WO2013022236A2 - 신규 벤조산아미드 화합물 - Google Patents

신규 벤조산아미드 화합물 Download PDF

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WO2013022236A2
WO2013022236A2 PCT/KR2012/006200 KR2012006200W WO2013022236A2 WO 2013022236 A2 WO2013022236 A2 WO 2013022236A2 KR 2012006200 W KR2012006200 W KR 2012006200W WO 2013022236 A2 WO2013022236 A2 WO 2013022236A2
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dihydroxybenzyl
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백흥수
이창석
최수정
노호식
박미영
신송석
임경민
박영호
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(주)아모레퍼시픽
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    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to novel benzoic acid amide compounds.
  • Melanin protects skin organs under the dermis by blocking UV rays in the epidermal layer and protects the skin by absorbing free radicals.
  • melanin is a major factor in determining the color of the skin, and when present in excess, it is also a cause of skin pigmentation such as spots, freckles and spots.
  • Melanin is made from melanocytes present in the basal layer of the skin, and it is known that the production is promoted by stimulation such as ultraviolet rays or inflammation. Therefore, the production of melanin may be reduced by reducing external stimuli and blocking signal transduction, or inhibiting the synthesis or activity of melanin-producing enzyme tyrosinase.
  • kojic acid, hydroquinone, arbutin, azelaic acid, aloesin, 4-butylresosocinol, resveratrol, ceramide, sphingosine-1-phosphate, sphingosylphosphorylcholine, etc. promote the degradation or control glycosylation of tyrosinase. It is known to regulate melanin production. However, they are not well utilized due to unsatisfactory whitening effects, low stability and skin irritation. Therefore, there is a need for development of a substance having excellent whitening effect and few side effects.
  • the present invention seeks to provide novel benzoic acid derivative compounds.
  • the present invention is to provide a composition comprising a benzoic acid amide derivative compound exhibiting a skin lightening effect.
  • One aspect of the present invention includes a structure of Formula 1,
  • R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, C 1 to C 5 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkoxy, aryloxy and C 1 to C 5 haloalkoxy,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 5 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, aryl and C 1 to C 5 haloalkyl,
  • n is an integer selected from 1 to 5, the compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof.
  • compositions for skin whitening comprising the compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof.
  • novel compounds, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof have excellent skin lightening effects by inhibiting melanin production and inhibiting tyrosinase activity.
  • the inventors of the present invention synthesized polyhydroxy benzoic acid amide derivative compounds based on kazinol as a basic skeleton to develop a substance having an improved skin whitening effect and a low side effect, among which an adamantane group was substituted. It was found that the compounds having excellent melanin production inhibitory effect and tyrosinase activity inhibitory effect, and completed the present invention. Such excellent melanin production inhibitory effect and tyrosinase activity inhibitory effect are considered to be due to the improvement of absorption by the lipophilic increase of adamantane group.
  • skin refers to a tissue covering the body surface of an animal, and is a broad concept including not only tissues covering the body surface such as the face or body, but also the scalp and hair.
  • Alkyl as used herein means a monovalent saturated aliphatic hydrocarbon chain.
  • the hydrocarbon chain may be straight or branched chain.
  • an “alkyl” may have from 1 to 5 carbon atoms (“C 1 to C 5 alkyl”) and in another aspect from 1 to 4 carbon atoms (“C 1 to C 4 alkyl” ), And in another aspect may have from 1 to 3 carbon atoms (“C 1 to C 3 alkyl”).
  • alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl or t-amyl.
  • alkoxy refers to an -OR group, where R refers to an alkyl group as defined above. Specifically “alkoxy” refers to methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy or 1,2-dimethylbutoxy and the like. Including but not limited to.
  • cycloalkyl refers to a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group. C numbers are given in correspondence with the number of carbon atoms forming the ring and are mentioned together with cycloalkyl groups. Eg “C 3 to C 6 cycloalkyl” means cycloalkyl having 3 to 6 ring forming C atoms. In one aspect of the invention, examples of “cycloalkyl” include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and the like.
  • a "cycloalkyl” group may be substituted with one or more alkyl groups, such as C 1 to C 6 alkyl groups, specifically C 1 to C 3 alkyl groups, more specifically methyl groups. If “cycloalkyl” has one or more substituents, these substituents may be the same or different.
  • cycloalkoxy refers to an -OR group, where R refers to a “cycloalkyl” group as defined above.
  • halo or halogen includes fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • the halo group may be fluoro or chloro.
  • haloalkyl includes “alkyl” groups defined above, substituted with one or more halogens that are the same (eg, trifluoromethyl or pentafluoroethyl).
  • aryl is meant herein an aromatic hydrocarbon radical.
  • aryl groups include phenyl, naphthyl, indenyl, azulenyl or trasene, of which phenyl may be preferred.
  • hydroxy refers to the radical -OH.
  • isomers especially refer to optical isomers (eg, essentially pure enantiomers, essentially pure diastereomers, or mixtures thereof), as well as form isomers (such as isomers). Conformation isomers (ie, isomers that differ only by their angles of one or more chemical bonds), position isomers (especially tautomers) or geometric isomers (eg, cis-trans isomers) do.
  • essentially pure means, when used in connection with, for example, an enantiomer or diastereomer, about 90% or more, specifically about 95% or more, of specific compounds, for example enantiomers or diastereomers, More specifically at least about 97% or at least about 98%, even more specifically at least about 99%, even more specifically at least about 99.5% (w / w).
  • pharmaceutically acceptable means the approval of a government or equivalent regulatory body to use in animals, more specifically in humans, by avoiding significant toxic effects when used in conventional medicinal dosages. Received, approved, or listed in a pharmacopoeia or recognized as another general pharmacopeia.
  • salts means salts according to one aspect of the invention that are pharmaceutically acceptable and have the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • the salt is formed from (1) an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or the like; Or acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) Benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenes
  • prodrug refers to a drug that modulates physical and chemical properties by chemically changing a drug, which itself does not exhibit physiological activity, but is originally produced by the action of a chemical or enzyme in the body after administration. The drug can be turned into a drug.
  • hydrate refers to a compound to which water is bound, and is a broad concept including an inclusion compound having no chemical bonding force between water and the compound.
  • solvate means a higher order compound produced between molecules or ions of a solute and molecules or ions of a solvent.
  • One aspect of the invention includes the structure of Formula 1, in Formula 1
  • R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, C 1 to C 3 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkoxy, aryloxy and C 1 to C 3 haloalkoxy,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 3 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, aryl and C 1 to C 3 haloalkyl,
  • n provides a compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof, wherein n is an integer selected from 1 to 3.
  • R 1 , R 3 and R 4 may each be independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy and C 1 to C 3 alkoxy, R 2 is hydrogen or C 1 to C 3 Alkyl may be, and n may be 1 or 2.
  • One aspect of the present invention comprises the steps of i) reacting hydroxybenzoic acid with an adamantane compound under an acid catalyst to synthesize adamantanyl-hydroxy benzoic acid;
  • a method for preparing a benzoic acid amide compound substituted with an adamantane group according to an aspect of the present invention may be represented by Scheme 1 below.
  • R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, C 1 to C 5 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkoxy, aryloxy and C 1 to C 5 haloalkoxy,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 5 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, aryl and C 1 to C 5 haloalkyl,
  • n is an integer selected from 1 to 5.
  • a method for preparing a benzoic acid amide compound substituted with an adamantane group i) synthesizing adamantanyl-dihydroxy benzoic acid by reacting dihydroxy benzoic acid with an adamantane compound in the presence of an acid catalyst.
  • a method for preparing a benzoic acid amide compound substituted with an adamantane group i) mixing 2,4-dihydroxy benzoic acid and 1-adamantanol at room temperature in the presence of acetic acid and sulfuric acid catalyst in a dichloromethane solvent. Reacting to synthesize 5-adamantanyl-2,4-dihydroxy benzoic acid;
  • the method may include synthesizing the benzoic acid amide compound substituted with the adamantane group by reacting niyl-2,4-dimethoxy benzoic acid with benzylamine or phenethylamine substituted with a hydroxy group.
  • compositions for skin whitening comprising the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the compounds, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof may inhibit melanogenesis and inhibit tyrosinase activity, thereby exhibiting an excellent skin lightening effect.
  • composition according to one aspect of the invention is based on the total weight of the composition 0.01 to 20% by weight, specifically 0.1 to 10% by weight, more specifically 0.5 to 5% by weight of the compound, isomers thereof, Pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof.
  • pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof When included in the above range is not only suitable for showing the intended effect of the present invention, it can satisfy both the stability and safety of the composition, it may be appropriate to include in the above range in terms of cost-effectiveness.
  • the compound, the isomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the prodrug thereof, the hydrate thereof, or the solvate thereof are less than 0.01% by weight, a sufficient skin lightening effect may not be obtained, and when it exceeds 20% by weight, The effect is low and may not be desirable.
  • One aspect of the present invention provides a composition for external application for skin comprising the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides a cosmetic composition comprising the compound, isomer thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, prodrug thereof, hydrate thereof or solvate thereof as an active ingredient.
  • the cosmetic composition may exhibit an excellent skin whitening effect, specifically, it can improve or prevent blemishes, freckles, spots, skin pigmentation.
  • Cosmetic compositions according to the invention may be provided in all formulations suitable for topical application.
  • it may be provided in the form of a solution, an emulsion obtained by dispersing an oil phase in an aqueous phase, an emulsion obtained by dispersing an aqueous phase in an oil phase, a suspension, a solid, a gel, a powder, a paste, a foam, or an aerosol composition.
  • Compositions of such formulations may be prepared according to conventional methods in the art.
  • the cosmetic composition according to the present invention may include other ingredients in addition to the above-mentioned substances within the range not impairing the main effect, preferably giving a synergistic effect to the main effect.
  • arbutin and ascorbic acid derivatives may further include a skin whitening effect of the cosmetic composition according to the present invention.
  • the cosmetic composition according to the present invention may further include a moisturizer, an emulsifier, a surfactant, a ultraviolet absorber, a preservative, a bactericide, an antioxidant, a pH adjuster, organic and inorganic pigments, flavors, coolants, or limiting agents. have.
  • the blending amount of the above components can be easily selected by those skilled in the art within the range that does not impair the object and effect of the present invention, the blending amount may be 0.01 to 5% by weight, specifically 0.01 to 3% by weight based on the total weight of the composition have.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition may exhibit an excellent skin whitening effect, and specifically may improve or treat blemishes, freckles, moles, and skin pigmentation.
  • compositions according to one aspect of the present invention may be administered orally, parenteral, rectal, topical, transdermal, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous.
  • Formulations for oral administration may be tablets, pills, soft and hard capsules, granules, powders, fine granules, solutions, emulsions or pellets, but are not limited thereto. It is not.
  • Formulations for parenteral administration may be, but are not limited to, solutions, suspensions, emulsions, gels, injections, drops, suppositories, patches or sprays.
  • the formulations can be readily prepared according to conventional methods in the art and include surfactants, excipients, hydrating agents, emulsifiers, suspending agents, salts or buffers for controlling osmotic pressure, colorants, spices, stabilizers, preservatives, preservatives or Other commercially available auxiliaries can be used as appropriate.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention will vary depending on the age, sex, weight, pathology and severity of the subject to be administered, the route of administration or the judgment of the prescriber. Dosage determination based on these factors is within the level of one skilled in the art and its daily dosage may be, for example, from 0.1 mg / kg / day to 100 mg / kg / day, more specifically from 5 mg / kg / day to 50 mg / kg. May be, but is not limited to.
  • 2,4-dihydroxybenzoic acid (9.24 g) and 1-adamantanol (9.14 g) are dissolved in dichloromethane (200 mL) and stirred.
  • Acetic acid (17.1 mL) was added dropwise with concentrated sulfuric acid (3.3 mL) and stirred at room temperature for 12 hours.
  • Water (200 mL) was added to the stirred solution, and sodium bicarbonate was added so that the solution had a pH of 6.
  • the resulting solid is filtered to yield 8.82 g of an off-white solid of 5-adamantan-1-yl-2,4-dihydroxybenzoic acid.
  • Example 1 except that 5-adamantan-1-yl-2-hydroxy-4-methoxybenzoic acid was used instead of 5-adamantan-1-yl-2,4-dihydroxybenzoic acid 0.12 g of the desired product as a white solid is obtained using the method substantially the same as 2).
  • the solution was cooled to room temperature, neutralized with 10% hydrochloric acid solution, and washed with ethyl acetate (100 mL).
  • the organic solution layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and then separated by column chromatography to obtain 0.43 g of the desired substance as a white solid.
  • the melanin production inhibitory effect in melanocyte-producing cells on the benzoic acid amide derivative compound prepared in the above Example was measured by Dooley's method.
  • DMEM (Cat No. 11995), FBS (Cat No. 16000-044) and antibiotic-antifungal reagents (Cat No. 15240-062) required for cell culture were purchased from Invitrogen (GIBCO). Cell lines were incubated under conditions of 37 ° C., 5% CO 2 .
  • Example 10 was replaced with a medium containing 10 ppm. Kojic acid and rucinol were used as positive controls. After 5 days, 1N NaOH was treated and reacted at 60 ° C. for 2 hours to dissolve melanin contained in cells, and the amount of melanin was measured by measuring absorbance at 405 nm. From this the concentration of Example (IC 50 ) required to reduce melanin production in melanocytes by half is calculated and shown in the table below.
  • the compounds of the examples can inhibit melanin production in much smaller amounts than kojic acid and rucinol. Therefore, it can be seen that the benzoic acid amide derivative compounds according to the present invention have excellent skin whitening effect by inhibiting melanin production.
  • the inhibitory effect of mushroom tyrosinase activity of the above-described benzoic acid amide derivative compound was measured by Vanni et al. Specifically, 0.3 mg / mL after mixing 49.5 ⁇ l of 0.1 M potassium phosphate buffer (pH 6.8), 45 ⁇ l of distilled water (DW), 0.5 ⁇ l (10 units) of mushroom tyrosinase (SIGMAT-7755) and 5 ⁇ l of Example. 50 ⁇ l of tyrosine aqueous solution was mixed in a 96-culture vessel (150 ⁇ l total) and enzymatically reacted at 37 ° C. for 10 minutes. Koji acid and rucinol were used as positive controls. The absorbance of the reaction solution was measured at 480 nm and the concentration (IC 50 ) of the example that inhibits 50% of tyrosinase enzyme activity was calculated and shown in the table below.
  • the benzoic acid amide derivatives of the examples are excellent in inhibiting mushroom tyrosinase activity, the effect is better than kojic acid and rucinol. Therefore, it can be seen that the benzoic acid amide derivative compounds according to the present invention have an excellent skin whitening effect by inhibiting the activity of tyrosinase.
  • the lotion is prepared according to a conventional method with the composition described in the table below.
  • a nutritive cream is prepared according to a conventional method with the composition described in the table below.
  • Example 2 Polysorbate 60 1.5 Solbitan Sesquioleate 0.5 PEG 60 Cured Castor Oil 2.0 Liquid paraffin 10.0 Squalane 5.0 Caprylic / Caprol Triglycerides 5.0 glycerin 5.0 Butylene glycol 3.0 Propylene glycol 3.0 Triethanolamine 0.2 Preservative, coloring, flavoring Quantity Purified water Remaining amount
  • Massage cream is prepared according to a conventional method with the composition described in the table below.
  • Gels are prepared according to conventional methods with the compositions described in the table below.
  • Ointments were prepared in a conventional manner with the compositions described in the table below.
  • Table 8 ingredient Content (% by weight) Example 1.5 glycerin 8.0 Butylene glycol 4.0 Liquid paraffin 15.0 Beta Glucan 7.0 Carbomer 0.1 Caprylic / Capric Triglycerides 3.0 Squalane 1.0 Cetearyl Glucoside 1.5 Sorbitan stearate 0.4 Cetearyl Alcohol 1.0 Beeswax 4.0 Preservative, coloring, flavoring Quantity Purified water Remaining amount

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Abstract

본 발명은 신규 벤조산아미드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 개시한다. 상기 신규 화합물 등은 뛰어난 피부 미백 효과를 가진다.

Description

신규 벤조산아미드 화합물
본 발명은 신규 벤조산아미드 화합물에 관한 것이다.
멜라닌은 표피층에서 자외선을 차단하여 진피 아래 피부 기관을 보호하고, 생체 자유 라디칼을 흡수함으로써 피부를 보호하는 역할을 한다. 또한 멜라닌은 피부의 색깔을 결정하는 주요 인자이므로, 과잉으로 존재하는 경우 기미, 주근깨, 점 등 피부 색소 침착의 원인이기도 하다.
멜라닌은 피부의 기저층에 존재하는 멜라노사이트에서 만들어지는데, 자외선이나 염증 등의 자극에 의해서 생성이 촉진된다고 알려져 있다. 따라서 외부 자극을 줄이고 신호 전달을 차단하거나, 멜라닌 생성 효소인 티로시나제의 합성 억제 또는 활성 저해를 통해 멜라닌의 생성을 감소시킬 수 있다.
현재 코지산, 하이드로퀴논, 알부틴, 아젤라익산, 알로에신, 4-부틸레소시놀, 레스베라트롤, 세라마이드, 스핑고신-1-인산, 스핑고실포스포릴콜린 등이 티로시나제의 분해를 촉진하거나 당화를 조절하여 멜라닌 생성을 조절할 수 있다고 알려져 있다. 그러나 이들은 만족스럽지 않은 미백 효과, 낮은 안정성, 피부 자극 때문에 그 활용도가 높지 않다. 따라서 우수한 미백 효과를 가지면서도 부작용이 적은 물질의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 신규 벤조산아미드 유도체 화합물을 제공하고자 한다. 또한 본 발명은 피부 미백 효과를 나타내는 벤조산아미드 유도체 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1의 구조를 포함하며,
[화학식 1]
Figure PCTKR2012006200-appb-I000001
상기 화학식 1에서
R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시, C1 내지 C5 알콕시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C1 내지 C5 할로알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
R2는 수소, C1 내지 C5 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아릴 및 C1 내지 C5 할로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되며,
n은 1 내지 5에서 선택된 정수인 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 다른 일측면은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 신규 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 멜라닌 생성을 억제하고 티로시나제 활성을 저해하여 우수한 피부 미백 효과를 가진다.
본 발명자들은 향상된 피부 미백 효과를 가짐과 동시에 부작용이 적은 물질을 개발하고자, 카지놀(kazinol)을 기본 골격으로 하여 폴리히드록시 벤조산아미드 유도체 화합물들을 합성하였고, 그 중 아다만탄(adamantane)기를 치환체로 가지는 화합물들이 우수한 멜라닌 생성 억제 효과 및 티로시나제 활성 저해 효과를 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다. 이러한 우수한 멜라닌 생성 억제 효과 및 티로시나제 활성 저해 효과는 아다만탄기가 가지는 친유성 증가에 의한 흡수력 향상에 기인하는 것으로 여겨진다.
정의
본 명세서에서 "피부"라 함은, 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 바디 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다.
본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자("C1 내지 C5 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 1 내지 4개의 탄소 원자("C1 내지 C4 알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일측면에서 1 내지 3개의 탄소 원자("C1 내지 C3 알킬")를 가질 수 있다. 구체적으로 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 t-아밀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "알콕시"는 -OR 기를 의미하고, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 구체적으로 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 또는 1,2-디메틸부톡시 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "시클로알킬"은 시클릭 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. C 숫자는 고리를 형성하는 탄소 원자의 수에 상응하여 주어진 것으로, 시클로알킬기와 함께 언급하였다. 예컨대 "C3 내지 C6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 형성 C 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다. 본 발명의 일측면에서, "시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 다른 일측면에서, "시클로알킬" 기는 하나 이상의 알킬기, 예컨대, C1 내지 C6 알킬기, 구체적으로 C1 내지 C3 알킬기, 더 구체적으로 메틸기로 치환될 수 있다. "시클로알킬"이 하나 이상의 치환기를 갖는다면 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 "시클로알콕시"는 -OR 기를 의미하며, 여기서 R은 상기에서 정의된 "시클로알킬" 기를 의미한다.
본 명세서에서 "할로" 또는 "할로젠"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 본 발명의 일측면에서 할로기는 플루오로 또는 클로로일 수 있다.
본 명세서에서 "할로알킬"은 동일하거나(예를 들어 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸) 상이한 하나 이상의 할로젠으로 치환된, 상기에서 정의된 "알킬"기를 포함한다.
본 명세서에서 "아릴"은 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. "아릴" 기의 예로 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐 또는 트라센을 들 수 있으며, 이 중 페닐이 바람직할 수 있다.
본 명세서에서 "히드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 구체적으로 약 95% 이상, 더 구체적으로 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 구체적으로 약 99% 이상, 보다 더욱 더 구체적으로 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "프로드럭(prodrug)"은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.
본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일측면은 상기 화학식 1의 구조를 포함하며, 화학식 1에서
R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시, C1 내지 C3 알콕시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C1 내지 C3 할로알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
R2는 수소, C1 내지 C3 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아릴 및 C1 내지 C3 할로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되며,
n은 1 내지 3에서 선택된 정수인 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 다른 일측면에서, R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시 및 C1 내지 C3 알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택될 수 있으며, R2는 수소 또는 C1 내지 C3 알킬일 수 있고, n은 1 또는 2일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은
5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-2-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-2,4-디메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-4-히드록시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-4-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드,
3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
5-아다만탄-1-일-N-(3,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시- 벤조산아미드 및
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-(3-히드록시-5-메톡시벤질)-벤조산아미드로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 포함한다.
본 발명의 일측면은 i) 산 촉매 하에서 히드록시벤조산과 아다만탄 화합물을 반응시켜 아다만타닐-히드록시 벤조산을 합성하는 단계;
ii) 아다만타닐-히드록시 벤조산과 알킬설페이트를 반응시켜 아다만타닐-알콕시 벤조산을 합성하는 단계; 및
iii) 아다만타닐 알콕시 벤조산과 히드록시기가 치환된 알킬페닐아민을 반응시켜 아다만탄기가 치환된 벤조산아미드 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 아다만탄기가 치환된 벤조산아미드 화합물 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 아다만탄기가 치환된 벤조산아미드 화합물 제조 방법은 아래 반응식 1로 도식화될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2012006200-appb-I000002
상기 반응식 1에서
R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시, C1 내지 C5 알콕시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C1 내지 C5 할로알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
R2는 수소, C1 내지 C5 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아릴 및 C1 내지 C5 할로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되며,
n은 1 내지 5에서 선택된 정수이다.
본 발명의 다른 일측면에 따른 아다만탄기가 치환된 벤조산아미드 화합물 제조 방법은 i) 산 촉매 존재 하에 디히드록시 벤조산과 아다만탄 화합물을 반응시켜 아다만타닐-디히드록시 벤조산을 합성하는 단계;
ii) 수산화염 존재 하에 아다만타닐-디히드록시 벤조산과 디알킬설페이트를 반응시켜 아다만타닐-히드록시-알콕시 벤조산 또는 아다만타닐-디알콕시 벤조산을 합성하는 단계; 및
iii) 아다만타닐-히드록시-알콕시 벤조산 또는 아다만타닐-디알콕시 벤조산과 히드록시기가 치환된 벤질아민 또는 펜에틸아민을 반응시켜 아다만탄기가 치환된 벤조산아미드 화합물을 합성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일측면에 따른 아다만탄기가 치환된 벤조산아미드 화합물 제조 방법은 i) 디클로로메탄 용매에서 초산과 황산 촉매 존재 하에 2,4-디히드록시 벤조산과 1-아다만타놀을 상온에서 반응시켜 5-아다만타닐-2,4-디히드록시 벤조산을 합성하는 단계;
ii) 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 존재 하에 5-아다만타닐-2,4-디히드록시 벤조산과 디메틸설페이트를 반응시켜 5-아다만타닐-2-히드록시-4-메톡시 벤조산 또는 5-아다만타닐-2,4-디메톡시 벤조산을 합성하는 단계; 및
iii) N-히드록시석신이미드(HOSu), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 존재 하에 5-아다만타닐-2-히드록시-4-메톡시 벤조산 또는 5-아다만타닐-2,4-디메톡시 벤조산과 히드록시기가 치환된 벤질아민 또는 펜에틸아민을 반응시켜 아다만탄기가 치환된 벤조산아미드 화합물을 합성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다. 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 멜라닌 생성을 억제하고 티로시나제의 활성을 저해하여 우수한 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.01 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%, 더 구체적으로 0.5 중량% 내지 5 중량%의 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 0.01 중량% 미만인 경우 충분한 피부 미백 효과를 얻을 수 없고, 20 중량%를 초과하는 경우 비용 대비 효과가 낮아 바람직하지 않을 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 외용제용 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공한다. 상기 화장료 조성물은 우수한 피부 미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착을 개선 또는 예방할 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 상기한 물질 이외에 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화장료 조성물의 피부 미백 효과를 상승시킬 수 있는 알부틴, 아스코르브산 유도체를 더 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장료 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 뛰어난 피부 미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착을 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 보다 구체적으로는 5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2,4-디히드록시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000003
(1) 5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시벤조산의 제조
2,4-디히드록시벤조산(9.24g)과 1-아다만타놀(9.14g)을 디클로로메탄(200mL)에 녹여 교반한다. 이에 초산(17.1mL)에 진한 황산(3.3mL)을 혼합하여 적가한 후 상온에서 12시간 동안 교반한다. 교반한 혼합 용액에 물(200mL)을 넣고 용액의 pH가 6이 되도록 중탄산나트륨을 가한다. 생성된 고체를 여과하여 미색 고체의 5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시벤조산 8.82g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.40(brs, 1H), 10.17(s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.27(s, 1H), 2.00(s, 9H), 1.70(s, 6H).
(2) 5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2,4-디히드록시-벤조산아미드의 제조
(1)에서 수득한 5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시벤조산(0.606g), N-히드록시석신이미드(0.24g), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(0.43g)를 다이옥산(10mL)에 녹여 12시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 여과액을 도파민브롬산염(0.54g), 중탄산나트륨(0.18g), 물(2mL)의 혼합 용액에 적가하고 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 끝난 후 용액의 온도를 상온으로 내린 뒤 10% HCl 용액으로 중화하고 에틸아세테이트(50mL)로 씻는다. 유기 용액층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후, 관크로마토그래피에서 분리하여 흰색 고체의 목적물 0.2g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.63(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.58(m,1H), 7.38 (m, 1H), 6.63(m, 2H), 6.47(d, 1H, J=7.5Hz), 6.25(s, 1H), 3.32(m, 2H), 2.63(t, 2H, J=7.2Hz), 2.03(s, 9H), 1.72(s, 6H).
[실시예 2] 5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000004
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시벤조산 대신 5-아다만탄-1-일-2-히드록시-4-메톡시벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.12g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.89(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.70(m, 1H), 8.65(s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.62(m, 2H), 6.45(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.36(m, 2H), 2.64(t, 2H, J=7.2Hz), 2.01(s, 9H), 1.72(s, 6H).
[실시예 3] 5-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000005
도파민 대신 3,4-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.09g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.74(s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.98(m, 1H), 8.85(s, 1H), 8.71(s,1H), 7.44 (s, 1H), 6.67(m, 2H), 6.56(d, 1H, J=7.8Hz), 6.26(s, 1H), 4.28(d, 2H, J=5.4Hz), 2.03(s, 9H), 1.71(s, 6H).
[실시예 4] 5-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000006
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시 벤조산 대신 5-아다만탄-1-일-2-히드록시-4-메톡시벤조산을, 그리고 도파민 대신 3,4-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.17g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.99(s, 1H), 9.09(m, 1H), 8.85(s, 1H), 8.72(s,1H), 7.48 (s, 1H), 6.67(m, 2H), 6.57(d, 1H, J=8.1Hz), 6.43(s, 1H), 4.30(d, 2H, J=5.4Hz), 3.79(s, 3H), 2.00(s, 9H), 1.71(s, 6H).
[실시예 5] 5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000007
도파민 대신 티라민(tyramine)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.2g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.59 (s, 1H), 9.91(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.02(d, 2H, J=8.1Hz), 6.68(d, 2H, J=8.1Hz), 6.25(s, 1H), 3.37(m, 2H), 2.70(t, 2H, J=7.2Hz), 2.03(s, 9H), 1.72(s, 6H).
[실시예 6] 5-아다만탄-1-일-2-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000008
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시 벤조산 대신 5-아다만탄-1-일-2-히드록시-4-메톡시벤조산을, 그리고 도파민 대신 티라민(tyramine)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 미색 고체의 목적물 0.15g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.85(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.70(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.02(d, 2H, J=8.1Hz), 6.68(d, 2H, J=8.1Hz), 6.41(s, 1H), 3.78(s, 3H), 3.39(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.00(s, 9H), 1.72(s, 6H).
[실시예 7] 5-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-2,4-디메톡시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000009
5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산(0.32g)을 디클로로메탄(5mL)에 녹이고 티오닐클로라이드(0.08ml)을 가한 후 3시간 동안 가온 환류하였다. 상온으로 온도를 내리고 감압 농축한 뒤 도파민 대신 티라민(tyramine)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 판상 고체의 목적물 0.28g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.20(s, 1H), 7.94(m,1H), 7.73(s, 1H), 7.04(d, 2H, J=8.1Hz), 6.70(d, 2H, J=8.1Hz), 6.63(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.44(m, 2H), 2.69(t, 2H, J=7.1Hz), 1.99(s, 9H), 1.71(s, 6H).
[실시예 8] 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000010
도파민 대신 2,4-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.24g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.41(s, 1H), 9.91(s,1H), 9.40(s,1H), 9.09(s,1H), 8.83 (m, 1H), 7.47 (s,1H), 6.89(d, 1H, J=8.1Hz), 6.26(s, 2H), 6.16(d, 1H, J=8.1Hz), 4.29(m, 2H), 2.02(s, 9H), 1.70(s, 6H).
[실시예 9] 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000011
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시벤조산 대신 5-아다만탄-1-일-2-히드록시-4-메톡시벤조산을, 그리고 도파민 대신 2,4-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 미색 고체의 목적물 0.14g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.73(s, 1H), 9.40(s,1H), 9.11(s,1H), 8.95 (m,1H), 7.52 (s,1H), 6.90(d, 1H, J=8.4Hz), 6.43(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.17(d, 1H, J=8.4Hz), 4.31(d, 2H, J=5.4Hz), 3.79(s,3H), 2.00(s, 9H), 1.71(s, 6H).
[실시예 10] 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시- 벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000012
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시벤조산 대신 5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산을, 그리고 도파민 대신 2,4-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.03g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.67(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.51(m,1H), 7.78 (m, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.1Hz), 6.66(s, 1H), 6.27(s, 1H), 6.16(d, 1H, J=8.1Hz), 4.30(d, 2H, J=5.4Hz), 3.93(s,3H), 3.88(s,3H), 1.98(s, 9H), 1.71(s, 6H).
[실시예 11] 3-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000013
3-아다만탄-1-일-4-히드록시벤조산(0.286g), N-히드록시석신이미드(0.12g), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(0.22g)를 다이옥산(5mL)에 녹여 12시간 교반하고 생성된 고체를 여과하여 여과액을 3,4-디히드록시벤질아민브롬산염(0.25g), 중탄산나트륨(0.09g), 물(1mL)의 혼합 용액에 적가하고 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 끝난 후 용액의 온도를 상온으로 내린 뒤 10% HCl 용액으로 중화하고 에틸아세테이트(30mL)로 씻는다. 유기 용액층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 뒤 관크로마토그래피에서 분리하여 흰색 고체의 목적물 0.03g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.82(s,1H), 8.75(m, 2H), 8.62(m, 1H), 7.63(s,1H), 7.56(m,1H), 6.77(d, 1H, J=8.4Hz), 6.69(s, 1H), 6.64(d, 1H, J=8.1Hz), 6.53(m, 1H), 4.26(d, 2H, J=6.0Hz), 2.07(s, 9H), 1.72(s, 6H).
[실시예 12] 3-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000014
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시벤조산 대신 3-아다만탄-1-일-4-메톡시벤조산을, 그리고 도파민 대신 3,4-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 미색 고체의 목적물 0.02g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 8.74 (m, 3H), 7.75 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.70 (s,1H), 7.01 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.70(s, 1H), 6.64(d, 1H, J=8.1Hz), 6.54(d, 1H, J=7.5Hz), 4.27(d, 2H, J=6.0Hz), 3.84(s, 3H), 2.05(s, 9H), 1.73(s, 6H).
[실시예 13] 3-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-4-히드록시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000015
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시벤조산 대신 3-아다만탄-1-일-4-히드록시벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.25g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.78(s, 1H), 8.71(brs, 1H), 8.64(brs, 1H), 8.21(m,1H), 7.56(m, 1H), 7.50(m, 1H), 6.76(m, 1H), 6.62(m, 2H), 6.45(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.07(s, 9H), 1.73(s, 6H).
[실시예 14] 3-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시- 벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000016
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시벤조산 대신 3-아다만탄-1-일-4-메톡시벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체상의 목적물 0.19g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 8.73(brs, 1H), 8.63(brs, 1H), 8.34(m,1H), 7.66 (m, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.7Hz), 6.63(m, 2H), 6.46(d, 1H, J=8.1Hz), 3.80(s, 3H), 3.32(m, 2H), 2.62(t, 2H, J=8.1Hz), 2.05(s, 9H), 1.73(s, 6H).
[실시예 15] 3-아다만탄-1-일-4-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000017
3,4-디히드록시벤질아민 대신 티라민(tyramine)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.03g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.78(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.33(m,1H), 7.56(d, 1H, J=8.4Hz), 7.01(d, 2H, J=8.1Hz), 6.76(d, 1H, J=8.4Hz), 6.67(d, 2H, J=8.1Hz), 3.18(m, 2H), 2.68(t, 2H, J=7.5Hz), 2.07(s, 9H), 1.73(s, 6H).
[실시예 16] 3-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000018
3-아다만탄-1-일-4-히드록시벤조산 대신 3-아다만탄-1-일-4-메톡시벤조산을, 그리고 3,4-디히드록시벤질아민 대신 티라민(tyramine)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.03g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.14(s, 1H), 8.33(t,1H, J=5.4Hz), 7.65(m, 2H), 7.00(m, 3H), 6.67(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.35(m, 2H), 2.69(t, 2H, J=7.7Hz), 2.05(s, 9H), 1.74(s, 6H).
[실시예 17] 3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000019
3,4-디히드록시벤질아민 대신 2,4-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.04g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.87(s, 1H), 9.64(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.73(m, 1H), 7.58(m,2H), 6.89(d, 1H, J=8.1Hz), 6.77(d, 1H, J=7.8Hz), 6.18(m, 2H), 4.25(m, 2H), 2.07(s, 9H), 1.72(s, 6H).
[실시예 18] 3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000020
3-아다만탄-1-일-4-히드록시벤조산 대신 3-아다만탄-1-일-4-메톡시벤조산을, 그리고 3,4-디히드록시벤질아민 대신 2,4-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.03g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.58(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.81(t, 1H, J=5.4Hz), 7.73 (m,2H), 7.02(d, 1H, J=8.4Hz), 6.90(d, 1H, J=8.1Hz), 6.18(m, 2H), 4.26(d, 2H, J=5.7Hz), 3.84(s, 3H), 2.05(s, 9H), 1.73(s, 6H).
[실시예 19] 5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000021
5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-벤조산(1.21g), N-히드록시석신이미드(0.48g), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(0.86g)를 다이옥산(20mL)에 녹여 12시간 교반하고 생성된 고체를 여과하여 여과액을 2,5-디메톡시벤질아민(0.77g), 중탄산나트륨(0.36g), 물(4mL)의 혼합 용액에 적가하고 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 끝난 후 용액의 온도를 상온으로 내린 뒤 10% 염산 용액으로 중화하고 에틸아세테이트(100mL)로 씻는다. 유기 용액층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 뒤 관크로마토그래피에서 분리하여 흰색 고체의 목적물 0.43g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.39(s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.90(m, 1H), 7.50 (s,1H), 6.92(d, 1H, J=8.7Hz), 6.80(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.28(s, 1H), 4.44(d, 2H, J=5.7Hz), 3.77(s, 3H), 3.65(s, 3H), 2.04(s, 9H), 1.71(s, 6H).
[실시예 20] 5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시- 벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000022
5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드(0.27g)을 디클로로메탄(3mL)에 녹인후 BBr3(1.7mL in CH2Cl2 1.0M 용액, 3eq.)을 가하고 상온에서 두 시간 교반한 뒤 메탄올(5mL)을 가하고 물과 디클로로메탄을 이용하여 추출한다. 유기 용액층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 뒤 관크로마토그래피에서 분리하여 흰색 고체의 목적물 0.02g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.50(s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.93(m, 1H), 8.81 (s,1H), 8.59(s,1H), 7.50(s,1H), 6.58(m, 2H), 6.44(m, 1H), 6.28(s, 1H), 4.34(m, 2H), 2.04(s, 9H), 1.71(s, 6H).
[실시예 21] 5-아다만탄-1-일-N-(3,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000023
도파민 대신 3,5-디메톡시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 미색 고체의 목적물 0.31g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.55(s, 1H), 9.96(s, 1H), 9.02(m, 1H), 7.46 (s,1H), 6.46(m, 2H), 6.38(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.39(d, 2H, J=5.4Hz), 3.71(s, 6H), 2.04(s, 9H), 1.71(s, 6H).
[실시예 22] 5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-(3-히드록시-5-메톡시벤질)-벤조산아미드의 제조
Figure PCTKR2012006200-appb-I000024
5-아다만탄-1-일-N-(3,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드(0.27g)을 디클로로메탄(3mL)에 녹인 후 BBr3(1.7mL in CH2Cl2 1.0M 용액, 3eq.)을 가하고 상온에서 두 시간 교반한 뒤 메탄올(5mL)을 가하고 물과 디클로로메탄을 이용하여 추출한다. 유기 용액층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 뒤 관크로마토그래피에서 분리하여 흰색 고체의 목적물 0.045g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.45(s, 1H), 9.95(s, 1H), 9.35(m, 1H), 9.01(m, 1H), 7.46(s,1H), 6.31(m, 3H), 6.19(s, 1H), 4.34(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.04(s, 9H), 1.71(s, 6H).
[시험예 1] 멜라닌 색소 생성 세포에서의 멜라닌 생성 억제 효과
상기 실시예에서 제조한 벤조산아미드 유도체 화합물에 대한 멜라닌 색소 생성 세포 내에서의 멜라닌 생성 억제 효과를 Dooley의 방법으로 측정하였다. 세포주는 한국세포주은행에서 구입한 마우스 유래 B16F10(흑색종세포)를 사용하였다. 세포 배양에 필요한 DMEM(Cat No. 11995), FBS(Cat No. 16000-044) 및 항생제-항진균제 시약(Cat No. 15240-062)은 인비스트로겐(Invitrogen)(GIBCO)사로부터 구입하였다. 세포주는 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 배양하였다. 배양된 B16F10 세포를 0.05% 트립신(Trypsin)-EDTA로 떼어내고, 48-배양 용기(well plate)에 다시 동일한 수(1×104 cells/well)로 접종한 다음, 이틀째부터 3일 연속으로 각 실시예 10 ppm을 포함시킨 배지로 교체하였다. 양성 대조군으로 코지산(kojic acid)과 루시놀(rucinol)을 사용하였다. 5일째 이후에 1N NaOH를 처리하여 60℃에서 2시간 동안 반응시켜 세포에 포함된 멜라닌을 녹여내어 405㎚에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 양을 측정하였다. 그로부터 멜라노사이트의 멜라닌 생성을 반으로 감소시키기 위해 필요한 실시예의 농도(IC50)를 계산하여 아래 표에 나타내었다.
표 1
시험 물질 IC50
코지산 IC50 = 300 μM
루시놀 IC50 = 10 μM
실시예 1 IC50 = 1.2 μM
실시예 5 IC50 = 1.1 μM
실시예 8 IC50 = 1.2 μM
실시예 9 IC50 = 1.8 μM
실시예 10 IC50 = 1.1 μM
실시예 12 IC50 = 1.9 μM
실시예 13 IC50 = 3.0 μM
실시예 20 IC50 = 2.9 μM
실시예 21 IC50 = 2.0 μM
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예의 화합물들은 코지산 및 루시놀에 비해 훨씬 적은 양으로도 멜라닌 생성을 억제할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 벤조산아미드 유도체 화합물들은 멜라닌 생성을 억제하여 뛰어난 피부 미백 효과를 가짐을 알 수 있다.
[시험예 2] 머쉬룸 티로시나아제 활성 저해 효과
상기 실시예 벤조산아미드 유도체 화합물의 머쉬룸 티로시나아제 활성 저해 효과를 반니 등(Vanni, et al.)의 방법으로 측정하였다. 구체적으로, 0.1M 포타슘 포스페이트 완충액(pH 6.8) 49.5 ㎕, 증류수(D.W) 45 ㎕, 머쉬룸 티로시나아제(SIGMAT-7755) 0.5 ㎕(10 유닛) 및 실시예 5 ㎕를 혼합한 후 0.3mg/mL 티로신 수용액 50 ㎕를 96-배양 용기에 섞어(총 150 ㎕) 37℃에서 10분간 효소 반응시켰다. 양성 대조군으로 코지산과 루시놀을 사용하였다. 반응 용액의 흡광도를 480nm에서 측정하고, 티로시나제 효소 활성의 50%를 저해하는 실시예의 농도(IC50)를 계산하여 아래 표에 나타내었다
표 2
시험 물질 IC50
코지산 30 μM
루시놀 1.3 μM
실시예 8 1.1 μM
실시예 9 0.8 μM
실시예 10 0.9 μM
실시예 17 0.9 μM
실시예 18 1.4 μM
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예의 벤조산아미드 유도체 화합물들은 머쉬룸 티로시나아제 활성을 저해하는 효과가 뛰어나며, 그 효과는 코지산 및 루시놀보다 우수하다. 따라서 본 발명에 따른 벤조산아미드 유도체 화합물들은 티로시나제의 활성을 저해하여 뛰어난 피부 미백 효과를 가짐을 알 수 있다.
이하, 본 발명의 일측면에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물의 제형예를 보다 상세하게 설명하나, 조성물은 여러 가지 제형으로 응용 가능하고, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1] 화장수
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 화장수를 제조한다.
표 3
성분 함량(중량%)
실시예 0.1
글리세린 3.0
부틸렌글리콜 2.0
프로필렌글리콜 2.0
카르복시비닐폴리머 0.1
PEG 12 노닐페닐에테르 0.2
폴리솔베이트 80 0.4
에탄올 10.0
트리에탄올아민 0.1
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 2]　영양 크림
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 영양 크림을 제조한다.
표 4
성분 함량(중량%)
실시예 2.0
폴리솔베이트 60 1.5
솔비탄세스퀴올리에이트 0.5
PEG 60 경화피마자유 2.0
유동파라핀 10.0
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프락트리글리세라이드 5.0
글리세린 5.0
부틸렌글리콜 3.0
프로필렌글리콜 3.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 3] 마사지 크림
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 마사지 크림을 제조한다.
표 5
성분 함량(중량%)
실시예 1.0
밀납 10.0
폴리솔베이트 60 1.5
PEG 60 경화피마자유 2.0
솔비탄세스퀴올레이트 0.8
유동파라핀 40.0
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 4.0
글리세린 5.0
부틸렌글리콜 3.0
프로필렌글리콜 3.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 4] 팩
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 팩을 제조한다.
표 6
성분 함량(중량%)
실시예 0.2
폴리비닐알콜 13.0
소듐카르복시메틸셀룰로오스 0.2
글리세린 5.0
알란토인 0.1
에탄올 6.0
PEG 12 노닐페닐에테르 0.3
폴리솔베이트 60 0.3
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 5] 젤
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 젤을 제조한다.
표 7
성분 함량(중량%)
실시예 0.5
에틸렌디아민초산나트륨 0.05
글리세린 5.0
카르복시비닐폴리머 0.3
에탄올 5.0
PEG 60 경화피마자유 0.5
트리에탄올아민 0.3
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 6] 연고
아래 표에 기재된 조성으로 통상적인 방법으로 연고를 제조하였다.
표 8
성분 함량(중량%)
실시예 1.5
글리세린 8.0
부틸렌글리콜 4.0
유동파라핀 15.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알란 1.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
세테아릴 알코올 1.0
밀납 4.0
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012006200-appb-I000025
    상기 화학식 1에서
    R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시, C1 내지 C5 알콕시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C1 내지 C5 할로알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
    R2는 수소, C1 내지 C5 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아릴 및 C1 내지 C5 할로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되며,
    n은 1 내지 5에서 선택된 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R3 및 R4는 각각 수소, 히드록시, C1 내지 C3 알콕시, C3 내지 C6 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C1 내지 C3 할로알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
    R2는 수소, C1 내지 C3 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아릴 및 C1 내지 C3 할로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되며,
    n은 1 내지 3에서 선택된 정수인 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은
    5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-2-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-2,4-디메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-(3,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-4-히드록시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-4-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드,
    3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(2,5-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드,
    5-아다만탄-1-일-N-(3,5-디메톡시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드 및
    5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-(3-히드록시-5-메톡시벤질)-벤조산아미드로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 피부 미백용 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 0.01 중량% 내지 20 중량%로 포함하는 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    조성물은 피부 외용제 조성물인 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    조성물은 화장료 조성물인 조성물.
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