WO2010110353A1 - 新規アミド誘導体および美白剤 - Google Patents

新規アミド誘導体および美白剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2010110353A1
WO2010110353A1 PCT/JP2010/055162 JP2010055162W WO2010110353A1 WO 2010110353 A1 WO2010110353 A1 WO 2010110353A1 JP 2010055162 W JP2010055162 W JP 2010055162W WO 2010110353 A1 WO2010110353 A1 WO 2010110353A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydrogen atom
carbon atoms
hydroxyl
hydroxyl group
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/055162
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
裕右 網野
瀧野　嘉延
賢 大橋
冬美恵 大倉
恵 金子
Original Assignee
味の素株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 味の素株式会社 filed Critical 味の素株式会社
Priority to EP10756149.0A priority Critical patent/EP2412701B1/en
Priority to JP2011506106A priority patent/JP5737176B2/ja
Publication of WO2010110353A1 publication Critical patent/WO2010110353A1/ja
Priority to US13/240,358 priority patent/US20120070395A1/en
Priority to US14/287,899 priority patent/US9295624B2/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having melanin production inhibitory activity and relates to the field of cosmetics.
  • Hydroquinone glycoside (arbutin) is known to have various effects such as whitening effect, tyrosinase inhibitory activity and active oxygen suppression (Non-Patent Document 1), and is used as a raw material for whitening cosmetics.
  • Kojic acid or its derivatives and 4-n-butylresorcinol (Lucinol (registered trademark)) are also known as whitening ingredients (Non-Patent Documents 2 to 4), and whitening cosmetics containing these ingredients are commercially available.
  • Non-Patent Documents 2 to 4 whitening cosmetics containing these ingredients are commercially available.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a novel compound having melanin production inhibitory activity.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, Alternatively, R 1 and R 2 or R 2 and R 3 may be combined to form a methylenedioxy group.
  • X represents a covalent bond, a methylene group, an ethylene group or a vinylene group.
  • Y is a covalent bond or a formula
  • Z represents a hydrogen atom, a hydroxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Z represents a hydrogen atom, a hydroxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the stereochemistry is (S ), (R) or (SR).
  • Ar represents the following formula (II)
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group, or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. * Represents a site bonded to Y. Or the following formula (III)
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or R 8 and R 9 are May form a methylenedioxy group, and * represents a moiety bonded to Y).
  • Ar is a substituent represented by formula (II), X is a vinylene group, Y is an ethylene group, R 1 , R 2 , R 5 and R 7 are hydrogen
  • An atom when R 6 is a hydroxyl group, R 3 is a hydroxyl group, R 4 is a hydrogen atom, R 3 is a hydroxyl group, R 4 is a methoxy group, R 3 and R 4 are a hydroxyl group, R 3 is a methoxy group, and R 4 is a hydroxyl group, Or a compound in which R 3 is a methoxy group and R 4 is a hydrogen atom
  • (2) Ar is a substituent represented by the formula (II), X is a vinylene group, Y is an ethylene group, R 1 , R 2 , When R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms, R 3 is a hydroxyl group, R 4 is a hydrogen atom, R 3 is a methoxy group, R 4 is a
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group, or 1 to 3 carbon atoms. Or R 1 and R 2 or R 2 and R 3 may be combined to form a methylenedioxy group.
  • X represents a methylene group, an ethylene group or a vinylene group.
  • Z represents a hydrogen atom, a hydroxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms. When Z is other than a hydrogen atom, the stereochemistry of the carbon atom to which Z is bonded is (S), (R) or (SR ).
  • X is a vinylene group
  • Z is a hydrogen atom
  • R 1 , R 2 , R 5 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 6 is a hydroxyl group
  • R 3 is a hydroxyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydroxyl group and R 4 is a methoxy group
  • R 3 and R 4 are a hydroxyl group
  • R 3 is a methoxy group
  • R 4 is a hydroxyl group
  • R 3 is a methoxy group
  • R 4 is a hydroxyl group
  • R 3 is A compound in which R 4 is a hydrogen atom, R 3 and R 4 are hydroxyl groups, or R 3 is a hydroxyl group and R 4 is a methoxy group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group, or 1 to 3 carbon atoms. Or R 1 and R 2 or R 2 and R 3 may be combined to form a methylenedioxy group.
  • Z represents a hydrogen atom, a hydroxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the stereochemistry of the carbon atom to which Z is bonded is (S), (R) or (SR ).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, Alternatively, R 1 and R 2 or R 2 and R 3 may be combined to form a methylenedioxy group.
  • X represents a covalent bond, a methylene group, an ethylene group or a vinylene group.
  • Y is a covalent bond or a formula
  • Z represents a hydrogen atom, a hydroxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the stereochemistry is (S ), (R) or (SR).
  • R 8 and R 9 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or R 8 and R 9 together represent methylene A dioxy group may be formed.
  • a salt thereof excluding compounds wherein Y is an ethylene group, and either or both of R 8 and R 9 are hydrogen atoms).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, Alternatively, R 1 and R 2 or R 2 and R 3 may be combined to form a methylenedioxy group.
  • X represents a covalent bond, a methylene group, an ethylene group or a vinylene group.
  • Y is a covalent bond or a formula
  • Z represents a hydrogen atom, a hydroxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Z represents a hydrogen atom, a hydroxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the stereochemistry is (S ), (R) or (SR).
  • Ar represents the following formula (II)
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group, or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. * Represents a site bonded to Y. Or the following formula (III)
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or R 8 and R 9 are May form a methylenedioxy group, and * represents a moiety bonded to Y).
  • Ar is a substituent represented by formula (II), X is a vinylene group, Y is an ethylene group, R 1 , R 2 , R 5 and R 7 are hydrogen
  • An atom when R 6 is a hydroxyl group, R 3 is a hydroxyl group, R 4 is a hydrogen atom, R 3 is a hydroxyl group and R 4 is a methoxy group, or R 3 and R 4 are a hydroxyl group
  • Ar is a formula ( II), when X is a vinylene group, Y is an ethylene group, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms, R 3 and R 4 are hydroxyl groups.
  • Ar is a substituent represented by the formula (II), X is a covalent bond, Y is an ethylene group, R 1 , R 2 , R 5 and R 7 are hydrogen atoms, and R 6 is a hydroxyl group when, R 3 and R 4 are hydroxyl, R 4 is a methoxy group in R 3 is a hydroxyl group, or a compound R 3 and R 4 is a hydrogen atom, (4 Ar is a substituent represented by the formula (III), Y is ethylene group, R 1, R 2, R 5 and R 8 are hydrogen atoms, R 3, R 4 and R 9 is a hydroxyl group A whitening agent containing a compound or a salt thereof. [6] A whitening agent containing the compound or salt thereof according to any one of [1] to [4].
  • the compound of the present invention is expected to exert a whitening effect through melanin production inhibitory activity, and can be used as a whitening agent alone or in combination with other whitening components.
  • 6 is a graph showing the results of Test Example 1.
  • the unit of numerical values on the horizontal axis is ⁇ M.
  • 6 is a graph showing the results of Test Example 1.
  • the unit of numerical values on the horizontal axis is ⁇ M.
  • 6 is a graph showing the results of Test Example 1.
  • the unit of numerical values on the horizontal axis is ⁇ M.
  • 6 is a graph showing the results of Test Example 1.
  • the unit of numerical values on the horizontal axis is ⁇ M. 6 is a graph showing the results of Test Example 1.
  • the unit of numerical values on the horizontal axis is ⁇ M.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and isopropyl Groups. Of these, a methyl group is preferred.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an iso group. A propoxy group is mentioned. Of these, a methoxy group or an ethoxy group is preferable, and a methoxy group is more preferable.
  • the alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms means an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy moiety.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms represented by Z include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, and an isopropoxycarbonyl group. Of these, a methoxycarbonyl group is preferred.
  • the stereochemistry may be any of (S), (R) or (SR)” means that the (S) isomer, (R) isomer, or a racemic isomer that is an equivalent mixture of (S) isomer and (R) isomer It means that either of them may be used.
  • X is preferably a covalent bond, an ethylene group or a vinylene group.
  • Y is preferably of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are preferably each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or R 1 and R 2 or R 2 R 3 together may form a methylenedioxy group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are preferably hydroxyl groups.
  • R 6 and R 7 are preferably each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. More preferably, R 6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and R 7 is a hydrogen atom. More preferably, R 6 is a hydroxyl group and R 7 is a hydrogen atom.
  • R 8 and R 9 are preferably each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. More preferably, R 8 and R 9 are each independently a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Preferable examples of the compound represented by the general formula (I ′) include compounds of Examples 1 to 36 described later. Further, preferable examples of the compound represented by the general formula (I) include the compounds of Examples 1, 4, 5, 6 to 10, 14 to 23, and 25 to 36 described later.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula (I), (I ′), (IV), (V) or (VI) include salts with inorganic acids (for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfuric acid). Salts with organic acids (eg formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, citrate, fumarate, methanesulfonate, benzene) Sulfonates, p-toluenesulfonates, etc.); salts with acidic or basic amino acids (eg aspartic acid, glutamic acid, arginine, lysine, ornithine, etc.); salts with inorganic bases [eg metals (potassium, sodium, etc.) Alkali metals such as calcium and magnesium; salts with aluminum, ammonium salts, etc.]; organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridi) , Picoline, ethanolamine, diethanolamine,
  • the compound of the present invention represented by the following general formula (I) can be obtained by reacting an amine component with a carboxylic acid component or an acid chloride thereof. Below, the manufacturing method of the compound (henceforth compound (I)) represented with general formula (I) is demonstrated.
  • the compound represented by the general formula (I) is obtained by subjecting (i) the amine component (VII) and the carboxylic acid component (VIII) to a condensation reaction using a dehydrating condensing agent, or (ii) the carboxylic acid component (VIII). Once converted into the acid chloride (IX), it can be produced by subjecting it and the amine component (VII) to a condensation reaction in the presence of a base. At that time, if necessary, the compound (I) can be produced by protecting the hydroxyl group or the like with a protecting group, or deprotecting the protecting group after the condensation reaction.
  • the amine component (VII) may be a salt such as hydrochloride or p-toluenesulfonate
  • the carboxylic acid component (VIII) may be a salt such as dicyclohexylamine salt.
  • the reaction may be carried out by adding a base such as triethylamine during the condensation reaction.
  • carboxylic acid component (VIII) is set to 0 with respect to 1 equivalent of amine components (VII). .8 to 1.2 equivalents may be used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not react with the amine component (VII) or the carboxylic acid component (VIII).
  • dichloromethane (DCM), N, N-dimethylformamide (DMF), chloroform, dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone (NMP), or a mixed solvent thereof can be used. Of these, dichloromethane and N, N-dimethylformamide are preferred.
  • the amount of the solvent is 10 to 500 times by weight, preferably 15 to 100 times by weight with respect to the amine component (VII).
  • a general condensing agent used in peptide synthesis or the like may be used.
  • DCC N, N′-dicyclohexylcarbodiimide
  • EDCI ⁇ HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride
  • HBTU 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • a condensation accelerator such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) is used.
  • the amount of the dehydrating condensing agent to be used is 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.05 to 1.20 equivalents, relative to the amine component (VII).
  • the amount of the condensation accelerator used is 0.5 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to the amine component (VII).
  • the reaction time is preferably about 3 to 24 hours, which depends on the reaction temperature, and the range is preferably 5 to 35 ° C.
  • the resulting compound (I) can be isolated and purified by a conventional method.
  • ethyl acetate, ethanol, methanol, diethyl ether, chloroform, dichloromethane, n-hexane, or a mixed solvent thereof can be used as a solvent.
  • a chromatographic purification method preparative thin layer chromatography (PTLC) or silica gel column chromatography can be used.
  • PTLC thin layer chromatography
  • silica gel column chromatography silica gel column chromatography
  • the acid chloride (IX) used in the production method (ii) can be obtained by reacting the carboxylic acid component (VIII) with oxalyl chloride or thionyl chloride by a conventional method.
  • the acid chloride (IX) may be reacted with the amine component (VII) in the presence of a base such as triethylamine or sodium hydroxide.
  • a base such as triethylamine or sodium hydroxide.
  • the amount of the base used is 0.8 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to the amine component (VII).
  • a solvent to be used the solvent mentioned as a solvent used with the manufacturing method of said (i) can be used.
  • the reaction time and reaction temperature are the same as in the production method (i).
  • the compound of the present invention thus obtained or a salt thereof is provided as a whitening agent.
  • the whitening agent of the present invention contains the compound of the present invention or a salt thereof, and can be blended in a whitening cosmetic composition alone or in combination with other whitening components.
  • Other whitening ingredients that can be combined with the whitening agent of the present invention are not particularly limited, and are said to have a tyrosinase activity inhibitory action, an anti-inflammatory action, an antioxidant action (superoxide dismutase-like action) that is said to be related to the whitening action. And those having at least one of the metabolism promoting action.
  • the whitening agent of the present invention When the whitening agent of the present invention is blended in a whitening cosmetic, it may be used in combination with components usually used as a cosmetic raw material, such as fragrances, preservatives, chelate compounds, polyols, plant extracts (herbal extracts). it can.
  • components usually used as a cosmetic raw material such as fragrances, preservatives, chelate compounds, polyols, plant extracts (herbal extracts). it can.
  • Example 1 Serotonin hydrochloride (300 mg, 1.41 mmol) and trans-cinnamic acid (208 mg, 1.41 mmol) were dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (6 ml) and N, N-dimethylformamide (6 ml). Kept at °C.
  • Triethylamine (216 ⁇ l, 1.55 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt ⁇ H 2 O, 237 mg, 1.55 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI ⁇ HCl, 297 mg, 1.55 mmol) was added, the temperature was gradually raised, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure, water (10 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (10 ml).
  • the ethyl acetate layer was washed twice with 5% aqueous citric acid solution (5 ml), once with saturated brine (5 ml), twice with 5% aqueous sodium bicarbonate solution (5 ml), and saturated brine (5 ml). Washed once and dried over anhydrous magnesium sulfate. The magnesium sulfate was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, purified by preparative thin layer chromatography (PTLC, the developing solvent was ethyl acetate), and N- [2- (5-hydroxy-1H-indole-3- Yl) ethyl] -3-phenyl-2-propenamide (217 mg, 50.0% yield) was obtained as a viscous oil.
  • PTLC preparative thin layer chromatography
  • Example 4 Serotonin hydrochloride (300 mg, 1.41 mmol) and trans-2,4-dihydroxycinnamic acid (253 mg, 1.41 mmol) dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (6 ml) and N, N-dimethylformamide (6 ml) The solution was kept at 0 ° C.
  • Triethylamine (216 ⁇ l, 1.55 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt ⁇ H 2 O, 237 mg, 1.55 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI ⁇ HCl, 297 mg, 1.55 mmol) was added, the temperature was gradually raised, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure, water (10 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (10 ml).
  • the ethyl acetate layer was washed twice with 5% aqueous citric acid solution (5 ml), once with saturated brine (5 ml), twice with 5% aqueous sodium bicarbonate solution (5 ml), and saturated brine (5 ml). Washed once and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 17 Add 3-methyl-4-hydroxybenzaldehyde (794 mg, 5.83 mmol), malonic acid (911 mg, 8.75 mmol) and piperidine (144 ⁇ l) to pyridine (5 ml), and stir at 60 ° C for 22 hours under argon atmosphere did.
  • the reaction solution was brought to room temperature, water (20 ml) was added, and 6N hydrochloric acid was added to precipitate a solid.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized from diethyl ether-n-hexane to obtain 3-methyl-4-hydroxycinnamic acid (872 mg, yield 84.0%) as crystals.
  • Serotonin hydrochloride (300 mg, 1.41 mmol) and 3-methyl-4-hydroxycinnamic acid (251 mg, 1.41 mmol) obtained above were mixed with dichloromethane (10 ml) and N, N-dimethylformamide (5 ml). Dissolved in the mixed solvent and kept the solution at 0 ° C.
  • Triethylamine (216 ⁇ l, 1.55 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt ⁇ H 2 O, 237 mg, 1.55 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI ⁇ HCl, 297 mg, 1.55 mmol) was added, the temperature was gradually raised, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure, water (10 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (10 ml).
  • Example 18 Methanol (5 ml) was kept at 0 ° C., and thionyl chloride (2.4 ml) was added dropwise under an argon atmosphere. To this solution, 5-hydroxy-L-tryptophan (2.0 g) was added, the temperature was gradually raised from 0 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from a mixed solvent of ethanol and ether to give 5-hydroxy-L-tryptophan methyl ester hydrochloride (1.8 g, yield 74%) as crystals.
  • the ethyl acetate layer was washed twice with 5% aqueous citric acid solution (5 ml), once with saturated brine (5 ml), twice with 5% aqueous sodium bicarbonate solution (5 ml), and saturated brine (5 ml). Washed once and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 20 3- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -N- [2- (5-hydroxy) synthesized from 5-hydroxy-L-tryptophan methyl ester hydrochloride (704 mg, 2.6 mmol) in the same manner as in Example 18. -1H-indol-3-yl) -1-methoxycarbonylethyl] -2-propenamide without purification, water (11.8 ml), 2.5N aqueous NaOH (11.8 ml) and N, N-dimethylformamide (23.6 ml ) And was stirred overnight at room temperature. The reaction solvent was concentrated under reduced pressure, cooled to 0 ° C., and adjusted to pH 1-2 with 6N HCl aqueous solution.
  • Example 35 Serotonin hydrochloride (430 mg, 2 mmol) and 2,6-dihydroxybenzoic acid (312 mg, 2 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (25 ml), and the temperature of the solution was kept at 0 ° C. To this solution was added triethylamine (310 ⁇ l, 2.1 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBtH 2 O, 346 mg, 2.1 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI -HCl, 429 mg, 2.1 mmol) was added, and the liquid temperature was gradually raised from 0 ° C and stirred at room temperature for 16 hours.
  • triethylamine 310 ⁇ l, 2.1 mmol
  • 1-hydroxybenzotriazole hydrate 346 mg, 2.1 mmol
  • Test example 1 Black melanin production inhibition test B16 melanoma (purchased from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) was cultured in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (high glucose, containing 10% serum). Confluent cells were detached with trypsin and seeded in 96-well plates. On the next day, after the cells adhere to the plate, the medium is replaced with DMEM to which each evaluation sample (control (without sample addition), sample of each production example) is added at a predetermined evaluation concentration (diluted according to the sample from 100 ⁇ M), and the medium is replaced for 3 days. Cultured.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • the 96-well plate was shaken for 5 minutes with a plate shaker, and the absorbance at 450 nm was measured with a microplate reader (Benchmark microplate reader, manufactured by BIORAD), and the amount of melanin in the medium of each well was compared.
  • a microplate reader Benchmark microplate reader, manufactured by BIORAD
  • the measured value (absorbance) of the control (no sample addition) was defined as 100%
  • the absorbance after 3 days after the addition of a predetermined concentration of each sample was shown in relative%.
  • kojic acid As comparative examples, kojic acid (KoA), 4-hexylresorcinol, CS (N- (p-coumaroyl) serotonin or N- [2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) -2-propenamide) and FS (N-feruloylcoumaroyl serotonin or N- [2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -3- (4-hydroxy
  • KoA kojic acid
  • 4-hexylresorcinol As comparative examples, 4-hexylresorcinol, CS (N- (p-coumaroyl) serotonin or N- [2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) -2-propenamide) and FS (N-feruloyl
  • the concentration required to inhibit the amount of melanin by 50% was calculated as the 50% melanin production inhibition concentration IC 50 ( ⁇ M), and the results are shown in Table 2.
  • IC 50 50% melanin production inhibition concentration
  • all of the compounds of the present invention had an amount of black melanin. Therefore, the present invention has a tendency to suppress The compounds have been shown to be useful as whitening agents.
  • Kojic acid (KoA) was purchased from Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.
  • 4-n-Hexylresorcinol was purchased from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • CS and FS were synthesized by Ajinomoto Co., Inc. It was.
  • Test example 2 Cytotoxicity test (neutral red method) After measuring the absorbance in the black melanin production inhibition test of Test Example 1, the evaluation sample solution was removed from the plate, and each well was rinsed with 200 ⁇ l of DMEM (high glucose, containing 10% serum). A medium containing NR (neutral red) was added dropwise at 200 ⁇ l / well, and allowed to stand for 2 hours at 37 ° C., 5% CO 2 and saturated steam. The medium was discarded, and a washing fixative (2 wt% calcium chloride solution and 2 wt% formalin solution mixed in equal amounts) was added at 200 ⁇ l / well, and allowed to stand for 1 minute, and then the wash fixative was removed.
  • DMEM high glucose, containing 10% serum
  • NR extract (acetic acid ethanol) 200 ⁇ l / well was added and shaken for 15 minutes with a plate shaker. Incorporation of NR into living cells was examined by measuring the absorbance at 540 nm of the NR extract with a microplate reader (Benchmark microplate reader, manufactured by BIORAD). When the measured value (absorbance) of the control (no sample) NR extract is defined as 100%, the absorbance of the NR extract of each sample-added cell at a predetermined concentration is set to a relative%, thereby cytotoxicity of each sample. Was calculated. As a result, the compounds of Example 32 and Example 33 showed cytotoxicity, but the other Example compounds showed no cytotoxicity. Therefore, it was shown that the compound of the present invention is promising as a raw material for whitening cosmetics.
  • a compound having melanin production inhibitory activity is provided, which is useful as a raw material for whitening cosmetics.

Abstract

　メラニン生成抑制活性を有する新規化合物などを提供する。 下記一般式（Ｉ）〔式中の記号の定義は、明細書に記載の通りである〕で表される化合物又はその塩、及び該化合物又はその塩を含有する美白剤。

Description

新規アミド誘導体および美白剤
　本発明は、メラニン生成抑制活性を有する新規化合物に関し、化粧品の分野に関する。
　ハイドロキノングリコシド（アルブチン）は、美白効果、チロシナーゼ阻害活性、活性酸素抑制等さまざまな効果を有することが知られており（非特許文献１）、美白化粧料の原料として用いられている。また、コウジ酸またはその誘導体及び４－ｎ－ブチルレゾルシノール（ルシノール（登録商標））も美白成分として知られ（非特許文献２～４）、当該成分を配合した美白化粧料が市販されている。近年、紫外線による日焼けを防止し、肌を白く美しく保つことへの関心が高まっており、さらなる美白成分の開発が望まれている。
Funayama, M., Arakawa, H., Yamamoto, R., Nishino, T., Shin, T. and Murao, S.: Effect of α- and β-arubutin onactivity of tyrosinases from mushroom, and mouse melanoma. Biosci. Biotech. Biochem., 59, 143-144 (1995). 宮崎幸司、西田由美子、市岡稔、Ｂ１６マウスメラノーマ培養細胞の樹状突起形成に及ぼすメラニン生成抑制剤の影響、香粧会誌、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．３、１８２－１８６（１９９８）. 杉山清治、新規美白剤の評価－ルシノールについて、皮膚と美容、Ｖｏｌ．３０、Ｎｏ．３、２－６（１９９８）． Dong-Seok KIM, So-Young KIM, Seo-Hyoung PARK, Yeong-Gon CHOI, Sun-Bang KWON, Myo-Kyoung KIM, Jung-Im Na, Sang-Woong YOUN, and Kyoung-Chan PARK,: Inhibitory Effects of 4-n-Butylresorcinol on Tyrosinase Activity and Melanin Synthesis. Biol. Pharm. Bull., 28(12), 2216-2219 (2005).
　本発明が解決しようとする課題は、メラニン生成抑制活性を有する新規化合物などを提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、下記構造を有する化合物がメラニン生成抑制活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕　下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
Ｘは、共有結合、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
Ｙは、共有結合又は式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される２価の基を示す。
Ｚは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルコキシカルボニル基を示し、Ｚが水素原子以外の場合でＺが結合した炭素原子に不斉中心がある場合、その立体化学は（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い。
Ａｒは、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示す。＊はＹに結合する部位を示す。）又は
下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ８とＲ９は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。＊はＹに結合する部位を示す。）で表される置換基を示す。〕で表される化合物
（但し、（１）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘがビニレン基、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、Ｒ３とＲ４が水酸基、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水酸基、又はＲ３がメトキシ基でＲ４が水素原子である化合物、（２）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘがビニレン基、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水素原子、Ｒ３とＲ４が水酸基、又はＲ３が水酸基でＲ４がメトキシ基である化合物、（３）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘがビニレン基、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６がメトキシ基のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水素原子、又はＲ３とＲ４が水素原子である化合物、（４）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘが共有結合、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３とＲ４が水酸基、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、Ｒ３とＲ４が水素原子、又はＲ３がメトキシ基でＲ４が水素原子である化合物、（５）Ａｒが式（ＩＩＩ）で表される置換基であり、Ｙがエチレン基であり、Ｒ８とＲ９の何れか又は両方が水素原子である化合物を除く。）又はその塩。
〔２〕　下記一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
Ｘは、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
Ｚは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルコキシカルボニル基を示し、Ｚが水素原子以外の場合、Ｚが結合した炭素原子の立体化学は（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い。〕で表される化合物
（但し、（１）Ｘがビニレン基、Ｚが水素原子で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、Ｒ３とＲ４が水酸基、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水酸基、又はＲ３がメトキシ基でＲ４が水素原子である化合物、（２）Ｘがビニレン基、Ｚが水素原子で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水素原子、Ｒ３とＲ４が水酸基、又はＲ３が水酸基でＲ４がメトキシ基である化合物、（３）Ｘがビニレン基、Ｚが水素原子で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６がメトキシ基のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水素原子、又はＲ３とＲ４が水素原子である化合物を除く。）又はその塩。
〔３〕　下記一般式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
Ｚは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルコキシカルボニル基を示し、Ｚが水素原子以外の場合、Ｚが結合した炭素原子の立体化学は（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い。〕で表される化合物
（但し、Ｚが水素原子で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３とＲ４が水酸基、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、Ｒ３とＲ４が水素原子、又はＲ３がメトキシ基でＲ４が水素原子である化合物を除く。）又はその塩。
〔４〕　下記一般式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
Ｘは、共有結合、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
Ｙは、共有結合又は式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で表される２価の基を示す。
Ｚは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルコキシカルボニル基を示し、Ｚが水素原子以外の場合でＺが結合した炭素原子に不斉中心がある場合、その立体化学は（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い。
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ８とＲ９は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。〕で表される化合物
（但し、Ｙがエチレン基であり、Ｒ８とＲ９の何れか又は両方が水素原子である化合物を除く。）又はその塩。
〔５〕　下記一般式（Ｉ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
Ｘは、共有結合、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
Ｙは、共有結合又は式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で表される２価の基を示す。
Ｚは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルコキシカルボニル基を示し、Ｚが水素原子以外の場合でＺが結合した炭素原子に不斉中心がある場合、その立体化学は（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い。
Ａｒは、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示す。＊はＹに結合する部位を示す。）又は
下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ８とＲ９は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。＊はＹに結合する部位を示す。）で表される置換基を示す。〕で表される化合物
（但し、（１）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘがビニレン基、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、又はＲ３とＲ４が水酸基である化合物、（２）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘがビニレン基、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子のとき、Ｒ３とＲ４が水酸基である化合物、（３）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘが共有結合、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３とＲ４が水酸基、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、又はＲ３とＲ４が水素原子である化合物、（４）Ａｒが式（ＩＩＩ）で表される置換基であり、Ｙがエチレン基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８が水素原子であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ９が水酸基である化合物を除く。）又はその塩を含有する美白剤。
〔６〕　前記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する美白剤。
　本発明の化合物は、メラニン生成抑制活性を通じて美白作用を発揮することが期待され、単独で、あるいは他の美白成分と組み合わせて美白剤として利用することができる。
試験例１の結果を示すグラフである。グラフ中、横軸の数値の単位は、μＭである。 試験例１の結果を示すグラフである。グラフ中、横軸の数値の単位は、μＭである。 試験例１の結果を示すグラフである。グラフ中、横軸の数値の単位は、μＭである。 試験例１の結果を示すグラフである。グラフ中、横軸の数値の単位は、μＭである。 試験例１の結果を示すグラフである。グラフ中、横軸の数値の単位は、μＭである。
　本明細書において使用する各式中の記号の定義を説明する。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で示される炭素数１～３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。中でもメチル基が好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で示される炭素数１～３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。中でもメトキシ基又はエトキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
　炭素数１～３のアルコキシカルボニル基とは、アルコキシ部分の炭素数が１～３のアルコキシカルボニル基を意味する。Ｚで示される炭素数１～３のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基が挙げられる。中でもメトキシカルボニル基が好ましい。
　「立体化学が（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い」とは、（Ｓ）体、（Ｒ）体又は（Ｓ）体と（Ｒ）体の等量混合物であるラセミ体の何れでも良いことを意味する。
　Ｘは、好ましくは、共有結合、エチレン基又はビニレン基である。
　Ｙは、好ましくは、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、Ｚは前述の通り。］で表される２価の基であり、より好ましくは、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｚは前述の通り。］で表される２価の基であり、さらに好ましくは、エチレン基である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個）が水酸基であることが好ましく、Ｒ３が水酸基であることがより好ましい。また一方で、Ｘが共有結合である場合においては、Ｒ１およびＲ５が水酸基であることが好ましい。
　Ｒ６及びＲ７は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基である。より好ましくは、Ｒ６が水素原子、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、Ｒ７が水素原子である。さらに好ましくは、Ｒ６が水酸基であり、Ｒ７が水素原子である。
　Ｒ８及びＲ９は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基である。より好ましくは、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基である。
　一般式（Ｉ’）で表される化合物の好適な例としては、後記の実施例１～３６の化合物が挙げられる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、後記の実施例１、４、５、６～１０、１４～２３、２５～３６の化合物が挙げられる。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）で表される化合物の塩としては、無機酸との塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）；有機酸との塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など）；酸性又は塩基性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチンなど）との塩；無機塩基との塩［例えば、金属（カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム）との塩、アンモニウム塩など］；有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなど）との塩が挙げられる。上記の塩としては、薬理学的に許容可能な塩を用いることが好ましい。
　下記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、アミン成分とカルボン酸成分またはその酸塩化物を反応させることによって得られる。以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）の製造方法について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、Ｒ１～Ｒ５、Ａｒ、Ｘ及びＹは前述の通り。］
［化合物（Ｉ）の製造方法］
　一般式（Ｉ）で表される化合物は（ｉ）アミン成分（ＶＩＩ）とカルボン酸成分（ＶＩＩＩ）とを脱水縮合剤を用いる縮合反応に付すか、あるいは（ｉｉ）カルボン酸成分（ＶＩＩＩ）を一旦酸塩化物（ＩＸ）に変換した後に、これとアミン成分（ＶＩＩ）とを塩基の存在下に縮合反応に付すことによって製造することができる。その際、必要に応じて、水酸基などを保護基で保護したり、その保護基を縮合反応の後に脱保護することによって、化合物（Ｉ）を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ａｒ及びＹは前述の通り。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、Ｒ１～Ｒ５及びＸは前述の通り。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、Ｒ１～Ｒ５及びＸは前述の通り。］
　以下に、（ｉ）の製造方法について詳細に説明するが、製造方法はこれに限定されるものではない。
　アミン成分（ＶＩＩ）は塩酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などの塩でもよく、カルボン酸成分（ＶＩＩＩ）はジシクロヘキシルアミン塩などの塩でもよい。アミン成分（ＶＩＩ）が塩の場合、縮合反応の際にトリエチルアミンなどの塩基を添加して反応を行えばよい。使用するアミン成分（ＶＩＩ）とカルボン酸成分（ＶＩＩＩ）との比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、アミン成分（ＶＩＩ）１当量に対してカルボン酸成分（ＶＩＩＩ）を０．８～１．２当量用いればよい。
　使用する溶媒は、アミン成分（ＶＩＩ）やカルボン酸成分（ＶＩＩＩ）と反応するものでなければ特に限定はなく、例えばジクロロメタン(DCM)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、クロロホルム、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリドン(NMP)、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。中でもジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。溶媒量はアミン成分（ＶＩＩ）に対して１０～５００倍重量、好ましくは１５～１００倍重量である。
　脱水縮合剤としては、ペプチド合成などで使用される一般的な縮合剤を用いればよく、例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDCI・HCl)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)などが用いられる。その際、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などの縮合促進剤が用いられる。脱水縮合剤の使用量はアミン成分（ＶＩＩ）に対して１．０～２．０当量、好ましくは１．０５～１．２０当量である。縮合促進剤の使用量はアミン成分（ＶＩＩ）に対して０．５～３．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。
　反応時間はおおよそ３～２４時間が好ましく、これは反応温度に依存し、その範囲は５～３５℃が好ましい。
　得られる化合物（Ｉ）は、常法により単離精製することができる。例えば、結晶化によって精製する場合は、溶媒として、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、n-ヘキサンあるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。クロマトグラフによる精製法として、分取薄層クロマトグラフィー（PTLC）或いはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることができる。その際の展開溶媒としては、先に結晶化の溶媒として挙げた溶媒を用いることができる。
　（ｉｉ）の製造方法で使用する酸塩化物（ＩＸ）は、カルボン酸成分（ＶＩＩＩ）を常法により、塩化オキサリル又は塩化チオニルと反応させることにより得ることができる。酸塩化物（ＩＸ）をアミン成分（ＶＩＩ）と反応させるには、トリエチルアミンや水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に反応させればよい。アミン成分（ＶＩＩ）と酸塩化物（ＩＸ）との比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、アミン成分（ＶＩＩ）１当量に対して酸塩化物（ＩＸ）を０．８～１．２当量用いればよい。塩基の使用量はアミン成分（ＶＩＩ）に対して０．８～３．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。使用する溶媒としては、前記（ｉ）の製造方法で使用する溶媒として挙げた溶媒を用いることができる。反応時間及び反応温度は（ｉ）の製造方法と同様である。
　このようにして得られた本発明の化合物又はその塩は、美白剤として提供される。本発明の美白剤は、本発明の化合物又はその塩を含有するものであり、単独で、あるいは他の美白成分と組み合わせて美白化粧料に配合することができる。本発明の美白剤と組合せ可能な他の美白成分としては、特に限定されるものではなく、美白作用と関係があるといわれるチロシナーゼ活性阻害作用、抗炎症作用、抗酸化作用（スーパーオキシドディスムターゼ様作用を含む）、代謝促進作用の少なくともいずれかを有するものが挙げられる。
　本発明の美白剤を美白化粧料に配合する場合、化粧料原料として通常用いられる成分、例えば、香料、防腐剤、キレート化合物、ポリオール、植物抽出物（生薬抽出物）などと組み合わせて用いることができる。
　以下、実施例等を挙げて、本発明の有用性を具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、以下の製造例において、合成された化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（Bruker AVANCE 400）によって同定した。
実施例１
　セロトニン 塩酸塩(300 mg、1.41 mmol)とtrans-ケイ皮酸(208 mg、1.41 mmol)をジクロロメタン(6 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)の混合溶媒に溶解し、溶液を0℃に保った。この溶液にトリエチルアミン(216 μl、1.55 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBt・H2O、237 mg、1.55 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDCI・HCl、297 mg、1.55 mmol)を加え、徐々に昇温して室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(10 ml)を加え、酢酸エチル(10 ml)で2回抽出した。酢酸エチル層を5% クエン酸水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC、展開溶媒は酢酸エチル)で精製して、N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-3-フェニル-2-プロペンアミド(217 mg、収率50.0%)を粘性の油状物として得た。
実施例４
　セロトニン 塩酸塩(300 mg、1.41 mmol)とtrans-2,4-ジヒドロキシケイ皮酸(253 mg、1.41 mmol)をジクロロメタン(6 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)の混合溶媒に溶解し、溶液を0℃に保った。この溶液にトリエチルアミン(216 μl、1.55 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBt・H2O、237 mg、1.55 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDCI・HCl、297 mg、1.55 mmol)を加え、徐々に昇温して室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(10 ml)を加え、酢酸エチル(10 ml)で2回抽出した。酢酸エチル層を5% クエン酸水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC、展開溶媒は酢酸エチル - n-ヘキサン = 2:1、0.01% ギ酸)で精製して、N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-2-プロペンアミド(243 mg、収率51.0%)を粘性の油状物として得た。
実施例１７
　3-メチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(794 mg、5.83 mmol)、マロン酸(911 mg、8.75 mmol)及びピペリジン(144 μl)をピリジン(5 ml)に加え、アルゴン雰囲気下に60℃で22時間攪拌した。反応液を室温にして水(20 ml)を加えた後に6N 塩酸を加えて固体を析出させた。析出した固体を濾過して集め、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体をジエチルエーテル - n-ヘキサンから再結晶して、3-メチル-4-ヒドロキシケイ皮酸(872 mg、収率84.0%)を結晶として得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 9.95 (OH), 7.45 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.26 (d, J=15.9Hz, 1H), 2.13 (s, 3H). 
　セロトニン 塩酸塩(300 mg、1.41 mmol)と上記で得た3-メチル-4-ヒドロキシケイ皮酸(251 mg、1.41 mmol)をジクロロメタン(10 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)の混合溶媒に溶解し、溶液を0℃に保った。この溶液にトリエチルアミン(216 μl、1.55 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBt・H2O、237 mg、1.55 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDCI・HCl、297 mg、1.55 mmol)を加え、徐々に昇温して室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(10 ml)を加え、酢酸エチル(10 ml)で2回抽出した。酢酸エチル層を5% クエン酸水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル - エタノール - クロロホルムから再結晶して、N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-3-(3-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペンアミド(307 mg、収率65.0%)を結晶として得た。
実施例１８
　メタノール(5 ml)を0℃に保ち、アルゴン雰囲気下にチオニルクロリド(2.4 ml)を滴下した。この溶液に5-ヒドロキシ-L-トリプトファン(2.0 g)を加え、0℃から徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をエタノールとエーテルの混合溶媒から結晶化して5-ヒドロキシ-L-トリプトファン メチルエステル 塩酸塩(1.8 g、収率74%)を結晶として得た。
　上記、5-ヒドロキシ-L-トリプトファン メチルエステル 塩酸塩(350 mg、1.29 mmol)とフェルラ酸(251 mg、1.29 mmol)をジクロロメタン(6 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)の混合溶媒に溶解し、溶液の温度を0℃に保った。この溶液にトリエチルアミン(198 μl、1.4 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBt・H2O、217 mg、1.4 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI・HCl、217 mg、1.4 mmol)を加え、液温を0℃から徐々に昇温して室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(20 ml)を加え、酢酸エチル(20 ml)で2回抽出した。酢酸エチル層を5% クエン酸水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒はクロロホルム：メタノール＝3:1)で精製して、3-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-1-メトキシカルボニルエチル]-2-プロペンアミド(413 mg、収率78.0%)を粉末物質として得た。
実施例２０
　実施例１８と同様にして5-ヒドロキシ-L-トリプトファン メチルエステル 塩酸塩(704 mg, 2.6 mmol)から合成した3-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-1-メトキシカルボニルエチル]-2-プロペンアミドを精製することなく水(11.8 ml)、2.5N NaOH水溶液(11.8 ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(23.6 ml)の混合溶媒に溶解し、室温で一夜攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、0℃に冷却して、6N HCl水溶液でpHを1～2に調整した。溶液を酢酸エチル(30 ml)で3回抽出し、有機層を3N HCl(20 ml)で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC、展開溶媒はクロロホルム：メタノール＝3:1)で精製して、3-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-1-ヒドロキシカルボニルエチル]-2-プロペンアミド(147 mg、収率15.4%)を粉末物質として得た。
実施例３５
　セロトニン 塩酸塩(430 mg、2 mmol)と2,6-ジヒドロキシ安息香酸(312 mg、2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25 ml)に溶解し、溶液の温度を0℃に保った。この溶液にトリエチルアミン(310 μl、2.1 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBt・H2O、346 mg、2.1 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI・HCl、429 mg、2.1 mmol)を加え、液温を0℃から徐々に昇温して室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(20 ml)を加え、酢酸エチル(20 ml)で2回抽出した。酢酸エチル層を5% クエン酸水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC、展開溶媒は酢酸エチル：ヘキサン＝3:1)で精製して、2,6-ジヒドロキシ-N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-ベンズアミド(93 mg、収率14.9%)を粉末物質として得た。
　以下の表１に示すその他の実施例の化合物も実施例１、４、１７、１８、２０及び３５と同様にして合成した。また、カルボキシル基を有する化合物は、対応するメトキシカルボニル基のエステル結合をアルカリ加水分解することによって得た。なお、以下の表１に示す参考例１及び２の化合物も実施例１、４、１７、１８、２０及び３５と同様にして合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
試験例１
黒色メラニン産生抑制試験
　Ｂ１６メラノーマ（大日本住友製薬株式会社から購入）をＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエントになった細胞を、トリプシンにて剥がし、９６ウェルプレートに播種した。翌日、細胞がプレートに接着後、各評価サンプル（コントロール（サンプル添加なし）、各製造例のサンプル）を所定評価濃度（１００μＭからサンプルに応じて希釈）で添加したＤＭＥＭと培地交換し、３日間培養した。プレートシェーカーにて９６ウェルプレートを５分間震蕩し、４５０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋマイクロプレートリーダー、ＢＩＯＲＡＤ社製）にて測定し、各ウェルの培地中のメラニンの量を比較した。コントロール（サンプル添加なし）の測定値（吸光度）を１００％と規定した場合の、各サンプルを所定濃度添加３日後の吸光度を相対％で示した。比較例として、コウジ酸（ＫｏＡ）、４－ヘキシルレソルシノール、ＣＳ(N-(p-クマロイル)セロトニン又はN-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-3-(4-ヒドロキシフェニル）-2-プロペンアミド)及びＦＳ（N-フェルロイルクマロイルセロトニン又はN-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-2-プロペンアミド)を用いて同様の試験を行った。結果を図１～５に示す。コントロール中の黒色メラニン量を１００％とした場合の、各サンプルにおける黒色メラニン産生を５０％抑制するために必要な濃度を、５０％メラニン産生抑制濃度ＩＣ５０（μＭ）として算出した。結果を表２に示す。この結果、本発明の化合物は、いずれの化合物も黒色メラニン量を抑制する傾向を示した。したがって、本発明の化合物は美白剤として有用であることが示された。
　なお、コウジ酸（ＫｏＡ）はシグマ アルドリッチ ジャパン株式会社から、4-n-Hexylresorcinolは、東京化成工業株式会社から購入したものを用い、ＣＳ及びＦＳは、味の素（株）にて合成したものを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
試験例２
細胞毒性試験（ニュートラルレッド法）
　試験例１の黒色メラニン産生抑制試験にて吸光度を測定した後、プレートから評価サンプル溶液を取り除き、各ウェルを２００μｌのＤＭＥＭ（高グルコース、血清１０％含有）を用いてリンスした。ＮＲ（ニュートラルレッド）入り培地を２００μｌ／ｗｅｌｌで滴下し、２時間、３７℃、５％ＣＯ２、飽和蒸気下で静置した。培地を捨て、洗浄固定液（２ｗｔ％塩化カルシウム溶液及び２ｗｔ％ホルマリン溶液を等量で混合）を２００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、１分間静置後、洗浄固定液を取り除いた。ＮＲ抽出液（酢酸酸性エタノール）２００μｌ／ｗｅｌｌを添加し、プレートシェイカーにて１５分間震蕩した。生細胞へのＮＲの取り込みは、マイクロプレートリーダー（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋマイクロプレートリーダー、ＢＩＯＲＡＤ社製）でＮＲ抽出液の５４０ｎｍの吸光度を測定することにより調べた。コントロール（サンプルなし）のＮＲ抽出液の測定値（吸光度）を１００％と規定した場合の、所定濃度の各サンプル添加細胞のＮＲ抽出液の吸光度を相対％にすることにより、各サンプルの細胞毒性を算出した。
　その結果、実施例３２及び実施例３３の化合物については細胞毒性が見られたが、その他の実施例化合物は細胞毒性を示さなかった。したがって、本発明の化合物は、美白化粧料の原料として有望であることが示された。
　本発明によれば、メラニン生成抑制活性を有する化合物が提供され、美白化粧料の原料として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００９－０７５００６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。

Claims (6)

  1. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
    Ｘは、共有結合、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
    Ｙは、共有結合又は式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表される２価の基を示す。
    Ｚは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルコキシカルボニル基を示し、Ｚが水素原子以外の場合でＺが結合した炭素原子に不斉中心がある場合、その立体化学は（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い。
    Ａｒは、下記式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示す。＊はＹに結合する部位を示す。）又は
    下記式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ８とＲ９は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。＊はＹに結合する部位を示す。）で表される置換基を示す。〕で表される化合物
    （但し、（１）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘがビニレン基、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、Ｒ３とＲ４が水酸基、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水酸基、又はＲ３がメトキシ基でＲ４が水素原子である化合物、（２）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘがビニレン基、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水素原子、Ｒ３とＲ４が水酸基、又はＲ３が水酸基でＲ４がメトキシ基である化合物、（３）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘがビニレン基、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６がメトキシ基のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水素原子、又はＲ３とＲ４が水素原子である化合物、（４）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘが共有結合、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３とＲ４が水酸基、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、Ｒ３とＲ４が水素原子、又はＲ３がメトキシ基でＲ４が水素原子である化合物、（５）Ａｒが式（ＩＩＩ）で表される置換基であり、Ｙがエチレン基であり、Ｒ８とＲ９の何れか又は両方が水素原子である化合物を除く。）又はその塩。
  2. 　下記一般式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
    Ｘは、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
    Ｚは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルコキシカルボニル基を示し、Ｚが水素原子以外の場合、Ｚが結合した炭素原子の立体化学は（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い。〕で表される化合物
    （但し、（１）Ｘがビニレン基、Ｚが水素原子で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、Ｒ３とＲ４が水酸基、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水酸基、又はＲ３がメトキシ基でＲ４が水素原子である化合物、（２）Ｘがビニレン基、Ｚが水素原子で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水素原子、Ｒ３とＲ４が水酸基、又はＲ３が水酸基でＲ４がメトキシ基である化合物、（３）Ｘがビニレン基、Ｚが水素原子で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６がメトキシ基のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３がメトキシ基でＲ４が水素原子、又はＲ３とＲ４が水素原子である化合物を除く。）又はその塩。
  3. 　下記一般式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
    Ｚは水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルコキシカルボニル基を示し、Ｚが水素原子以外の場合、Ｚが結合した炭素原子の立体化学は（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い。〕で表される化合物
    （但し、Ｚが水素原子で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３とＲ４が水酸基、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、Ｒ３とＲ４が水素原子、又はＲ３がメトキシ基でＲ４が水素原子である化合物を除く。）又はその塩。
  4. 　下記一般式（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
    Ｘは、共有結合、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
    Ｙは、共有結合又は式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    で表される２価の基を示す。
    Ｚは水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルコキシカルボニル基を示し、Ｚが水素原子以外の場合でＺが結合した炭素原子に不斉中心がある場合、その立体化学は（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い。
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ８とＲ９は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。〕で表される化合物
    （但し、Ｙがエチレン基であり、Ｒ８とＲ９の何れか又は両方が水素原子である化合物を除く。）又はその塩。
  5. 　下記一般式（Ｉ’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。
    Ｘは、共有結合、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
    Ｙは、共有結合又は式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    で表される２価の基を示す。
    Ｚは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルコキシカルボニル基を示し、Ｚが水素原子以外の場合でＺが結合した炭素原子に不斉中心がある場合、その立体化学は（Ｓ）、（Ｒ）又は（ＳＲ）の何れでも良い。
    Ａｒは、下記式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示す。＊はＹに結合する部位を示す。）又は
    下記式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、あるいはＲ８とＲ９は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。＊はＹに結合する部位を示す。）で表される置換基を示す。〕で表される化合物
    （但し、（１）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘがビニレン基、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３が水酸基でＲ４が水素原子、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、又はＲ３とＲ４が水酸基である化合物、（２）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘがビニレン基、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子のとき、Ｒ３とＲ４が水酸基である化合物、（３）Ａｒが式（ＩＩ）で表される置換基であり、Ｘが共有結合、Ｙがエチレン基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子、Ｒ６が水酸基のとき、Ｒ３とＲ４が水酸基、Ｒ３が水酸基でＲ４がメトキシ基、又はＲ３とＲ４が水素原子である化合物、（４）Ａｒが式（ＩＩＩ）で表される置換基であり、Ｙがエチレン基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８が水素原子であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ９が水酸基である化合物を除く。）又はその塩を含有する美白剤。
  6. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する美白剤。
PCT/JP2010/055162 2009-03-25 2010-03-25 新規アミド誘導体および美白剤 WO2010110353A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10756149.0A EP2412701B1 (en) 2009-03-25 2010-03-25 Novel amide derivative and skin whitening agent
JP2011506106A JP5737176B2 (ja) 2009-03-25 2010-03-25 新規アミド誘導体および美白剤
US13/240,358 US20120070395A1 (en) 2009-03-25 2011-09-22 Novel amide derivative and whitening agent
US14/287,899 US9295624B2 (en) 2009-03-25 2014-05-27 Amide derivative and whitening agent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-075006 2009-03-25
JP2009075006 2009-03-25

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US13/240,358 Continuation US20120070395A1 (en) 2009-03-25 2011-09-22 Novel amide derivative and whitening agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010110353A1 true WO2010110353A1 (ja) 2010-09-30

Family

ID=42781046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/055162 WO2010110353A1 (ja) 2009-03-25 2010-03-25 新規アミド誘導体および美白剤

Country Status (4)

Country Link
US (2) US20120070395A1 (ja)
EP (1) EP2412701B1 (ja)
JP (1) JP5737176B2 (ja)
WO (1) WO2010110353A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012080220A1 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CN102584672A (zh) * 2012-01-11 2012-07-18 合肥工业大学 一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途
JP2013095720A (ja) * 2011-11-02 2013-05-20 Kinki Univ 新規セロトニン化合物及びチロシナーゼ阻害剤、及び変色防止剤
FR2984122A1 (fr) * 2011-12-16 2013-06-21 Syntivia Composition cosmetique pour stimuler les fonctions cellulaires anti-vieillissement de la peau
EP2622970A1 (en) * 2010-09-29 2013-08-07 Ajinomoto Co., Inc. Salty taste enhancer
JP2014505687A (ja) * 2011-01-07 2014-03-06 アラーガン、インコーポレイテッド メラニン改変組成物および使用方法
JP2014080406A (ja) * 2012-10-18 2014-05-08 Yukijirushi Shubyo Kk 植物成長調整剤
EP2740721A2 (en) * 2011-08-05 2014-06-11 Amorepacific Corporation Novel benzoic acid amide compound
JP2018500306A (ja) * 2014-12-30 2018-01-11 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ ４−ヘキシルレゾルシノールおよびイロマスタットを含む美白組成物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2997013A4 (en) * 2013-05-14 2017-03-22 3M Innovative Properties Company Pyridine- or pyrazine-containing compounds
CA2971907C (en) * 2014-12-30 2023-08-15 Unilever Plc A skin lightening composition comprising niacinamide and ilomastat
JP7013375B2 (ja) * 2015-09-04 2022-01-31 シンプン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド 血小板凝集阻害効果を有する化合物及びその塩、並びにそれを含む血栓性疾患予防又は治療用組成物
WO2018046243A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-15 Unilever N.V. Compounds for reducing cellular melanin content
CN110339079B (zh) * 2019-07-03 2022-05-24 广州双慧化妆品有限公司 包含酰胺衍生物的组合物及其在化妆品中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0853332A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kao Corp 美白化粧料
JPH08175959A (ja) * 1994-12-27 1996-07-09 Kao Corp 皮膚化粧料
JP2006052152A (ja) * 2004-08-10 2006-02-23 Toagosei Co Ltd 抗酸化性化合物
JP2007131622A (ja) * 2005-11-08 2007-05-31 Engelhard Lyon Sa パラ−クマル酸すなわちパラ−ヒドロキシ桂皮酸誘導体類および化粧品または皮膚科組成物中でのそれらの使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101262866A (zh) * 2005-09-14 2008-09-10 味之素株式会社 血流动力学改善剂
JP2009040688A (ja) 2007-08-06 2009-02-26 Tsuchida Yuzo メラニン生成抑制剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0853332A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kao Corp 美白化粧料
JPH08175959A (ja) * 1994-12-27 1996-07-09 Kao Corp 皮膚化粧料
JP2006052152A (ja) * 2004-08-10 2006-02-23 Toagosei Co Ltd 抗酸化性化合物
JP2007131622A (ja) * 2005-11-08 2007-05-31 Engelhard Lyon Sa パラ−クマル酸すなわちパラ−ヒドロキシ桂皮酸誘導体類および化粧品または皮膚科組成物中でのそれらの使用

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONG-SEOK KIM, SO-YOUNG KIM, SEO-HYOUNG PARK, YEONG-GON CHOI, SUN-BANG KWON, MYO-KYOUNG KIM, JUNG-IM NA, SANG-WOONG YOUN, KYOUNG-C: "Inhibitory Effects of 4-n-Butylresorcinol on Tyrosinase Activity and Melanin Synthesis", BIOL. PHARM. BULL., vol. 28, no. 12, 2005, pages 2216 - 2219, XP002462454, DOI: doi:10.1248/bpb.28.2216
FUNAYAMA, M., ARAKAWA, H., YAMAMOTO, R., NISHINO, T., SHIN, T., MURAO, S.: "Effect of a- and p-arubutin on activity of tyrosinases from mushroom, and mouse melanoma", BIOSCI. BIOTECH. BIOCHEM., vol. 59, 1995, pages 143 - 144
KIYOHARU SUGIYAMA: "Evaluation of novel whitening agent - Rucinol (Shinki bihakuzai no hyouka - Rucinol ni tsuite", THE JOURNAL OF JAPAN HAIR SCIENCE ASSOCIATION, vol. 30, no. 3, 1998, pages 2 - 6
KOUJI MIYAZAKI, YUMIKO NISHIDA, MINORU ITIOKA: "Inhibitory Effects of Melanogenic Inhibitors on Dendricity of Cultured B16 Mouse Melanoma Cells", JOURNAL OF JAPANESE COSMETIC SCIENCE SOCIETY, vol. 22, no. 3, 1998, pages 182 - 186
SABRINA 0. ET AL.: "Analogues of N-hydroxycinnamoylphenalkylamides as inhibitors of human melanocyte-tyrosinase", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 16, 2006, pages 2252 - 2255 *
See also references of EP2412701A4 *
SUNG J. C. ET AL.: "N-Benzylbenzamides: A new class of potent tyrosinase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, 2006, pages 2682 - 2684, XP028674533, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2006.02.018 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2622970A4 (en) * 2010-09-29 2014-04-16 Ajinomoto Kk SALT TASTE AMPLIFIERS
EP2622970A1 (en) * 2010-09-29 2013-08-07 Ajinomoto Co., Inc. Salty taste enhancer
JPWO2012042621A1 (ja) * 2010-09-29 2014-02-03 味の素株式会社 塩味増強剤
WO2012080220A1 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US9284271B2 (en) 2010-12-13 2016-03-15 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2019112422A (ja) * 2011-01-07 2019-07-11 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ メラニン改変組成物および使用方法
KR101916489B1 (ko) * 2011-01-07 2018-11-07 알러간, 인코포레이티드 멜라닌 변형 조성물들 및 이의 사용 방법들
JP2017101058A (ja) * 2011-01-07 2017-06-08 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ メラニン改変組成物および使用方法
JP2014505687A (ja) * 2011-01-07 2014-03-06 アラーガン、インコーポレイテッド メラニン改変組成物および使用方法
EP2740721A4 (en) * 2011-08-05 2015-03-18 Amorepacific Corp NEW BENZOIC ACID AMID CONNECTION
JP2014529583A (ja) * 2011-08-05 2014-11-13 株式会社アモーレパシフィックＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 新規安息香酸アミド化合物
EP2740721A2 (en) * 2011-08-05 2014-06-11 Amorepacific Corporation Novel benzoic acid amide compound
JP2013095720A (ja) * 2011-11-02 2013-05-20 Kinki Univ 新規セロトニン化合物及びチロシナーゼ阻害剤、及び変色防止剤
US20150031740A1 (en) * 2011-12-16 2015-01-29 Syntivia Cosmetic composition for stimulating the cellular anti-aging functions of the skin
WO2013087834A3 (fr) * 2011-12-16 2013-10-24 Syntivia Composition cosmétique pour stimuler les fonctions cellulaires anti-vieillissement de la peau
FR2984122A1 (fr) * 2011-12-16 2013-06-21 Syntivia Composition cosmetique pour stimuler les fonctions cellulaires anti-vieillissement de la peau
CN102584672A (zh) * 2012-01-11 2012-07-18 合肥工业大学 一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途
JP2014080406A (ja) * 2012-10-18 2014-05-08 Yukijirushi Shubyo Kk 植物成長調整剤
JP2018500306A (ja) * 2014-12-30 2018-01-11 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ ４−ヘキシルレゾルシノールおよびイロマスタットを含む美白組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2412701B1 (en) 2015-08-12
EP2412701A4 (en) 2013-02-13
US9295624B2 (en) 2016-03-29
EP2412701A1 (en) 2012-02-01
US20120070395A1 (en) 2012-03-22
JP5737176B2 (ja) 2015-06-17
US20140255327A1 (en) 2014-09-11
JPWO2010110353A1 (ja) 2012-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5737176B2 (ja) 新規アミド誘導体および美白剤
CA2486015C (en) Novel amino acid derivative and sweetening agent
CN107033087B (zh) 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
DK2786990T3 (en) 2-AMINED METHYLE OR 2-ESTERIFIED METHYLENE-TANSHINON DERIVATIVES, AND METHOD OF PREPARING AND USING THEREOF
WO2007080885A1 (ja) シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法
Zou et al. Synthesis, biological evaluation, and structure–activity relationship study of novel cytotoxic aza-caffeic acid derivatives
JP4986110B2 (ja) レゾルシノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤
WO2007080884A1 (ja) シクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法
JP2006052152A (ja) 抗酸化性化合物
CN108947859A (zh) 胡黄连素二聚体类似物jja-d0的衍生物或其药学上可接受的盐、制法与用途
Meiresonne et al. Synthesis of novel β-aminocyclobutanecarboxylic acid derivatives by a solvent-free aza–Michael addition and subsequent ring closure
Zhao et al. Facile syntheses of (2R, 3R)-(−)-and (2S, 3S)-(+)-chicoric acids
CA3081558A1 (en) Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof
JP2006232685A (ja) メイラード反応阻害剤
JP4658512B2 (ja) クマリン誘導体及び該誘導体を含有するメイラード反応阻害剤
CN111153910A (zh) 地胆草种内酯衍生物及其制备方法和用途
CN117820251B (zh) 双α-酮酸酰胺类化合物及其组合物
US6011174A (en) Cyclic amic acid derivatives
JP3093280B2 (ja) フェニルアセトアミド誘導体
CN116554122B (zh) α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物
KR102552365B1 (ko) 난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체 및 그 제조 방법
CN108586425B (zh) 一种烷氧基联苯α,β-不饱和酰胺类化合物、其制备方法及医药用途
SU419030A3 (ru) Способ получения сложных эфиров 3-индолилуксусной кислоты
KR20060052748A (ko) 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염을 포함하는 화장품조성물
JPH037246A (ja) ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10756149

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011506106

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010756149

Country of ref document: EP