CN108137485A - 苯甲酸酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

苯甲酸酰胺化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及高产率的苯甲酸酰胺化合物的制备方法，揭示了作为反应物的苄胺化合物的制备方法，利用该方法限定每个步骤的反应条件，该方法使大规模生产成为可能，因此在经济性方面具有优势。

Description

苯甲酸酰胺化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种适合大规模生产的苯甲酸酰胺化合物的制备方法。
本申请主张2015年6月30日提交的韩国专利申请第10-2015-0092704号及2016年5月31日提交的韩国专利申请第10-2016-0067409号的优先权，所述韩国专利申请文献揭示的所有内容均作为本说明书的一部分包括在本说明书中。
背景技术
作为把金刚烷(Adamantane)基作为取代基的化合物之一，5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺，通过抑制人体皮肤的表皮层存在的黑色素，带来很好的美白效果，因此已被揭示为化妆品组合物的活性成分。
对于所述化合物的制备，在韩国的公开专利第2013-0015954号中，根据以下反应式来制备。
具体来说，5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺的制备步骤为：(i)在二氯甲烷溶剂里，在常温条件下，以醋酸和硫酸为催化剂，2,4-二羟基苯甲酸与1-金刚烷醇反应，合成5-金刚烷基-2,4-二羟基苯甲酸的步骤；(ii)在氢氧化钠或氢氧化钾存在的条件下，5-金刚烷基-2,4-二羟基苯甲酸和硫酸二甲酯反应，合成5-金刚烷基-2,4-二甲氧基苯甲酸的步骤；和(iii)在N-羟基丁二酰亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺存在的条件下，把所述5-金刚烷基-2,4-二甲氧基苯甲酸与苄胺进行反应来制备。
这种制备方法，制备步骤(i)的5-金刚烷基-2,4-二羟基苯甲酸时，消耗的醋酸及溶剂分别为反应物的8倍及2倍以上，反应时间也至少需要5小时，而产率约为80至85％。
此外，在步骤(iii)中，需在高价的水/二烷溶剂下，使用N-羟基丁二酰亚胺/1,3-二环己基碳二亚胺(hosu/DCC)、在二氯甲烷内的SOCl2或1-乙基-3-(3-二甲氨基)碳二亚胺(EDC)、在MeCN内的三聚氯氰、在甲苯内的B(OH)3等为了耦合用的耦合剂，还需要限量的相应的溶剂。这样得到的化合物的产率很低，约为30％，而且由于最终产物中存在一种复杂的混合物(complex mixture)，其纯度也较低。
特别是，在步骤(iii)中，用于反应物的二羟基苄基胺通过以下步骤制备。
在所述反应中，二羟基苯甲醛为初始原料，在甲醇或乙醇中，使用碳酸钠反应5小时将其活性化，然后在甲醇或乙醇中加入盐酸，进行追加反应，制备肟化合物。
然后，在碳载体上载有Pd的催化剂存在条件下，采用高压氢气体进行还原反应，制备羟基苄基胺。此时，反应需要的时间较长，约为5小时，但它的产率约为50％。尤其，这种反应需要使用高价的Pd，且在反应过程中使用50psi压力的氢气，存在工艺复杂，加工成本增加的问题。
同时，随着工艺规模的增加，出现了许多不适合大规模生产的问题，如产率下降，形成不规则的生产方式，混合物的分离变得不可能等。
由此，苯甲酸酰胺化合物，尽管它的美白效果出色，但在工业应用上受到许多限制，因此需要开发一种可以提高生产效率的新的制备方法。
[现有的技术文献]
(专利文献1)韩国公开专利公告第2013-0015954号，“新型苯甲酸酰胺化合物”。
发明内容
本发明人一直在研究制备苯甲酸酰胺化合物的新方法，本发明通过指定每个工艺的反应条件，不仅可以减少整个制备工艺所需的时间，而且因为不使用高价的材料和催化剂，可以确保经济优势，并且使高产率制备苯甲酸酰胺化合物成为可能。
此外，在不使用有机溶剂的水溶液中短时间制备作为反应物的二羟基苄基胺且制备产率高达90％以上，并把所述化合物使用于制备苯甲酸酰胺化合物。
因此，本发明的目的是提供一种容易地适用于大规模生产的苯甲酸酰胺化合物的制备方法。
此外，本发明的另一个目的是提供一种苄胺化合物的制备方法，该苄胺化合物可作为反应物用于制备所述苯甲酸酰胺化合物。
为了实现上述目标，本发明提供化学式1的苯甲酸酰胺衍生物的制备方法，它以下述反应式1表示，包括在碱催化剂下，化学式2的苄胺化合物和化学式3的金刚烷基苯甲酸酐进行酰胺偶联反应的步骤：
[反应式1]
(所述反应式1中，R1～R5的定义如本说明书中提供的说明)
此时，如下面的反应式2所示，所述化学式2的苄胺化合物通过以下步骤制备：
T1)在碱性水溶液中，将化学式4的苯甲醛化合物与羟胺进行反应，制备化学式5的苯甲醛肟化合物的步骤；
T2)在酸性水溶液中用还原剂处理化学式5的苯甲醛肟化合物的步骤；
[反应式2]
(所述反应式2中，R3及R4的定义如本说明书中提供的说明)
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明提出的苯甲酸酰胺化合物的制备方法可以通过降低整个反应时间来降低成本，并且可以满足高产率制备。
此外，本发明还提供了一种在不需要有机溶剂的水溶液中在短时间内、以高达90％以上的产率制备作为关键中间体苄胺衍生物的方法。
因此，根据本发明，可以在短时间内以高产率实现苯甲酸酰胺化合物的大规模生产。
具体实施方式
下面，将更详细地对本发明进行说明。
本发明提供了一种制备苯甲酸酰胺衍生物的方法，该衍生物在有机化学领域、化妆品领域等具有优秀的使用效果，特别是通过抑制黑色素带来优秀的美白效果。
具体而言，苯甲酸酰胺衍生物按以下化学式1表示：
[化学式1]
(所述化学式1中，R1～R4相同或不同，并分别独立地可以是氢、羟基、C1至C5的烷氧基、C3到C6的环烷氧基、C6到C20的芳氧基或C1到C5的卤烷氧基)。
本说明书中提到的烷氧基可以是直链或支链，优选碳数为1到5个。例如，它可能是甲氧基、乙氧基、N-丙氧基、异丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、1,2-二甲基丁氧基等，但不限于此。
本说明书中提到的环烷氧基可能是环链，优选碳数为3到6个。例如，它可能是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基等，但不限于此。
本说明书中提到的芳氧基优选碳数为6到20个。例如，它可能是苯氧基、p-甲苯氧基、m-甲苯氧基、3,5-二甲基-苯氧基、2,4,6-三甲基苯氧基、P-叔丁基苯氧基、3-联苯氧基、4-联苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、4-甲基-1-萘氧基、5-甲基-2-萘氧基、1-蒽氧基、2-蒽氧基、9-蒽氧基、1-菲氧基、3-菲氧基、9-菲氧基等，但不限于此。
本说明书中提到的卤烷氧基意味着被卤基(F、-Cl、-Br或I)取代的烷氧基。
本发明所述的烷基可以是直链或支链，并且优选碳数为1到6个。例如，它可能是甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基等，但不限于此。
优选地，R1、R3及R4相同或不同，分别从氢、羟基、C1至C3的烷氧基组合的群中选择1种。
更优选地，所述化学式1的苯甲酸酰胺衍生物，可以选自下列化合物：(1)5-金刚烷-1-基-2,4-二羟基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-苯甲酸酰胺；(2)5-金刚烷-1-基-2-羟基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺；(3)5-金刚烷-1-基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺；(4)5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺；(5)5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺；(6)5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺；(7)3-金刚烷-1-基-4-羟基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-苯甲酸酰胺；(8)3-金刚烷-1-基-N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸酰胺；(9)3-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-4-羟基-苯甲酸酰胺；(10)3-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-4-甲氧基-苯甲酸酰胺。
其中，优选地可以选择5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺。
所述化学式1的苯甲酸酰胺衍生物，由于金刚烷基的亲油性增加而增强吸收力，显示出优秀的抑制黑色素形成及阻碍酪氨酸酶的活性的效果。除了上述效果外，还具有其他多种效果。
具体来说，如下面的反应式1所示，化学式1的苯甲酸酰胺衍生物的制备方法，包括在碱催化剂下，化学式2的苄胺化合物和化学式3的金刚烷基苯甲酸酐进行酰胺偶联反应的步骤：
[反应式1]
(所述反应式1中，R1～R4如上面所述，R5为C1至C6的烷基)。
根据所述反应式1，在碱催化剂下在溶剂中进行酰胺偶联反应。
此时，使用的碱催化剂，在本发明中没有特别限制，它可以是本领域中已知的任何碱催化剂。具体来说，所述碱催化剂可以是选自三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基胺、N-甲基吗啉及其混合物组合的群中的任何1种，可优选三乙胺。
所述溶剂可以是选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯及它们组合的群中的任何1种。
该反应可以在0～40℃进行，更优选在常温下进行，反应时间优选为30分钟至4小时，最好为2至3小时。
如前所述，反应式3的酰胺偶联反应可以在没有单独的偶联试剂的情况下进行。之前韩国公开专利第2013-0015954号所记载的反应，使用了特定偶联剂和溶剂的组合作为偶联试剂。该方法的最终产率只有30％左右，最终得到的生成物难以分离。此外，由于使用的试剂昂贵，所以不适合用于大批量生产。
然而，本发明的偶联反应可以把具有离去基的化学式3的金刚烷基苯甲酸酐及容易与此产生反应的化学式2的苄胺化合物进行反应，在无偶联剂及偶联剂的特定的溶剂的情况下，制备化学式1的苯甲酸酰胺化合物，把原来只有30％产率提高到稳定的75到95％以上，优选的产率为75至90％以上。此外，将苯甲酸酰胺化合物从最终生成物中分离也较容易，可以用价格低廉的试剂进行处理，因此在大规模生产、降低成本上具有实用性强的优势。
特别是，在反应式1中作为反应物的、化学式2的苄胺化合物，制备困难，原料昂贵，材料本身的稳定性很低。因此，将其作为化合物的反应物使用时，需要相当注意。特别是，如所述化学式2的化合物，R3和R4的位置不是2，4而是3,4或2,5，与2，4的化合物相比，相对价格更便宜和物质稳定性更高。
此外，在过去，在苯甲醛衍生物中添加乙酸钠在有机溶剂即乙醇中反应，经过5小时以上的长时间反应制备肟化合物，然后再使用高价的Pd催化剂，进一步反应来制备苄胺化合物。这种方法在时间、成本和产率上不适合批量生产。
因此，本发明提出了制备化学式2的苄胺化合物的新方法，来解决2,4位取代的化合物存在的问题(即稳定性、价格、时间和产率)。
优选地，可以根据下列反应式2制备化学式2的苄胺化合物：
[反应式2]
(所述反应式2中，R3及R4如上面所述)。
具体而言，根据反应式2，通过以下步骤制备了化学式2的苄胺化合物：
T1)在碱性水溶液中，将化学式4的苯甲醛化合物和羟基胺进行反应，制得化学式5的苯甲醛肟化合物；
T2)在酸性水溶液中用还原剂处理化学式5的苯甲醛肟化合物。
在所示步骤T1)中，用作初始原料的化学式4的苯甲醛化合物可以是任何满足R3和R4的化合物，例如2,4-二羟基苯甲醛。这种化合物可以直接制备或从市场上购买。此类苯甲醛化合物在水中不易溶解，但在碱性条件下易发生反应。
所述步骤T1)在碱基的存在下，在水溶液中进行。
此时，碱基可以是选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾及其组合的群中的任何1种，优选为碳酸钠。所述碱基的含量，以化学式8的初始原料的含量为基准，以1：0.01～1：1的摩尔比使用。
所述反应在0～40℃进行，更优选在常温下进行，反应时间在30分钟至3小时内，优选为1至2小时内。反应后结晶沉淀，通过过滤可得到化学式5的苯甲醛肟化合物。
与传统的、使用有机溶剂乙醇与醋酸钠反应5小时以上的长时间反应相比，制备苯甲醛肟化合物的反应时间可显著降低到1到2个小时，同时，还可以获得95％以上的高产率的化学式5的苯甲醛肟化合物。
然后，步骤T2)在酸和还原剂存在下，在水溶液中进行。
所述酸可以是盐酸、硫酸及其混合物中选择的任何1种，优选为盐酸。所述盐酸的含量，以化学式5的初始原料的含量为基准，以1：1～1：10的摩尔比使用。
此时，步骤T2)中使用的还原剂可以是锌，优选为锌粉，它将肟转化为胺。
这种锌粉便宜而且购买也较容易。因此，批量生产苄胺化合物时，可降低成本。此时，锌粉从市场上购买，以化学式5的化合物的含量为基准，以1：1～1：10的摩尔比使用。
所述反应在-4到40℃条件下进行，反应进行时间优选在30分钟到4小时之间，最好是2至3小时，可制得高产率的化学式2的苄胺化合物。
在所述步骤T2)中，过去使用一种贵金属催化剂Pd作为还原剂，在这种情况下，存在生产成本增加和反应时间过长的问题，以及由于50至95％的不规则产率而导致再现效果下降的问题。特别是在大批量生产过程中，产生许多副产物，产率降低到50％以下，或者很难将产品分离为完整的盐酸盐或醋酸盐的形式。
因此，如前所述，本发明可以使用廉价的锌粉作为还原剂降低成本，并且大大减少反应时间，还可以在大规模生产过程中，仍确保产率为90至95％。此外，由于反应可以在水溶液中进行，所以与传统的使用有机溶剂的方法相比，可以改善生产工作条件。
最终得到的化学式2的苄胺化合物以加入酸的方式制备成盐的形式，经洗涤后或不进行单独纯化简单过滤后除去溶剂，使其可以以盐酸胺的形式作为反应式1的反应物。
此外，在反应式1中，与化学式2的苄胺化合物反应的化学式3的金刚烷基苯甲酸酐可以根据以下反应式3制备：
[反应式3]
(所述反应式3中，R1,R2,R4,R5及X的定义如前所述。)
根据反应式3、化学式3的金刚烷基苯甲酸酐通过以下步骤制备：
S1)在酸催化剂下，把化学式6的苯甲酸化合物与化学式7的1-金刚烷醇进行金刚烷化，制备化学式8的金刚烷基苯甲酸化合物的步骤；和
S2)在碱催化剂下，将化学式8的金刚烷基苯甲酸化合物和化学式9的烷基卤甲酸酯进行反应来制备。
首先，在步骤S1)中，把化学式6的苯甲酸化合物与化学式7的1-金刚烷醇进行反应。
作为初始原料的化学式6的苯甲酸化合物，是苯环上由羧酸取代的苯甲酸衍生物，具体化合物可以是化合物1中所述的满足R1和R2的化合物。例如，化学式6的苯甲酸化合物可以是2,4-二羟基苯甲酸、2-羟基-4-甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、4-羟基苯甲酸或4-甲氧基苯甲酸，可直接制备或从市场上购买。
化学式7的1-金刚烷醇可直接制备或从市场上购买。
化学式6的苯甲酸化合物与化学式7的1-金刚烷醇的反应可以考虑化学当量比进行反应，此时反应使用1:1到1:1.2摩尔比。如果1-金刚烷醇的摩尔比过量，反应可能发生在不良的位置。
该反应是存在酸催化剂条件下，在溶剂中进行的。
酸催化剂用于使反应速率增加，可能是选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸及其混合物组合的群中的任何1种，优选是三氟乙酸和硫酸的混合物。
此时，使用的溶剂可以是二氯甲烷。
如果可以足够进行反应，溶剂的量可以不受限制。然而，为了降低溶剂使用成本，溶剂可以在最佳范围内使用，反应物与溶剂的体积比优选为1:1到1:50，更优选为1:1到1:30。此时，反应物是苯甲酸化合物和1-金刚烷醇的总和。
控制反应温度和反应时间，以使反应充分进行并以高产率制备化合物，并缩短从初始原料到最终制备苯甲酸酰胺化合物所需的时间。
具体而言，步骤S1)的反应在溶剂的回流温度下进行，优选为进行30分钟至2小时，更优选为进行1至1.5小时。如果反应温度低，反应速率可能变慢，如果温度过高，可能会发生降解。此外，所述反应时间是反应式2进行充分反应所需的时间，如果超过所述时间，则存在制备苯甲酸酰胺化合物所需的总工艺时间被延长的顾虑。因此，反应在所述时间内进行。
特别是，在所述步骤S1)中，传统方法是在过量的有机溶剂和过量的硫酸和乙酸的存在条件下，进行5小时以上长时间的反应，而且即使反应时间长，也存在产率很低的问题。
然而，本发明的优点在于，即使有机溶剂的含量减少到1/2或更少，并且酸(例如乙酸)的含量也减少到1/8或更少，反应仍可以继续进行，而且反应时间最长为2个小时，与以往反应时间相比大幅度减少。这样减少溶剂用量和工艺时间有利于提高整个工艺的生产性，也可以降低工艺成本。特别是，由于能够获得约90％或更多的产率，本发明在反应效率方面也具有显著的优点。
然后，在步骤S2)中，化学式8的金刚烷基苯甲酸化合物与化学式9的烷基卤甲酸酯进行反应，制备化学式3的金刚烷基苯甲酸酐。
化学式9的烷基卤甲酸酯作为离去基团使用，化学式8的金刚烷基苯甲酸化合物和化学式2的苄胺化合物不直接发生反应，因此，为了激活反应，烷基卤甲酸酯将化学式8的金刚烷基苯甲酸化合物转化为具有优良的活性的酸酐。
所述酸酐是混合酸酐(mixed anhydride)的形式，其优点是容易与化学式2的苄胺化合物进行反应。
用于制备酸酐的烷基卤甲酸酯可以是任何满足所述R5和X的化合物，优选为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯，可直接制备或从市场上购买。
化学式8的金刚烷甲酸衍生物和烷基卤甲酸酯可以考虑化学当量比来配备，反应使用1:1到1:1.2的摩尔比。如果烷基卤甲酸酯的摩尔比过高，则反应可能发生在不利的位置。
该反应可在碱催化剂下的溶剂中进行。
可使用的催化剂，可以是一种选自三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基胺、N-甲基吗啉及其混合物组成的群，优选为三乙胺。
此时，溶剂优选为二氯甲烷。
所述反应可在低温下进行，优选为在-4～0℃下进行，反应时间优选为10分钟至2小时。
所述步骤在下面的反应式4中总结。
[反应式4]
(所述反应式4中，R1到R5及X的定义如前所述。)
根据所述反应式4，本发明的化学式1的苯甲酸酰胺的制备方法，提出了化学式2的苄胺化合物与化学式3的金刚烷基苯甲酸酐反应所需的工艺条件，以及化学式2的苄胺化合物的新的制备条件，因此，该方法适用于大批量生产。
首先，制备化学式2的苄胺化合物的新方法的优点如下。
首先，在水溶液中进行化学式4的化合物的制备，反应时间很短，最多2小时，并且可以以95％以上的高产率制备该化合物。与传统方法，即在有机溶剂中进行5小时以上的反应而产率较低的方法相比，该方法是一种改进的方法。
而且，制备化学式2的化合物时，使用廉价的锌粉，在经过最长3小时的反应后，产率可高达95％左右。这种方法可以解决传统方法存在的问题，即，即使使用高价的还原剂Pd，仍需要长时间反应，且表现出从50到95％的不稳定的产率。
结果表明，与传统方法相比，化学式2的苄胺化合物的制备方法在处理时间、处理成本等工艺效率上都有很大的改善。
此外，对于化学式3金刚烷基苯甲酸酐的制备，以化学式6的化合物为初始原料制备的化学式8的化合物，在很大程度上降低了制备过程中所消耗的溶剂和酸的量，并将反应时间缩短为最长2小时，但它仍可以确保产率约90％。
此外，通过化学式3的化合物的形态，化学式1的化合物的制备反应可以很容易地进行，可以以75％以上的高产率制备化学式1的苯甲酸酰胺化合物，完成反应后，所需的化合物可以用廉价的试剂很容易地进行分离。结果表明，与传统方法，即使用高价催化剂和试剂，产率低至30％左右，难以分离所需化合物的方法相比，该方法有很大改进。
因此，所述反应式4所示的、本发明的化学式1的苯甲酸酰胺衍生物的制备方法，可以在短时间内以高产率制备所需的化合物，各步骤使用的试剂不仅可以用廉价的试剂代替，而且试剂的量也可以减少。此外，由于具有高再现性和反应稳定性，可以生产所需化合物，也是该方法的优点。
因此，本发明的制备方法，可以优选地应用于化学式1的苯甲酸酰胺衍生物的大批量生产工艺。
用所述方法制备的化学式1的苯甲酸酰胺化合物具有美白效果，因此，它可用于化妆品组合物和任何其他领域。
例如，由于它的皮肤美白效果，它可作为皮肤外用制剂的成分，特别是可以成为美白化妆品的组成成分。被包含在所述皮肤外用制剂的最终生成物可以是化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药(pro-drugs)、其水合物及其溶剂化物中的任何一种以上形态。
下面为了帮助理解本发明，用实施例进行详细描述。然而，实施例仅是说明本发明效果的实施例，本发明的范围及权利并不局限于此。
制备例1：2,4-二羟基苄基胺的制备
[反应式5]
混合搅拌2,4-二羟基苯甲醛(50g)、水(600mL)，添加羟基胺盐酸盐(32.7g)。缓慢滴下0.23M的水溶液(200mL)到混合物,并在常温下搅拌1小时。在初始原料完全消失后，反应溶液中形成的固体被过滤和水洗得到2,4-二羟基苯甲醛肟(54g，产率97％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)10.9(brs,1H),10.05(brs,1H),9.76(brs,1H),8.19(s,1H),7.23(d,1H),6.30(s,1H),6.28(s,1H)
新烧瓶里放入所述制备的2,4-二羟基苯甲醛肟(5.5g)，添加6M盐酸溶液(48mL)，在冰冷却下，搅拌并缓慢添加锌粉(9.42g)。刚开始添加少量锌粉，进行搅拌，使反应容器内的温度保持在40℃以下。加入全部锌后，在常温下搅拌所得溶液2小时，确认初始原料消失后，通过过滤除去过量的锌，剩下的溶液减压浓缩除去水，获得盐酸盐形式的2,4-二羟基苄基胺。
制备的2,4-二羟基苄基胺(5.5g，90％产率)是以固体盐酸盐形式获得，未进行单独纯化并使用于后续反应。
实施例1：制备5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺
根据下面的反应，制备了标题化合物。
[反应式6]
(1)制备5-金刚烷-1-基-2,4-二甲氧基苯甲酸
在二氯甲烷(120mL)里溶解2,4-二甲氧基苯甲酸(10g)、1-金刚烷醇(9.2g)，将溶液进行搅拌并添加三氟乙酸(4mL)和浓硫酸(6.7mL)后，回流2小时。将搅拌混合物溶液在减压下蒸馏，将残渣溶解在乙醇(100mL)和水(100mL)中搅拌，然后用50％氢氧化钾溶液将溶液的pH调至6。由此形成的固体被过滤，在固体中添加乙醇(30mL)和1N盐酸溶液(120mL)后搅拌1小时。由此形成的固体被过滤后，获得5-金刚烷-1-基-2,4-二甲氧基苯甲酸(17g，产率97％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)12.07(brs,1H),7.57(s,1H),6.63(s,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),1.99(s,9H),1.71(s,6H).
(2)制备5-金刚烷-1-基-2,4-二甲氧基苯甲酸无水盐
为了把所述(1)中制备的5-金刚烷-1-基-2,4-二甲氧基苯甲酸(9.1g)制备成混合酸酐的形式，将该化合物溶解在二氯甲烷(50mL)里，在冰冷却下，添加三乙胺(4.8mL)后，添加氯甲酸乙酯(3.3mL)，搅拌30分钟。随后使用时，生成的胺盐酸盐通过过滤除去，只使用剩余的溶液。
(3)制备5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺
所述制备例1中制备的2,4-二羟基苄基胺盐酸盐，溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，然后添加三乙胺(4.8mL)，将得到的溶液搅拌5分钟。
搅拌该溶液，并添加所述(2)中获得的5-金刚烷-1-基-2,4-二甲氧基苯甲酸酐溶液。此时，反应容器的温度保持在25℃以下。然后，将得到的溶液在常温下搅拌2小时。
反应完成后，加入二氯甲烷(50mL)稀释，用水(100mL)萃取。有机层再次用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液及过量的盐水洗涤，收集的有机层用活性白土和无水镁进行干燥。溶液的混合物经过过滤和减压浓缩后，用二氯甲烷和正己烷重结晶得到白色固体状目标化合物，5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺(9.45g，产率75％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)9.67(s,1H),9.13(s,1H),8.51(m,1H),7.78(m,1H),6.92(d,1H,J＝8.1Hz),6.66(s,1H),6.27(s,1H),6.16(d,1H,J＝8.1Hz),4.30(d,2H,J＝5.4Hz),3.93(s,3H),3.88(s,3H),1.98(s,9H),1.71(s,6H).
比较例1：制备5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸酰胺
使用在韩国的公开专利第2013-00159954号记载的方法，制备了与实施例1相同的目标化合物。
实施例2：制备5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2,4-二羟基-苯甲酸酰胺
初始原料使用2,4-二羟基苯甲酸取代2,4-二甲氧基苯甲酸，通过与所述实施例1的相同步骤制备所述目标化合物。
[反应式7]
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)12.41(s,1H),9.91(s,1H),9.40(s,1H),9.09(s,1H),8.83(m,1H),7.47(s,1H),6.89(d,1H,J＝8.1Hz),6.26(s,2H),6.16(d,1H,J＝8.1Hz),4.29(m,2H),2.02(s,9H),1.70(s,6H).
实施例3：制备5-金刚烷-1-基-N-(2,4-二羟基苄基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺
初始原料使用2-羟基-4-甲氧基苯甲酸取代2,4-二甲氧基苯甲酸，通过与所述实施例1的相同步骤制备所述目标化合物。
[反应式8]
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)12.73(s,1H),9.40(s,1H),9.11(s,1H),8.95(m,1H),7.52(s,1H),6.90(d,1H,J＝8.4Hz),6.43(s,1H),6.28(s,1H),6.17(d,1H,J＝8.4Hz),4.31(d,2H,J＝5.4Hz),3.79(s,3H),2.00(s,9H),1.71(s,6H).
实验例1：反应时间和产率的比较
测定了所述实施例1和比较例1的制备所需反应时间和产率，结果见下表1。此时，只需计算反应所需的时间，处理所需的时间除外。
表1
比较例1 实施例1
总反应时间(小时) 24小时 4.5小时
产率(％) 45％ 75％
如表1中关于比较例1和实施例1的结果所示，在实施例1中，制备同一化合物所需的时间大幅度减少，产率大幅度提高。
由此结果可以发现，本发明所述的苯甲酸酰胺的制备方法，可以缩短整个工艺时间，并且可以以高产率制备化合物，因此可以应用于大批量的生产工艺。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种表示为化学式1的苯甲酸酰胺衍生物的制备方法，它以下述反应式1表示，包括在碱催化剂下，化学式2的苄胺化合物和化学式3的金刚烷基苯甲酸酐进行酰胺偶联反应的步骤：
[反应式1]
所述反应式1中，R1～R4相同或不同，并分别独立地可以是氢、羟基、C1至C5的烷氧基、C3到C6的环烷氧基、C6到C20的芳氧基或C1到C5的卤烷氧基，R5是C1至C6的烷基。
2.根据权利要求第1项所述的苯甲酸酰胺衍生物的制备方法，具有以下特征，即所述R1和R2是甲氧基，R3和R4为羟基。
3.根据权利要求第1项所述的苯甲酸酰胺衍生物的制备方法，具有以下特征，即所述碱催化剂可以是选自三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基胺、N-甲基吗啉及其混合物组合的群中的任何1种。
4.根据权利要求第1项所述的苯甲酸酰胺衍生物的制备方法，具有以下特征，即所述化学式2的苄胺化合物以固体盐酸盐的形式使用。
5.根据权利要求第1项所述的苯甲酸酰胺衍生物的制备方法，具有以下特征，即所述化学式3的金刚烷基苯甲酸酐为混合酸酐形式。
6.根据权利要求第1项所述的苯甲酸酰胺衍生物的制备方法，具有以下特征，即所述酰胺偶联反应在选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯及它们组合的群中的任何1种溶剂存在条件下进行。
7.一种表示为化学式2的苄胺化合物的制备方法，其特征为它以下述反应式2表示，包括：
T1)在碱性水溶液中，将化学式4的苯甲醛化合物与羟胺进行反应，制备化学式5的苯甲醛肟化合物的步骤；
T2)在酸性水溶液中用还原剂处理化学式5的苯甲醛肟化合物的步骤；
[反应式2]
所述反应式2中，R3、R4相同或不同，并分别独立地可以是氢、羟基、C1至C5的烷氧基、C3到C6的环烷氧基、C6到C20的芳氧基或C1到C5的卤烷氧基。
8.根据权利要求第7项所述的苄胺化合物的制备方法，具有以下特征，即所述步骤T1)中的碱性水溶液，是包括选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾及其混合物组合的群中任何1种碱的水溶液。
9.关于第7项，具有以下特征的苄胺化合物的制备方法，即所述步骤T2)中使用的还原剂是锌。
10.根据权利要求第7项所述的苄胺化合物的制备方法，具有以下特征，即所述步骤T2)中的酸性水溶液为包括盐酸的水溶液。
11.一种表示为化学式1的苯甲酸酰胺衍生物的制备方法，包括在碱催化剂下，根据第7项到第10项中任何一项所制备的化学式2的苄胺化合物和化学式3的金刚烷基苯甲酸酐进行酰胺偶联反应的步骤：
[反应式1]
所述反应式1中，R1～R4相同或不同，并分别独立地可以是氢、羟基、C1至C5的烷氧基、C3到C6的环烷氧基、C6到C20的芳氧基或C1到C5的卤烷氧基，R5是C1至C6的烷基。
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