JP7013375B2 - 血小板凝集阻害効果を有する化合物及びその塩、並びにそれを含む血栓性疾患予防又は治療用組成物 - Google Patents
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Description
R1は、ヒドロキシ又はC1-C10アルコキシであり;
Xは、N又はOであり;
R2は、-(CH2)p-5~12員複素環-(CH2)p-C6-C12アリール、5~12員複素環、-(CH2)p-NHC(=O)-C6-C12アリール、-CHR4R5、5~12員ヘテロアリール、C6-C12アリール、-C6-C12アリール-O-5~12員ヘテロアリール、-(CH2)p-5~12員ヘテロアリール又は-(CH2)p-C6-C12アリール{ここで、pは、1~10の整数であり、R4及びR5は、それぞれ独立して、C1-C6アルコキシカルボニル基又は-CH2-5~12員ヘテロアリールであり、複素環及びヘテロアリールは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有してもよく、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノカルボニル、C1-C6アルキル、ニトロ、C1-C6アルコキシ、ニトリル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ及びヒドロキシ-C1-C6アルキルから選ばれる1~4個の置換基で置換され得る}であり;
R3は、水素であり;
XがOのとき、R3は存在しなく;
XがNのとき、XはR2及びR3と共にO、N及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する5~12員複素環を形成していてもよく、前記複素環は、C6-C12アリール、非置換またはハロゲンで置換されたO、N及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する6~12員ヘテロアリール、-O-CHR6R7{ここで、R6及びR7は、それぞれ独立して、非置換又はハロゲンで置換されたC6-C12アリール又はN、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する6~10員ヘテロアリールである}で置換され得る]
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又は異性体に関するものである。
1.(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)(3,4-ジヒドロキシフェニル)メタノン
2.(3,4-ジヒドロキシフェニル)(4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン
3.N-((4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロキシベンズアミド
4.3,4-ジヒドロキシ-N-(2-オキソテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド
5.N,N’-(ノナン-1,9-ジイル)ビス(3,4-ジヒドロキシベンズアミド)
6.(4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)(3,4-ジヒドロキシフェニル)メタノン
7.(S)-(4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)(3,4-ジヒドロキシフェニル)メタノン
8.(S)-メチル-2-(3,4-ジヒドロキシベンズアミド)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパノエート
9.4-(3,4-ジヒドロキシベンズアミド)-1-メチル-3-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
10.2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル 3,4-ジヒドロキシベンゾエート
11.(3,4-ジヒドロキシフェニル)(4-フェニルピペラジン-1-イル)メタノン
12.(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メタノン
13.2-エチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート
14.2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート
15.4-ヒドロキシ-3-メトキシ-N-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)ベンズアミド
16.N-(3-エチニルフェニル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド
17.4-(4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド
18.4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メタノン
19.4-ヒドロキシ-N-((3-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシベンズアミド
20.(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)(2,5-ジヒドロキシフェニル)メタノン
21.(4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)(2,5-ジヒドロキシフェニル)メタノン
22.N-((4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル)メチル)-2,5-ジヒドロキシベンズアミド
23.(2,5-ジヒドロキシフェニル)(4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン
24.N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-2,5-ジヒドロキシベンズアミド
25.2,5-ジヒドロキシ-N-(2-(チオフェン-2-イル)エチル)ベンズアミド
26.2,5-ジヒドロキシ-N-(2-オキソテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド
実験準備及び機器
1.分析器期
本実験で得られた生成物の構造を同定するために、以下の機器を使用した。核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)は、300MHz又は400MHzを、溶媒は、CDCl3、DMSO-d6を使用した。結合定数(J)はHzで表した。質量(mass)スペクトル(メーカー:JEOL/モデル名:JMS-AX505wA、又はメーカー:JEOL/モデル名:JMS-HX/HX110Aスペクトロメーター)を製造者のマニュアルに従って、m/z形式で表した。
Merck社製のシリカゲル(Merck F254)を薄層クロマトグラフィー(TLC)に使用し、シリカ(Merck EM9385、230-400メッシュ)をカラムクロマトグラフィーに使用した。さらに、TLC上で分離された物質を確認するために、UVランプ(=254nm)下でモニターし、又はプレートをアニスアルデヒド(anisaldehyde)及び過マンガン酸カリウム(KMnO4)発色試薬に浸漬し、続いて加熱した。
本実験で使用された試薬は、シグマアルドリッチ(Sigma-Aldrich)社からランカスター(Lancaster)、プルルカ(Fluka)製品を購入し、反応に使用された溶媒は、シグマアルドリッチ(Sigma-Aldrich)社、マック(Merck)社、純正化学株式会社から購入した。一級試薬は精製することなく使用した。溶媒として使用されたTHFは、アルゴン気流中でベンゾフェノン存在下、Na金属上で加熱還流し、青色になるまで加熱して製造した。また、ジクロロメタン(CH2Cl2)は、アルゴン気流中にCaH2を添加し、加熱還流して製造した。酢酸エチルとヘキサンをアルゴン気流中で加熱還流し、精製した。
精製水(150mL)及びTEA(36.1mL)の混合液にPCA(10.0g)を加え、20℃以下で無水醋酸(18.4mL)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。そこに塩酸を加えてpH=3.0に調整し、室温で1時間撹拌した。生成された固体をろ過し、精製水で洗浄し、40℃で乾燥して、白色固体として表題化合物(9.2g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 2.0 and 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 2.34 (s, 3H)
精製水(150mL)及びTEA(16.5mL)の混合液にバニリン酸(10.0g)を加え、20℃以下で無水醋酸(8.4mL)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。そこに塩酸を加えてpH=3.0で調整し、室温で1時間撹拌した。生成された固体をろ過し、精製水で洗浄した。40℃で乾燥して、黄土色固体として表題化合物(10.7g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 6.4 and 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.37 (s, 3H)
製造例1で得られた3,4-ジアセトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、混合物を10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.66g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌し、精製水(10mL)を加えて抽出した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2,c]ピリジン塩酸塩(0.33g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.44mL)を滴下し、徐々に室温まで昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)で抽出し、水層を捨てた。有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水(5mL)、TEA(2.9mL)を加えて4時間還流した。MeOHを濃縮してEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を濃縮し、少量のDCMを加え、5分間超音波処理した。生成された固体をろ過し、少量のDCMで洗浄して、白色固体として表題化合物(0.38g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (brs, 2H), 7.35(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.88(brs, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.64(s, 1H), 3.96(s, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.81 (s, 1H)
製造例1で得られた3,4-ジアセトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.66g)を加え、混合物を0~10℃に保持しながら2時間撹拌し、精製水(10mL)を加えて抽出した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、6-フルオロ-3-(4-ピペリジニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール塩酸塩(0.48g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.44mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)でさらに抽出し、残った水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物に、MeOH(5mL)精製水(5mL)、TEA(2.9mL)を加え、4時間還流した。MeOH相を濃縮し、EtOAc(10mL)及び精製水(10mL)を加えて抽出した。有機層を濃縮し、少量のDCMを加えた後、5分間超音波処理した。生成された固体をろ過し、少量のDCMで洗浄して、白色固体として表題化合物(0.42g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (brs, 2H), 8.07(dd, J = 5.6 and 8.8 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 2.0 and 9.2 Hz, 1H), 7.30(td, J = 2.0 and 9.2 Hz, 1H), 6.84(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76~6.75(m, 2H), 4.19(brs, 2H), 3.53~3.46(m, 2H), 3.12(brs, 1H), 2.10~2.07(m, 2H), 1.83~1.73(m, 1H)
製造例1で得られた3,4-ジアセトキシ安息香酸(3.0g)をDCM(60mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(3.9g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌し、精製水(60mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(60mL)を加え、0℃に冷却し、3-アミノメチル-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン(2.7g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(5.2mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(60mL)及び精製水(60mL)を加えて、抽出した。水層をEtOAC(60mL)でさらに抽出し、残った水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物に、MeOH(3mL)、精製水(3mL)及びTEA(17.5mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(60mL)及び精製水(60mL)を加えて、抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空乾燥して、泡状物として表題化合物(2.9g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (brs, 1H), 9.11(brs, 1H), 8.18(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 5.6 and 8.4 Hz, 2H), 7.27(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19~7.11(m, 3H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59~3.40(m, 4H), 3.29~3.17(m, 2H), 2.73(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.04(t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.82(d, J = 10.4 Hz, 1H)
DMF(10mL)にプロトカテク酸(0.5g)、EDC(0.68g)、HOBt(0.48g)、TEA(1.4mL)、ホモシステインチオラクトン塩酸塩(0.55g)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で1回抽出し、水層を捨てた。有機層を精製水(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物(0.28g)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.52(brs, 1H), 9.17(brs, 1H), 8.42(d, J=8.0, 1H), 7.29(d, J=2.0, 1H), 7.20(dd, J=2.0 and 8.4, 1H), 6.77(d, J=8.8, 1H), 4.79(sex, J=7.6, 1H), 3.47~3.29(m, 2H), 2.46~2.22(m, 2H)
製造例1で得られた3,4-ジアセトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.66g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、1,9-ジアミノノナン(0.13g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.44mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水(5mL)、TEA(2.9mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物(0.65g)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (brs, 2H), 9.08(brs, 2H), 8.10(t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.26(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.17(dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 2H), 6.74(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09(q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.47(t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.27(s, 10H)
製造例1で得られた3,4-ジアセトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.66g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌し、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、2-[(4-クロロフェニル)(4-ピペリジニルオキシ)メチル]ピリジン(0.57g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.44mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水5mL、TEA(2.9mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、泡状物として表題化合物(0.72g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (brs, 2H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 1.6 and 7.6 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44~7.24(m, 5H), 6.80~6.67(m, 3H), 5.70(s, 1H), 3.76(brs, 1H), 3.66(brs, 2H), 3.19(brs, 2H), 1.85(brs, 2H), 1.53(brs, 2H)
製造例1で得られた3,4-ジアセトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mLに加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.66g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌、精製水(10mLを加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、(s)-2-[(4-クロロフェニル)(4-ピペリジニルオキシ)メチル]ピリジン(0.57g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.44mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水(5mL)、TEA(2.9mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、泡状物として表題化合物(0.47g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (brs, 2H), 7.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38~7.21(m, 5H), 6.84(s, 1H), 6.72(s, 2H), 5.65(s, 1H), 3.91(brs, 1H), 3.69(brs, 2H), 3.40(brs, 1H), 3.31(brs, 1H), 1.73(brs, 4H)
DMF10mLにプロトカテク酸(0.5g、3.24mmol)、EDC(0.68g、3.57mmol)、HOBt(0.48g、3.57mmol)、TEA(1.58mL、11.35mmol)、D-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(1.0g、3.89mmol)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で1回抽出し、水層を捨て、有機層を精製水(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、泡状物として表題化合物(0.37g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.51(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.42(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21~7.19(m, 2H), 7.08~6.97(m, 2H), 6.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63(td, J = 5.6 and 7.6 Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 3.27~3.21(m, 2H)
製造例1で得られた3,4-ジアセトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.66g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌し、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、4-アミノ-1-メチル-3-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(0.41g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.44mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水(5mL)、TEA(2.9mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を減圧下蒸留して得た泡状物の残渣をEtOAC/DCMの混合溶媒中で結晶化して、微白色固体として表題化合物(0.21g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.83(s, 1H), 9.69(brs, 1H), 9.29(brs, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 1.56(sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17(t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85(t, J = 7.2 Hz, 3H)
製造例1で得られた3,4-ジアセトキシ安息香酸0.5gをDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.66g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、マルトール(0.24g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.44mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水(5mL)、TEA(2.9mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を濃縮し、少量のDCMを加え、5分間超音波処理した。生成された固体をろ過し、少量のDCMで洗浄して、白色固体として表題化合物(0.40g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.79(brs, 2H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47~7.44(m, 2H), 6.89(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46(d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.26(s, 3H)
製造例1で得られた3,4-ジアセトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.66g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌後精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、1-フェニルピペラジン(0.31g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.44mLを滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水(5mL)、TEA(2.9mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物(0.28g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.35(s, 1H), 9.21(s, 1H), 7.24~7.21(m, 2H), 6.96~6.75(m, 6H), 3.62(brs, 4H), 3.14(brs, 4H)
製造例2で得られた4-アセトキシ-3-メトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.74g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2,c]ピリジン塩酸塩(0.4g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.5mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水5mL)、TEA(3.3mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、生成された固体をろ過し、精製水で洗浄して、白色固体として表題化合物(0.55g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93~6.90(m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.74(brs, 2H), 2.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
製造例2で得られた4-アセトキシ-3-メトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.74g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、エチルマルトール(0.31g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.5mL)を滴下して、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水(5mL)、TEA(3.3mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物(0.34g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.62 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
製造例2で得られた4-アセトキシ-3-メトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.74g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、マルトール(0.27g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.5mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水(5mL)、TEA(3.3mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、生成された固体をろ過し、精製水で洗浄して、白色固体として表題化合物(0.35g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.83(s, 3H)
製造例2で得られた4-アセトキシ-3-メトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl3(0.74g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌後精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、4-メトキシ-2-ニトロアニリン(0.40g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.5mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAc(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水(5mL)、TEA(3.3mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色固体として表題化合物(0.54g)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 10.32(s, 1H), 9.81(brs, 1H)7.63(d, J=8.8, 1H), 7.52~7.46(m, 3H), 7.35(dd, J=2.8 and 8.8, 1H), 3.86(s, 1H), 3.85(s, 3H)
製造例2で得られた4-アセトキシ-3-メトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl5(0.74g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、3-アミノフェニルアセチレン(0.25g)を加えた。0℃に保持しながらTEA(0.5mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAC(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAC(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水5mL)、TEA(3.3mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を減圧下蒸留して濃縮した。生成された固体に少量のIPAに加え、撹拌して、白色固体として表題化合物(0.30g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.75(brs, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2 and 8.4 Hz, 1H), 7.54~7.50(m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18(s, 1H), 3.87(s, 3H)
製造例2で得られた4-アセトキシ-3-メトキシ安息香酸(0.5g)をDCM(10mL)に加え、10℃で撹拌した。10℃以下でPCl3(0.74g)を加え、0~10℃に保持しながら2時間撹拌、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層を捨て、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(10mL)を加え、0℃に冷却し、4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(0.55gを加えた。0℃に保持しながらTEA(0.5mL)を滴下し、徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。DCMを濃縮し、EtOAc(10mL)と精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で抽出し、水層を捨て、有機層を濃縮した。この濃縮物にMeOH(5mL)、精製水(5mL)、TEA(3.3mL)を加え、4時間還流した。MeOHを濃縮し、EtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。有機層を減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として表題化合物(0.48g)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 8.60(s, 1H), 8.39(d, J=5.6, 1H), 8.10(q, J=5.2, 1H), 7.71~7.65(m, 3H), 7.52(d, J=2.0, 1H), 7.43(dd, J=2.0 and 8.4, 1H), 7.04~6.90(m, 4H), 6.73(brs, 1H), 3.78(s, 3H), 3.01(d, J=5.2, 3H)
DMF(10mL)にバニリン酸(0.5g)、EDC(0.51g)、HOBt(0.44g)、TEA(1.44mL)、2-[(4-クロロフェニル)(4-ピペリジニルオキシ)メチル]ピリジン(0.99g)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で1回抽出し、水層を捨て、有機層を精製水(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として表題化合物(0.40g)を得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (brs, 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.0, 1H), 7.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44~6.94(m, 6H), 6.84~6.67(m, 3H), 5.71(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.74~3.69(m, 2H), 3.37(brs, 2H), 1.85(brs, 2H), 1.72(brs, 2H)
DMF(10mL)にバニリン酸(0.5g、EDC(0.51g)、HOBt(0.44g)、TEA(1.44mL)、ピリドキサミン2HCl(0.72g)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で1回抽出し、水層を捨て、有機層を精製水(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として表題化合物(0.62g)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 10.50(s, 1H), 9.76(s, 1H), 9.18(t, J=5.6, 1H), 7.29(s, 1H), 7.47(d, J=2.0, 1H), 7.42(dd, J=2.0 and 8.4, 1H), 6.83(d, J=8.4, 1H), 5.25(t, J=5.2, 1H), 4.67(d, J=4.8, 2H), 4.48(d, J=6.0, 2H), 3.82(s, 3H), 2.35(s, 3H)
DMF(10mL)にゲンチジン酸(0.5g)、EDC(0.93g)、HOBt(0.66g)、TEA(1.35mL)、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2,c]ピリジン塩酸塩(0.62g)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。反応物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、撹拌した。生成された固体をろ過し、EtOAc(10mL)中で1時間還流し、次いでろ過した。少量のEtOAcで洗浄して、アンズ色固体として表題化合物(0.38g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93~6.90(m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.74(brs, 2H), 2.86 (t, J = 4.8 Hz, 1H)
DMF(10mL)にゲンチジン酸(0.5g)、EDC(0.68g)、HOBt(0.48g)、TEA(1.4mL)、2-[(4-クロロフェニル)(4-ピペリジニルオキシ)メチル]ピリジン(1.08g)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で1回抽出し、水層を捨て、有機層を精製水(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、泡状物として表題化合物(0.78g)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.05(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.47(dd, J=0.8 and 4.0, 1H), 7.81(td, J=1.6 and 8.0, 1H), 7.57(d, J=7.6, 1H), 7.43~7.25(m, 5H), 6.67~6.60(m, 2H), 6.46(d, J=2.8, 1H), 5.69(s, 1H), 3.93(brs, 1H), 3.64(p, J=4.4, 1H), 3.14(brs, 2H), 1.85(brs, 1H), 1.55~1.52(m, 2H)
DMF(10mL)にゲンチジン酸(0.5g)、EDC(0.68g)、HOBt(0.48g)、TEA(1.4mL)、3-アミノメチルl-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン(0.73g)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で1回抽出し、水層を捨て、有機層を精製水(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、泡状物として表題化合物(0.80g)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.31~7.27(m, 2H), 7.05~7.00(m, 4H), 6.89~6.88(m, 2H), 3.96~3.67(m, 4H), 3.49~3.33(m, 3H), 2.79(d, J=11.6, 1H), 2.69(d, J=11.6, 1H), 2.24~1.91(m, 2H)
DMF(10mL)にゲンチジン酸(0.5g)、EDC(0.68g)、HOBt(0.48g)、TEA(1.4mL)、6-フルオロ-3-(4-ピペリジニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール塩酸塩(0.83g)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層にEtOAc(10mL)で1回抽出し、水層を捨て、有機層を精製水(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物(0.64g)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.07(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.02(dd, J=5.6 and 8.8, 1H), 7.70(dd, J=1.6 and 8.8, 1H), 6.70~6.54(m, 3H), 4.57(brs, 1H), 3.61~3.45(m, 3H), 3.09(brs, 2H), 2.06(brs, 2H), 1.80(brs, 2H)
DMF(10mL)にゲンチジン酸(0.5g)、EDC(0.68g)、HOBt(0.48g)、TEA(1.4mL)、3,4-ジメトキシフェネチルアミン(0.6mL)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で1回抽出し、水層を捨て、有機層を精製水(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物(0.73g)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.63(brs, 1H), 9.00(brs, 1H), 8.72(t, J=5.2, 1H), 7.22(d, J=2.8, 1H), 6.88~6.71(m, 5H), 3.72(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.50(q, J=6.8, 2H), 2.78(t, J=7.6, 2H)
DMF(10mL)にゲンチジン酸(0.5g)、EDC(0.68g)、HOBt(0.48g)、TEA(1.4mL)、チオフェン-2-エチルアミン(0.4mL)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で1回抽出し、水層を捨て、有機層を精製水(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物(0.56g)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.62(brs, 1H), 9.03(brs, 1H), 8.83(t, J=5.2, 1H), 7.34(dd, J=1.2 and 4.8, 1H), 7.23(d, J=3.2, 1H), 6.97~6.85(m, 3H), 6.73(d, J=8.8, 1H), 3.53(q, J=6.8, 2H), 3.08(t, J=6.8, 2H)
DMF(10mL)にゲンチジン酸(0.5g)、EDC(0.68g)、HOBt(0.48g)、TEA(1.4mL)、ホモシステインチオラクトン塩酸塩(0.55g)を加え、60~80℃で4時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(10mL)、精製水(10mL)を加え、層分離した。水層をEtOAc(10mL)で1回抽出し、水層を捨て、有機層を精製水(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。減圧下蒸留して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物(0.21g)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.33(brs, 1H), 9.06(brs, 1H), 8.92(d, J=8.0, 1H), 7.24(d, J=3.2, 1H), 6.89(dd, J=2.8 and 8.8, 1H), 6.77(d, J=8.8, 1H), 4.84(sex, J=5.6, 1H), 3.50~3.25(m, 2H), 2.56~2.26(m, 2H)
実験例1:せん断応力による血小板凝集阻害効果の測定
1-1.ヒト多血小板血漿(PRP)を用いた血小板凝集阻害効果の測定
血液は、2週間以上薬物を服用しなかった健常な男性志願者の静脈から採取し、これと関連した実験過程は、全部ソウル大学校生命倫理審議委員会の承認下で行われた(IRB No. 1305/001-016)。実験全過程において、ガラス器やガラスピペットの使用は避け、室温で行った。多血小板血漿(PRP)を分離するために、抗凝固剤として3.2%クエン酸ナトリウムを用いた血液を採取した。全血を150gで15分間遠心分離した後上清(PRP)を得、残渣を2,000gで20分間遠心分離し、多血小板血漿(PPP)を得た。このように得られたPRPの血小板数は、血球計を用いた光学顕微鏡で計測した。PRPを1mL当たり3×108個の血小板が含まれるようにPPPで希釈し、実験に使用した。PRPは、コーンプレート粘度計(Thermo Fischer Scientific, USA)に載置し、10,800s-1のせん断速度で、37℃で3分間せん断応力をかけた。候補物質評価のために、血小板凝集誘導以前に、25μMの候補物質(1.2μL)をPRP(598.8μL)で処理し、サーモミキサーを用いて37℃で3分間培養した。せん断応力をかけた後、20μLのPRPを、0.5%クルルタアルデヒドを含む浮遊緩衝液(134mM NaCl、2.9mM KCl、1.0mM MgCl2・6H2O、10.0mM HEPES、5.0mM デキストロース、12.0mM NaHCO3、0.34mM Na2HPO4、0.3% BSA、pH7.4)280μLに入れて固定させた。次いで、懸濁液中の単独存在する血小板数を、血球計を用いて計数した。候補物質の阻害程度を下記数式(1)により算出した。阻害程度は、下記方法で測定した。せん断応力をかけないものを対照群とし、せん断応力のみをかけたものを陽性対照群とした。
ヒト洗浄血小板(WP)を分離するために、抗凝固剤として酸性クエン酸ブドウ糖(ACD)を用いて健常な男性の静脈から血液を採取した。採血時、1μMのプロスタグランジンE1(PGE1)を処理して血小板の活性化を阻害した。採血した血液を150gで15分間遠心分離し、上清よりPRPを得、これを500gで10分間遠心分離して血小板を得た。これを洗浄溶液(washing buffer)(134mM NaCl、2.9mM KCl、1.0mM MgCl2・6H2O、10.0mM HEPES、5.0mM デキストロース、12.0mM NaHCO3、0.34mM Na2HPO4、10% ACD、0.3%ウシ血清アルブミン、1μM PGE1、pH7.4)で懸濁して洗浄した後、400gで10分間再遠心分離した。こうして得られた血小板を浮遊緩衝液で懸濁した。WP中の血小板数は血球計(hemacytometer)を利用して計数したし、浮遊緩衝液で希釈して1mL当たり3×108個の血小板が含まれるようにした後、CaCl2を最終濃度が2mMになるように加えて実験に使用した。vWFをWPに加えて、10μg/mLの最終濃度を得た。WPをコーンプレート粘度計に載置し、10,800s-1のせん断速度で、37℃で3分間せん断応力をかけた。候補物質の効力評価のために、血小板凝集誘導以前に候補物質10、25、50μMをWPに処理し、サーモミキサーを用いて、37℃で3分間培養した。せん断応力をかけた後、20μLのWPを0.5%クルルタアルデヒドを含む浮遊緩衝液(280μL)に入れて固定させた。その後、この懸濁液中に単独存在する血小板数を血球計で計数した。前記数式(1)の方式で候補物質の阻害程度を計算した。阻害程度は、せん断応力をかけないものを対照群とし、せん断応力のみをかけたものを陽性対照群とした。
一晩絶食させたSDラット(雄性、250~300g)に、ビヒクル(DMSO:ツイーン80:DW=1:2:17)又は候補物質(25mg/kg)を経口投与した後、30分後にウレタン(1.25g/kg)を腹腔投与して麻酔させた。麻酔した動物を手術台に載せ、全手術中に加熱パッドを用いて体温を保持した。実験動物の首を切開して右頸動脈を慎重に露出させ、血管に付着した脂肪組織を慎重に除去した。露出した頸動脈にドップラーフロープローブ(Doppler flow probe)(直径0.5mm、MA0.5PSB、Transonic System Inc., USA)を露出した頸動脈に固定し、ドップラ流量計(TS420、Transonic System Inc., USA)に結びつけた。経口投与から60分後に、プローブが固定された下にある血管に、50%FeCl3溶液に浸したWhatman No.1ろ紙(2mm×1mm)を付着させた。ろ紙を10分後に除去し、除去した時点から60分間頸動脈内の血栓生成による血流の変化を測定した。閉塞時間は、初めて血流が0になり、1分以上持続する時点とした。
SDラット(雄性、250~300g)に、ビヒクル(0.5%メチルセルロース)、クロピドグレル(8mg/kg)、アスピリン(50mg/kg)又は候補物質を経口投与した。投与2時間後に、ラットをケタミン/ロムプンカクテル0.1mL/100gで麻酔した。正常対照群を除いて、実験動物の右頚部皮膚を切開して総頚動脈を露出させた。露出した右頸動脈に長さ1mm、内径0.58mmの外科用チューブを挿入し、一本の糸で縛った。露出部位および手術部位を癒着防止剤で処理し、次いで、縫合して動物を回復させた。手術後、1日2回3日間、ビヒクル、クロピドグレル、アスピリン又は候補物質をラットに経口投与した。最終投与2時間後の4日目に、ラットにウレタン(100mg/300μL/100g)を腹腔投与して麻酔を誘導し、手術部位を開けて外科用チューブの上下5mmずつ合計1cmを分離した。分離された血管に、0.9%生理食塩水を0.3mL/minで0.2mL灌流して残りの血液を除去した後、1mLのタンパク質溶解緩衝液(NaOH 2g、Na2CO3 0.1g in 500mL D.W)を維持した。血管内血栓を収集した後、タンパク質溶解緩衝液と共に沸騰水で湯煎した。加熱された血栓10μLに反応液(ビシンコニン酸溶液10mL+200μL4%硫酸銅水溶液)200μLを混合した後、混合物を30分間37℃で反応させ、ELISAリーダー(562nm)で定量した。
B:陰性対照群の血栓量
C:候補物質処理時の血栓量
候物理的刺激によるせん断応力による血小板凝集に対する阻害選択性を有するかどうかを確認するために、化学的アゴニストであるトロンビン、コラーゲン、ADPで血小板を活性化させることにより、候補物質の阻害効果を調べた。
ヒトPRP(598.8μL)に候補物質を濃度当たり(25、100、250μM)1.2μLを処理し、ホーモミキサーを用いて37℃で3分間反応した。次に、PRP(495μL)を血小板凝集計キュベットに入れ、1分間予熱(preincubation)した後、血小板凝集誘発試料であるトロンビン(0.6~0.8U/mL)、コラーゲン(2~5μg/mL)、ADP(adenosine diphosphate、15~20μM)最大凝集を引き起こす最小濃度で加えた。血小板の凝集程度は、ルミ‐アグリゴメーター(Chrono-Log Co., USA)を用いて濁度変化によって測定した。PRPの濁度を0%とし、PPPの濁度を100%とした。測定時、反応混合物は、シリコーンでコーティングされた磁気撹拌棒を用いて1,000rpmで持続的に撹拌された。反応は、トロンビンまたはADPでは5分間、コラーゲンでは6分間を観察された。
5-1.EA.hy926細胞株を用いた候補物質の細胞毒性評価
ヒトの血管内皮細胞(EA.hy926)における候補物質の細胞毒性有無を確認するために実験を行った。EA.hy926は、DMEM(Dulbecco's Minimum Essential Medium)と10%ウシ胎仔血清(FBS)培養液で5%CO2/37℃の条件で継代培養した。細胞を96ウェルプレートで1×104細胞/ウェルで48時間培養し、DMEMで2回洗浄した後、24時間培養させた。候補物質は最終濃度25、100μMで製造し、ウェル当たり200μLずつ処理し、24時間培養した。MTTアッセイを用いて、紫色での発色後の570nmでの吸光度を測定した。
血小板から乳酸脱水素酵素(LDH)の流出を分光光度計法により測定した。PRP(598.8μL)に試験物質(1.2μL)を加え、サーモミキサーを用いて37℃で3分間反応させた。反応、後試料(100μL)を12,000gで2分間遠心分離し、上清(80μL)を採取し、評価するまで冷蔵保管した。評価は、24時間以内に行った。対照群(陽性対照)を50μMジギトニンで1時間処理した。予め加温したトリス-EDTA NADH溶液(56mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、5.6mM EDTA、0.17mM β-NADH pH7.4)1mLに試料(25μL)を添加し、37℃で5分の間反応させた。次に、予め37℃に加温した100μLの14mMピルビン酸塩溶液を加え、UV-分光光度計(UV-2201、Shidmadzu, Japan)を用いて、339nmの波長で1分間吸光度を直ちに測定した。吸光度減少速度は、NADHの酸化速度を意味し、血小板から遊離したLDHの活性度を示している。LDHの総活性度を、0.3%トリトンX-100で血小板の溶解を誘導することによって測定した。LDH(対照群)の基準水準は血漿中で測定した。各試料の活性度は、LDHの総活性度の百分率として測定した。
ヒト肝細胞(HepG2)における細胞毒性評価のための実験を行った。ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞を、10%FBS(ウシ胎仔血清)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したDMEM(Dulbecco's minimum essential medium)中で、37℃、CO2 5%条件で培養した。48ウェルフロイトに4×104細胞/ウェルで24時間培養後、実験に使用した。HepG2細胞に候補物質(250μM)で18時間処理した後、培地を除去し、WST-1を加え、3時間遮光して反応させた。3時間後、上清を採取し、吸光度を450nmで測定した。細胞生存率は、候補物質を処理していないHepG2細胞にWST-1を加えた後に測定した吸光度を対比して計算した。対照物質としてはアセトアミノフェン(40mM)を使用した。
血漿を分離するために、3.2%クエン酸ナトリウを抗凝固剤として採血した。全血を2000gで20分間遠心分離して血漿を得た。血漿を試験物質で3分間処理した後、血漿凝固時間を測定した。血漿凝固時間のために、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)、プロトロンビン時間(PT)をBBL(登録商標)蛍光計(Becton Dickinson,Cockeysville, MD)を用いて測定した。aPTT測定のために、血漿をフィブロメーターカップ中のaPTT試薬で処理し、3分間37℃で反応させた。反応後、CaCl2を加え、直ちに血液凝固時間を測定した。PTの測定のために、加温された血漿にPT試薬を加え、直ちに血液凝固時間を測定した。対照群として血漿凝固時間を延長すると知られているDTIを使用した。
雄性SDラット(250~300g)を一晩絶食させた後、各濃度の候補物質を経口投与した。1時間後、ラットをウレタン(1.25g/kg)の腹腔注射により麻酔した。ラットの尾の先端の3mm部分を切断し、毎30秒ごとに慎重に拭き取った。出血時間は、採血がなくなるまで数時間で測定し、出血が30分以上持続した場合、出血時間は30分と記録された。
実験例8:反復投与による出血副作用の評価
ICRマウス(雄性、35~40g)に候補物質(50mg/kg)、クロピドグレル(15mg/kg)またはアスピリン(100mg/kg)を1日1回7日間経口投与した。最後の投与の1時間後に、マウスを呼吸麻酔し、マウスの尾の先端から4mm部分を切断した。次いで、マウスの尾の先端を、予め準備した37℃の食塩水を入れた透明な15mLチューブに浸した。血液がそれ以上拡散せずに出血が止まった時間を測定した。
ICRマウス(雌性、雄性、18~26g)に対して、低用量、中用量、高用量(100、300、1000mg/kg)のビヒクル(0.5%メチルセルロース)または候補物質を1日1回、2週間経口投与した後、死亡率、体重変化、臨床症状、飲食水摂取量、肉眼的検診所見、異常臓器の組織病理学的評価及び器官重量を観察し、記録することにより、候補物質のNOAEL値を算出した。
スチューデントのt検定(Student’s t-test)及び一元配置分散分析検定(one-way ANOVA test)を用いて、pが0.05以下で有意であると評価された。
Claims (4)
- 下記の一般式(I)又は(II)
R1は、ヒドロキシ又はC1-C10アルコキシであり;
Xは、N又はOであり;
R2は、-(CH2)p-5~12員複素環-(CH2)p-C6-C12アリール、5~12員複素環、-(CH2)p-NHC(=O)-C6-C12アリール、-CHR4R5、5~12員ヘテロアリール、C6-C12アリール、-C6-C12アリール-O-5~12員ヘテロアリール、又は-(CH2)p-5~12員ヘテロアリール{ここで、pは、1~10の整数であり、R4及びR5は、それぞれ独立して、C1-C6アルコキシカルボニル基又は-CH2-5~12員ヘテロアリールであり、複素環及びヘテロアリールは、N、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有してもよく、アリールは、アミノカルボニル、C1-C6アルキル、ニトロ、ニトリル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、及びヒドロキシ-C1-C6アルキルから選ばれる1~4個の置換基で置換され、および複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノカルボニル、ニトロ、C1-C6アルコキシ、ニトリル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ及びヒドロキシ-C1-C6アルキルから選ばれる1~4個の置換基で置換され、ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノカルボニル、C1-C6アルキル、ニトロ、C1-C6アルコキシ、ニトリル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ及びヒドロキシ-C1-C6アルキルから選ばれる1~4個の置換基で置換される}であり;
ただし、R2が、-(CH2)p-5~12員ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、ピラジン、インドールまたはピリジンではなく、およびただし、R2が、5~12員ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、ベンゾチアゾールではない;
R3は、水素であり;
XがOのとき、R3は存在しなく;
XがNのとき、XはR2及びR3と共にO、N及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する5~12員複素環を形成していてもよく、前記複素環は、非置換またはハロゲンで置換されたO、N及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する6~12員ヘテロアリール、-O-CHR6R7{ここで、R6及びR7は、それぞれ独立して、非置換又はハロゲンで置換されたC6-C12アリール又はN、O及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する6~10員ヘテロアリールである}で置換され得、
ただし、XがNのとき、XはR2及びR3と共に6員複素環を形成し、複素環は、非置換またはハロゲンで置換された、O、N及びSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する6~12員ヘテロアリール、または-O-CHR6R7で置換される]
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又は立体異性体。 - 以下の群から選ばれる化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又は立体異性体:
(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)(3,4-ジヒドロキシフェニル)メタノン;
(3,4-ジヒドロキシフェニル)(4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
N-((4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロキシベンズアミド;
3,4-ジヒドロキシ-N-(2-オキソテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド;
N,N’-(ノナン-1,9-ジイル)ビス(3,4-ジヒドロキシベンズアミド);
(4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)(3,4-ジヒドロキシフェニル)メタノン;
(S)-(4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)(3,4-ジヒドロキシフェニル)メタノン;
(S)-メチル-2-(3,4-ジヒドロキシベンズアミド)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパノエート;
4-(3,4-ジヒドロキシベンズアミド)-1-メチル-3-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル3,4-ジヒドロキシベンゾエート;
(3,4-ジヒドロキシフェニル)(4-フェニルピペラジン-1-イル)メタノン;
(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メタノン;
2-エチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート;
2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート;
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-N-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド;
4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メタノン;
4-ヒドロキシ-N-((3-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシベンズアミド;
(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)(2,5-ジヒドロキシフェニル)メタノン;
(4-((4-クロロフェニル)(ピリジン-2-イル)メトキシ)ピペリジン-1-イル)(2,5-ジヒドロキシフェニル)メタノン;
N-((4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル)メチル)-2,5-ジヒドロキシベンズアミド;
(2,5-ジヒドロキシフェニル)(4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-2,5-ジヒドロキシベンズアミド;
2,5-ジヒドロキシ-N-(2-(チオフェン-2-イル)エチル)ベンズアミド;及び
2,5-ジヒドロキシ-N-(2-オキソテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド。 - 有効成分として請求項1または2に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩又は立体異性体を含む、血栓性疾患の予防又は治療用組成物。
- 血栓性疾患が、肺塞栓症、血栓性静脈炎、心不整脈血栓症、門脈血栓症、狭心症、動脈硬化症及び脳梗塞からなる群から選ばれる請求項3に記載の組成物。
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