明,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,在阅读了本发明之后,本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落在本发明权利要求的保护范围之内。
本发明涉及使用的测试仪器:WRR型熔点仪(上海精密科学仪器有限公司);WZZ-2B自动旋光仪(上海精密科学仪器有限公司);美国尼高力560型红外光谱仪(分辩率<0.09);瑞士Brucker核磁共振波谱仪(300MHz);EA112元素分析仪(意大利CE仪器公司)。高效液相色谱分析条件参考国际专利申请WO2011099033A1中分析条件,HPLC纯度为面积归一法得到的结果。
制备例1(式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐的制备)
按照国际专利申请WO2011099033A1中实施例35中方法得到式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐10g,HPLC纯度97%。
制备例2(式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐的制备)
将30g草酸溶于160mL乙醇中,得到草酸乙醇溶液,将76g式III结构R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺(按照国际专利申请WO2010052011A1中实施例1制备,HPLC纯度92%,面积归一法)溶于160mL乙醇中,得到式III结构R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的乙醇溶液,将草酸乙醇溶液与式III结构R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的乙醇溶液混合,在40℃反应1小时,冷却到12℃,再继续搅拌30分钟,过滤得68g式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,HPLC纯度99.3%。式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐的熔点为160℃~162℃。
IR(KBr)v(cm-1)3402,3235,3065,2942,1673,1643,1559,1455,1404,1203,1106,720,具体如图1所示。
1H NMR(300MHz D2O)δ:3.22(s,3H,OCH3),3.68(d,J=4.5Hz,2H,OCH2),4.09~4.12(t,J=4.5Hz,1H,CHC(O)),4.19~4.35(q,J=15.3Hz,2H,CH2NH,CH),7.14~7.27(m,5H,PhH),具体如图2所示。
13C NMR(300MHz D2O)43.1,52.8,58.8,69.9,127.2(2C),127.6,128.8(2C),137.4,165.4,167.2(2C),具体如图3所示。
元素分析计算C13H18O6N2 C:52.32%,H:6.08%,N:9.40%。测定值C:52.67%,H:6.15%,N:9.42%。
实施例1
在100mL三颈烧瓶中,依次加入10g制备例2得到的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐、50mL二氯甲烷、0.02g 4-二甲氨基吡啶,冷却至20℃搅拌10分钟,慢慢滴加7g乙酸酐,30分钟滴完,使反应温度保持20℃±1℃,HPLC跟踪反应完成后,加40mL水搅拌10分钟,静置分层,水洗,有机层干燥、浓缩得到Lacosamide 6.0g,HPLC纯度95.3%,收率为71.5%。
将上述得到的Lacosamide按照国际专利申请WO2011099033A1中实施例2的方法精制,得分析纯Lacosamide,HPLC纯度99.5%。得到的分析纯Lacosamide的熔点为142℃~145℃(美国专利US5773475实施例2中公开的Lacosamide的熔点为143℃~144℃)。
1H NMR[300MHz(CD3)2SO]δ:1.92(s,3H,COCH3),3.29(s,3H,OCH3),3.52~3.61(m,2H,OCH2),4.34(d,2H,CH2NH,CH),4.51~4.57(m,1H,CHCO),7.24~7.37(m,5H,PhH),8.15(d,1H,NHCH2,NH),8.52~8.56(t,1H,NHCO)。
13C NMR[300MHz(CD3)2SO]23.5,43.0,53.7,59.2,73.1,127.7,127.9(2C),129.2(2C),140.3,170.5,170.8。
实施例2
在100mL三颈烧瓶中,依次加入7g制备例2得到的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,30mL二氯甲烷,0.01g浓硫酸,搅拌冷却至5℃,慢慢滴加7g乙酸酐,30分钟滴完,反应温度保持5℃,HPLC跟踪反应完成后,加30mL水搅拌10分钟,静置分层,水洗,有机层干燥、浓缩得到Lacosamide 3.5g,HPLC纯度97.2%,收率59.6%。
实施例3
在100mL三颈烧瓶中,依次加入7g制备例2得到的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,30mL二氯甲烷,0.01g吡啶,搅拌冷却至10℃,慢慢滴加4.8g乙酸酐,35分钟滴完,反应温度保持10℃,HPLC跟踪反应完成后,加30mL水搅拌10分钟,静置分层,水洗,有机层干燥、浓缩得到Lacosamide 3.8g,HPLC纯度96.9%,收率64.7%。
实施例4
在100mL三颈烧瓶中,依次加入7g制备例2得到的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,20mL二氯甲烷,搅拌冷却至20℃,加入0.1g乙酰氯,然后慢慢滴加4.5g乙酸酐,30分钟滴完,反应温度保持20℃,HPLC跟踪反应完成后,加20mL水搅拌10分钟,静置分层,水洗,有机层干燥、浓缩,得到Lacosamide 3.1g,HPLC纯度97.2%,收率52.8%。
实施例5
在100mL三颈烧瓶中,依次加入7g制备例2得到的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,50mL乙酸丁酯,搅拌冷却至25℃,加入0.2g乙酰氯,然后慢慢滴加8g乙酸酐,30分钟滴完,反应温度保持25℃,HPLC跟踪反应完成后,加40mL水搅拌10分钟,静置分层,水洗,有机层干燥、浓缩得到Lacosamide 4.0g,HPLC纯度95.8%,收率68.6%。
实施例6
在100mL三颈烧瓶中,依次加入7g制备例2得到的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,30mL甲基叔丁基醚,0.02gDBU,搅拌冷却至20℃,慢慢滴加6g乙酸酐,30分钟滴完,反应温度保持20℃,HPLC跟踪反应完成后,加30mL水搅拌10分钟,静置分层,水洗,有机层干燥、浓缩得到Lacosamide 3.9g,HPLC纯度96.7%,收率66.4%。
实施例7
在100mL三颈烧瓶中,依次加入7g制备例1得到的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,50mL乙酸乙酯,0.02g对甲苯磺酸,搅拌冷却至25℃,慢慢滴加3.6g乙酸酐,30分钟滴完,反应温度保持25℃,HPLC跟踪反应完成后,加40mL水搅拌10分钟,静置分层,有机层干燥、浓缩得到Lacosamide 3.1g,HPLC纯度98.1%,收率52.8%。
实施例8
在100mL三颈烧瓶中,依次加入7g制备例2得到的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,50mL二氯甲烷,搅拌冷却至20℃,慢慢滴加由6g乙酸酐和1g乙酰氯组成的混合物,30分钟滴完,反应温度保持20℃,HPLC跟踪反应完成后,加40mL水搅拌10分钟,静置分层,水洗,有机层干燥、浓缩得到Lacosamide 3.0g,HPLC纯度98.6%,收率51.1%。
实施例9
在100mL三颈烧瓶中,依次加入7g制备例2得到的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,50mL甲基异丁酮,0.02g三乙胺,搅拌冷却至20℃,慢慢滴加6g乙酸酐,30分钟滴完,反应温度保持20℃,HPLC跟踪反应完成后,加40mL水搅拌10分钟,静置分层,水洗,有机层干燥、浓缩得到Lacosamide 3.7g,HPLC纯度96.7%,收率63%。
实施例10
在100mL三颈烧瓶中,依次加入7g制备例2得到的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐,50mL甲基异丁酮,搅拌冷却至20℃,慢慢滴加6g乙酰氯,30分钟滴完,反应温度保持20℃,HPLC跟踪反应完成后,加40mL水搅拌10分钟,静置分层,水洗,有机层干燥、浓缩得到Lacosamide 3.6g,HPLC纯度96.8%,收率61%。
Claims (10)
1.一种R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的制备方法,其特征在于,式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐与乙酰化试剂直接乙酰化反应生成式I结构的R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺;
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯中的一种或者两种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的乙酰化反应在乙酰氯或/和催化剂的作用下进行,所述的催化剂为酸催化剂或者碱催化剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的酸催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、丙基磺酸、丁基磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、氯化氢中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-7、三亚乙基二胺、哌啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、1,3-二甲基咪唑烷酮、N-甲基四氢吡咯、四甲基胍、四甲基脲、二甲基吡啶中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的乙酰化反应的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、乙酸、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异戊酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、甲乙酮、丁酮、甲基异丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮、戊烷、环己烷、正庚烷、辛烷、石油醚、苯、甲苯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的乙酰化反应的温度为0℃~40℃。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法,其特征在于,所述的乙酰化反应的温度为10℃~25℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐与乙酰化试剂的摩尔比为1∶0.8~5。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述的式II结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-草酸盐与乙酰化试剂的摩尔比为1∶1.5~2.5。
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