KR100196563B1 - 혈소판 응집 저해작용을 갖는 신규한 화합물 - Google Patents

혈소판 응집 저해작용을 갖는 신규한 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100196563B1
KR100196563B1 KR1019940704113A KR19940704113A KR100196563B1 KR 100196563 B1 KR100196563 B1 KR 100196563B1 KR 1019940704113 A KR1019940704113 A KR 1019940704113A KR 19940704113 A KR19940704113 A KR 19940704113A KR 100196563 B1 KR100196563 B1 KR 100196563B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
added
hydrogen atom
lower alkyl
Prior art date
Application number
KR1019940704113A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950701615A (ko
Inventor
기요아키 가타노
쇼키치 오우치
에이키 시타라
마사로 시미즈
가즈에 야에가시
도모아키 미우라
야스코 이소무라
히로유키 이이다
미도리 이시카와
겐지 아사이
에미코 하츠시바
마미 가와구치
다카시 츠루오카
Original Assignee
기따사또 이찌로
메이지 세이까 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 기따사또 이찌로, 메이지 세이까 가부시키가이샤 filed Critical 기따사또 이찌로
Publication of KR950701615A publication Critical patent/KR950701615A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100196563B1 publication Critical patent/KR100196563B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/16—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 혈소판 응집 저해작용을 가지는, 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 약리학적으로 허용가능한 이들의 염및 용매화물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 -W-(CH2)i-COOR3기이고; R2는 수소원자 또는 -W-(CH2)i-COOR3기 또는 -OR4기이고; X는 -CH= 또는 -N=이고; Y는, (ⅰ) -(CO)k-N(R5)-Z-기이거나, (여기에서 Z는 결합, 또는 -(CH2)m-CO-기, 또는 -(CH2)m-CHR6-기이다.) (ⅱ) -CO-(CH2)m-N(R5)-(CO)k-기이거나, 또는 (ⅲ) -(CO)k-Het기(여기에서 Het는 질소원자를 함유하는 이종 5 또는 6원환기이다.)이고; A는, (ⅰ) 다음 구조식(Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)로 표시되는 기이고;
B는 결합, C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐렌기이다.

Description

[발명의 명칭]
혈소판 응집 저해작용을 갖는 신규한 화합물
[발명의 분야]
본 발명은 혈소판의 응집을 저해하는 시클로헥센및 질소를 함유하는 이종고
리 화합물 유도체, 및 이들중 적어도 하나를 유효성분으로 하는 것으로 이루어진
혈전성 질환 치료및 예방에 유효한 의약조성물에 관한 것이다.
[종래기술]
식생활의 변화, 고령인구의 증가에 따라 순환기계 질환이 증가하고 있고, 이러한 질환의 50% 정도는 혈전이 원인인 것으로 보여진다.
생체내에서의 혈전의 생성에는 대개 혈장성분인 혈소판이 관여하고 있다. 이때문에 혈전성 질환의 치료및 예방에는 혈소판기능을 억제하고 혈소판의 응집을 저해하는 약제, 예를들면 시클로옥시게나제를 억제하는 아스피린, 아데닐사이클라제를 활성화하는 디클로피딘 등이 임상에서 사용되고 있다.
최근, 혈소판막상의 당단백에 대한 해석이 진행되어 GPIIb/IIIa라고 불리우는 막당단백이 피브리노겐의 수용체로서 기능하고 있는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 GPIIb/IIIa에 대한 길항제가 새로운 작용기작을 갖는 혈소판 응집 저해제로서 상기 혈전성 질환의 치료및 예방에 유효할 것으로 기대되고 있다(trends in Pharmacological Science, Vol.13, pp413, (1992)). 상기 길항작용을 갖는 화합물로는 모노클로날 항체(Ann. New York Acad. Sci., Vol.614, pp193, (1991))), 아르기닌-글리신-아스파라긴산으로 이루어진 트리펩티드 유도체(J.Med.Chem., Vol.35, pp2040(1992)), 아미디노페닐 유도체(J.Med.Chem., Vol.35, pp4393(1992); 일본 공개특허평4-264068호, 일본 특허공개 평-334351호)및 티로신 유도체(J.Med.Chem., Vol.35, pp4640(1992)) 등이 알려져 있다.
한편, 혈전성 질환의 치료제및 예방제로는 출혈 등의 부작용이 없고, 작용선택성이 높은 약제의 개발이 요구되고 있다.
[발명의 개요]
본 발명자들은, 최근 어떤 종류의 화합물이 GPIIb/IIIa 길항작용을 가지는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈소판 응집 저해작용을 가지는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 작용을 가지는 신규한 화합물을 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 작용을 가지는 신규한 화합물을 투여하는 것으로 이루어진 혈전성 질환의 치료법 또는 예방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 혈전성 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 의약조성물의 제조를 위한 상기 작용을 가지는 신규한 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물및 약리학적으로 허용되는 이들의 염및 용매화물이다.
상기 식에서, R1은 -W-(CH2)i-COOR3기(여기에서 W는 -O- 또는 결합을 나타내고, R3는 수소원자, 저급 알킬기, C5-7시클로알킬기, 또는 생리적 조건하에서 제거될수 있는 에스테르 잔기이고, i는 1∼4의 정수이다.)이고; R2는 수소원자 또는 -W-(CH2)i-COOR3기(여기에서 W, R3및 i는 상기한 바와 같다.), 또는 -OR4기(여기에서 R4는 수소원자, 저급 알킬기, 모노 저급 알킬아미노카르보닐기 또는 페닐 저급 알킬기이다.)이고; X는 -CH또는 N이고; Y는, (ⅰ) -(CO)k-N(R5)-Z-기이거나(여기에서 k는 0 또는 1이고, R5는 수소원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기의 1이상의 수소원자는 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환될수 있다.), 페닐 저급 알킬기(여기에서 페닐기 부분의 1이상의 수소원자는 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로 저급 알킬기로 치환될수 있다.) 또는 아실기이고, Z는 결합, 또는 -(CH2)m-CO-기, 또는 -(CH2)m-CHR6-기(여기에서 m은 1 내지 3의 정수이고, R6는 수소원자 또는 히드록시기이다.)를 나타낸다.) (ⅱ) -CO-(CH2)m-N(R5)-(CO)k-기이거나,(여기에서 k, m및 R5는 상기한 바와 같다.) 또는 (ⅲ) -(CO)k-Het기이고;(여기에서 Het는 질소원자를 1 내지 4개 함유하는 이종 5 또는 6원환기이고, 상기 이종 환이 1 또는 2개의 질소원자를 포함할 경우, 1개의 산소원자 또는 황원자를 포함할수 있고, k는 0 또는 1의 정수이다.) A는,
(ⅰ) 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 기이거나
(상기 식에서, D는 -(CH2)s-(여기에서 s는 1 내지 4의 정수이다.) 또는 -C(=NH)-기이고, R7및 R8은 각각 수소원자, 저급 알킬기, 아실기, 치환 또는 비치환된 방향족 아실기 또는 아미디노기이다.),
(ⅱ) 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 기이거나
(상기 식에서 R9은 수소원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기의 1 이상의 수소원자는 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 또는 저급 알킬아미노기로 치환될 수 있다) 또는 아미디노기이다.), 또는,
(ⅲ) 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 기이고;
(상기 식에서, R9은 상기한 바와 같고, E, F, G및 H는 각각 -CR10=, -CR10R11-, -N=, -NR10-, -O-, -S-, -(CO)- 또는 결합(여기에서 R10및 R11은 같거나 다를수 있고, 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 페닐 저급 알킬기이다.)을 나타내고, p및 q는 각각 1 내지 3의 정수이나, 단 p+q는 3 내지 5의 범위이다.)
B는 결합, C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐렌기이다.
[발명의 상세한 설명]
구조식(Ⅰ)의 화합물
본 발명에서 기 또는 기의 일부로서의 저급 알킬이란 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1∼6, 바람직하기로는 1∼4인 알킬기를 의미한다. 또한, 알킬렌및 알케닐렌이란 직쇄 또는 분지쇄의 알칸사슬 또는 알켄사슬의 양말단에서 수소원자를 1개씩 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다. 할로겐 원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드 원자를 일컫는다. 또한, 할로알킬이란 1이상의 수소원자가 할로겐원자로 치환되어 있는 알킬기를 의미한다.
R1을 나타내는 -W-(CH2)i-COOR3기에 있어서, i는 바람직하기로는 1 또는 2의 정수이다. R3는 바람직하기로는 수소원자 또는 저급 알킬(바람직하기로는 C1-6알킬기, 더욱 바람직하기로는 C1-4알킬기이고, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필 또는 n-, iso-, sec-또는 t-부틸 등을 들수 있다.)이다. 또한, R3를 나타내는 생리학적 조건하에서 제거될 수 있는 에스테르 잔기의 구체적인 예로는 피바로일옥시메틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기 등을 들수 있다.
R2의 바람직한 예로는 수소원자및 -W-(CH2)i-COOR3를 들수 있다. 또한, R2를 나타내는 -W-(CH2)i-COOR3의 바람직한 예로는 R1과 동일한 것을 들수 있다. R1및 R2가 -W-(CH2)i-COOR3기를 나타내는 경우 R1및 R2는 같거나 다를수 있다.
R2를 나타내는 -OR4에 있어서, R4를 나타내는 저급 알킬기는 바람직하기로는 C1-6알킬기, 더욱 바람직하기로는 C1-4알킬기이고, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필 또는 n-, iso-, sec-또는 t-부틸 등을 들수 있다. 또한, 상기 R4를 나타내는 모노 저급 알킬아미노카르보닐기는 바람직하기로는 모노 C1-6알킬아미노카르보닐, 더욱 바람직하기로는 모노 C1-4알킬아미노카르보닐기이다. 상기 R4를 나타내는 페닐 저급 알킬기의 바람직한 예로는 페닐 C1-4알킬기(예를들면, 벤질기)를 들수 있다.
R1및 R2의 치환위치는 특히 제한되지는 않으나, Y기가 결합하고 있는 위치에 대해 메타위치 및/또는 파라위치에 있는 것이 바람직하다.
Y를 나타내는 -(CO)k-N(R5)-Z-기에 있어서, R5는 수소원자, 저급 알킬기, 페닐 저급 알킬기 또는 아실기이다. R5는 바람직하기로는 수소원자, C1-6알킬기(더욱 바람직하기로는 C1-4알킬기이고, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필 또는 n-, iso-, sec- 또는 t-부틸 등을 들수 있다.), 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 또는 저급 알킬카르보닐(바람직하기로는 C1-6알킬카르보닐기, 더욱 바람직하기로는 C1-4알킬카르보닐기)및 벤조일, α-나프토일기, β-나프토일기 등의 방향족 아실기이다.
상기 저급 알킬의 1이상의 수소원자는 치환될수 있는데, 치환기의 구체적인 예로는 히드록시기, 할로겐 원자(바람직하기로는 염소원자, 브롬원자, 불소원자), 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기(바람직하기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시기). 저급 알킬아미노기(바람직하기로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노기), 저급 알콕시카르보닐기(바람직하기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, iso-프로폭시카르보닐기) 등을 들수 있다.
또한, 페닐 저급 알킬기의 페닐기 부분의 1이상의 수소원자는 치환될수 있는데, 치환기의 구체적인 예로는 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기(바람직하기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시기), 저급 알킬아미노기(바람직하기로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노기), 저급 알콕시카르보닐기(바람직하기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐기), 할로 저급 알킬기(바람직하기로는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸기) 등을 들수 있다.
또한, -(CO)k-N(R5)-Z-기에 있어서, k가 0 또는 1이거나, k가 0일 경우 -(CO)k-는 결합을 의미한다. Z를 나타내는 -(CH2)m-CO- 또는 -(CH2)m-CHR6-기에 있어서 m은 바람직하기로는 1 또는 2이다. 상기에서, k가 0일 경우, Z는 -(CH2)m-CHR6-기(여기에서 R6는 수소원자를 나타낸다.)인 것이 바람직하다.
Y를 나타내는 -CO-(CH2)m-N(R5)-(CO)k-기에 있어서 R5의 바람직한 예로는 상기한 것을 들수 있다.
Y를 나타내는 -(CO)k-Het-기에 있어서, Het는 질소원자 1∼4개, 바람직하기로는 1 또는 2개를 포함하는 5 또는 6원 이종고리기를 나타낸다. 상기 이종고리는 질소원자 1 또는 2개를 포함하는 경우, 산소원자 또는 황원자 1개를 포함할 수 있다. 상기한 이종고리의 바람직한 예로는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3,-트리아졸, 1,2,4,-트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥사진, 타아진 등에서 2개의 수소원자가 이탈하여 형성된 이종고리기를 들수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 바람직한 이종고리기로는 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸및 이소티아졸기를 들수 있다.
이러한 Y기의 벤젠고리 또는 피리딘 고리에의 결합위치및 B기에의 결합위치는 특별히 한정되어 있는 것은 아니며, 또한, 그 결합은 탄소-탄소 결합 또는 탄소-질소결합 모두 가능하다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면 Y기는 X에 대하여 오르소 위치에 도입되는 것이 바람직하다.
또한, A를 나타내는 구조식(Ⅱ)의 기에 있어서, R7과 R8을 나타내는 저급 알킬기의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-,s-,t-부틸기 등을 들수 있다. R7과 R8을 나타내는 저급 아실기의 바람직한 예로는 포르밀, 및 아세틸, 프로피오닐및 부티릴기 등의 저급 알킬카르보닐기를 들수 있다. 또한, R7과 R8을 나타내는 방향족 아실기의 바람직한 예로는 벤조일, α-나프토일기, β-나프토일기 등을 들수 있다. 상기 방향족 아실기의 1이상의 수소원자는 치환될수 있는데, 그 치환기의 바람직한 예로는 아미디노기, 아미노기, 염소원자, 불소원자 또는 히드록시기 등을 들수 있고, 더욱 바람직한 예로는 상기 치환기의 o-,m-,p-위치 어디에나 치환된 벤조일기를 들수 있다.
또한, 구조식(Ⅱ)의 기중 D를 나타내는 -(CH2)s-에 있어서, s는 바람직하기로는 1 내지 3, 더욱 바람직하기로는 1 또는 2의 정수이다.
구조식(Ⅱ)의 기에 있어서, 시클로헥산 고리에의 D기및 B기의 결합방법에 의해 트랜스형및 시스형의 입체배위를 얻을수 있고, 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함되며, 바람직하기로는 트랜스형이다.
A를 나타내는 구조식(Ⅲ)및 구조식(Ⅳ)의 기에 있어서, R9은 수소원자, 저급 알킬 또는 아미디노기를 나타낸다. 이 저급 알킬기의 1이상의 수소원자는 치환될수 있고, 이러한 치환기의 구체적인 예로는 히드록시기, 할로겐 원자(바람직하기로는 염소원자, 브롬원자, 불소원자), 아미노기 또는 저급 알킬아미노기(바람직하기로는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노)를 들수 있다.
구조식(Ⅲ)로 표시되는 기와 B기와의 결합위치는 특별히 제한되어 있는 것은 아니나, R9N에 대해 4번 위치인 것이 바람직하다.
구조식(Ⅳ)로 표시되는 기에 있어서, p및 q는 각각 1 내지 3의 정수이고, p+q는 3 내지 5의 범위에 있고, 바람직하기로는 p+q는 3 또는 4이다.
구조식(Ⅳ)로 표시되는 기의 바람직한 예로는 p가 2이고, q가 2 또는 3이며, E 또는 H중 하나가 -NR10-, -O- 또는 -S-이고 다른 하나는 결합을 나타내며, 또한 F 또는 G 모두가 -CR10=을 나타내거나, F 또는 G중 하나가 -CR10=을 나타내고 다른 하나가 -NR10-, -O- 또는 -S-를 나타내는 경우를 들 수 있다. 구체적인 바람직한 예로는 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일 또는 3-일, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일 또는 3-일, 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 3-일, 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[2,3-c_피리딘-2-일 또는 3-일, 4,5,6,7-테트라히드로프로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 3-일, 4,5,6,7-테트라히드로프로[2,3-c]피리딘-2-일 또는 3-일, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-일 또는 3-일, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-2-일 또는 3-일 등을 들수 있다.
구조식(Ⅳ)로 표시되는 기에 있어서, R10및 R11은 바람직하기로는 수소원자, C1-4알킬, 또는 페닐 C1-4알킬기(예를들면 벤질기)이다.
B기를 나타내는 C1-6알킬렌은 바람직하기로는 C1-4알킬렌, 더욱 바람직하기로는 C1-3알킬렌기이고, 마찬가지로 B기를 나타내는 C2-6알케닐렌은 더욱 바람직하기로는 C2-4알케닐렌기이다.
본 발명의 바람직한 화합물 군으로는 Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-(여기에서 k=1이다.) 또는-(CO)k-Het-기이고, A가 구조식(Ⅱ)인 화합물군을 들수 있다. 더욱 바람직한 실시예에 따르면, 이 화합물군에 있어서, B가 결합이고, X가 CH인 화합물군을 들수 있다. 또한, 바람직한 실시예에 따르면, 이 화합물군에 있어서 Z가 -(CH2)m-CO-기 또는 -(CH2)m-CHR6-기(여기에서 R6는 수소원자이다.)인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 바람직한 화합물군으로서 Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-기(여기에서 k=1이다.) 또는 -(CO)k-Het기이고, A가 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 기이고, B가 결합 또는 C1-6알킬렌기인 화합물군을 들수 있다. 이 화합물군에서 또한 Z가 -(CH2)m-CO-기 또는 -(CH2)m-CHR6-기(여기에서 R6는 수소원자이다.)이고, B가 결합 또는 C1-6알킬렌기인 화합물군이 바람직하다.
또한, 본 발명의 또다른 바람직한 실시예에 따르면, 바람직한 화합물군으로서, Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-기(여기에서 k=1이다.), -NHCO-기 또는 -(CO)k-Het기이고, A가 구조식(Ⅳ)로 표시되는 기이고, B는 결합 또는 C1-6알킬렌기인 화합물군을 들수 있다. 이 화합물군에 있어서, 또한 A가 구조식(Ⅳ)(단, E 또는 H중 어느 하나가 -NR10-, -O- 또는 -S-이고, 다른 하나가 결합을 나타내고, F 또는 G가 -CR10=을 나타낸다.)인 화합물군이 바람직하다. 또한 p및 q중 어느 하나가 1이고, 다른 하나가 2인 것, 그리고 p및 q가 모두 2인 것이 바람직하며, F 또는 G중 어느 하나가 -CR10=(여기에서 R10은 수소원자이다.)이고, 다른 하나가 -CR10=(여기에서 R10은 수소원자 이외의 것이다.)인 화합물군을 더욱 바람직한 것으로 들수 있다. 또한, A가 구조식(Ⅳ)(단, E 또는 H중 어느 하나가 -NR10-, -O- 또는 -S-이고, 다른 하나가 결합을 나타내고, F 또는 G중의 하나가 -CR10=을 나타내고 다른 하나가 -NR10-, -O-또는 -S-이다.)인 화합물군도 바람직하다. 또한, Y가 -(CO)k-Het기인 화합물군도 바람직한 것으로 들수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그 염의 형태로 사용할수도 있다. 이와 같은 염으로는 약리학적으로 허용되는 비독성 염을 들수 있다. 바람직한 예로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 무기염, 트리플루오로초산염, 염산염, 황산염, 옥살산염, 메탄설폰산염, 시트르산 염 등의 산부가염, 글루타민산염, 아스파라긴산염 등의 아미노산염 등을 들수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 그 용매화물일수 있다. 바람직한 용매화물로는 수화물, 에탄올화물 등을 들수 있다.
[구조식(Ⅰ)의 화합물의 합성]
본 발명에 따른 화합물은 다음 방법에 따라 합성할수 있다.
(1) Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-기(여기에서 Z는 결합, -(CH2)m-CO-기 또는 -(CH2)m-CHR6-기(단, R6=수소원자)를 나타내는데, 단 R5는 저급 아실기는 아니다.)인 화합물의 경우
상기 화합물은 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물과 :
(상기에서, A, B및 k는 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐 원자, 알킬설포닐옥시기 또는 아릴설포닐옥시기이다.)
다음 구조식(Ⅵ)로 표시되는 화합물을 염기 존재하에서 또는 존재하지 않는 조건하에서 반응에 관여하지 않는 용매중에서 30분 내지 48시간, 바람직하기로는 1 내지 10시간동안, -30 내지 100℃, 바람직하기로는 -20 내지 80℃에서 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거하여 얻어질수 있다:
상기에서 R1,R2,R5및 X는 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으나, R1및 R2가 카르복실기 또는 히드록시기를 포함하는 경우, 그 카르복실기및 히드록시기는 보호되어 있을수 있고, Z는 결합, -(CH2)m-CO-기 또는 -(CH2)m-CHR6-기(단, R6=수소원자)를 나타낸다.)
상기 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물은 공지의 방법, 예를들면 Chem. Pharm. Bull,, 34(9), 3747(1986), Ark. Kemi., Vol.32, 217(1970), 일본 공개특허 소57-150687호, 일본 공개특허 소63-2992호 등에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 상기 구조식(Ⅵ)의 화합물에 있어서, X가 -CH=인 화합물은 예를들면, 일본 공개특허 소52-65240호, 일본 공개특허 소61-158922호 등에 기재된 방법에 따라 제조할수 있다.
상기 구조식(VI)의 화합물에 있어서, X가 N이고 Z가 -(CH2)m-CO-기인 화합물은 다음 반응식에 따른 합성법에 의해 얻어질수 있다.
(상기에서 R1,R2,R5및 n은 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으나, R1및 R2가 카르복실기 또는 히드록시기를 포함하는 경우, 그 카르복실기및 히드록시기는 보호되어 있을수 있고, Hal은 할로겐 원자이다.)
또한, 상기 구조식(Ⅵ)의 화합물에 있어서, X가 N이고 Z가 -(CH2)m-CHR6-기(단, R6=수소원자)인 화합물은 대응하는 구조식(Ⅰ)의 화합물로 Y중의 Z가 (CH2)m-CHOH-로 표시되는 화합물의 히드록시기를 할로겐화한 후, 환원하여 합성할수 있다. 할로겐화는 예를들면 염화티오닐및 오염화인과 같은 시약을 사용함으로써 행할수 있다. 반응은 반응에 관여하지 않는 용매(예를들면 클로로포름, 디클로로메탄)중에서 -30 내지 100℃, 바람직하기로는 -10 내지 30℃에서 실시한다. 환원반응은 트리알킬틴하이드라이드(예를들면 트리부틸틴하이드라이드)및 접촉환원(예를들면 촉매로서 팔라듐 탄소및 산화백금을 이용하는)에 의해 반응에 관여하지 않는 용매(예를들면 벤젠, 톨루엔 또는 메탄올)중에서 0 내지 100℃, 바람직하기로는 10 내지 50℃에서 실시한다.
(2) Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-기(여기에서 Z는 -(CH2)m-CHR6-기(단, R6=OH)를 나타내지만, R5는 저급 아실기는 아니다.)인 화합물의 경우
상기 화합물은, (a) 구조식(Ⅰ)의 화합물로 Y가 -(CO)k-N(R5)-(CH2)m-CO-기로 표시되는 화합물(여기에서, R10이 아미노기이고 R1및 R2가 카르복실기 또는 히드록시기를 함유하는 경우 그 카르복실기및 히드록시기는 보호되어 있을수 있다)을 적당한 환원제(예를들면, 소듐보로하이드라이드)로 케톤기를 환원하고, 필요에 따라 보호기를 제거하거나, 또는 (b) 상기 구조식(Ⅴ)의 화합물과, 다음 구조식(Ⅶ)로 표시되는 화합물을 상기 (1)의 방법과 동일한 조건하에서 반응시켜 제조할수 있다:
(상기에서, R1, R2, R5, X및 n은 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, R6는 히드록시기이다.)
상기 구조식(Ⅶ)의 화합물은 예를들면, 다음 식으로 표시되는 화합물을 적당한 환원제(예를들면 촉매환원)로 환원하여 제조할수 있다.
(3) Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-(여기에서, R5는 저급 아실기이다.)인 화합물의 경우
상기 화합물은 구조식: A-B-CHO로 표시되는 화합물과 상기 구조식(Ⅵ)(단, R5는 수소원자이다.) 또는 상기 구조식(Ⅶ)(단, R5는 수소원자이다.)의 화합물을 환원제(예를들면, NaCNBH3, H2/Pd-c 등) 존재하에서 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물(단, R5는 수소원자이다.)을 얻고, 이들을 적당한 아실화제(예를들면, 무수초산, 아세틸클로리드, 벤조일클로리드)로 아실화하여 얻어질수 있다.
(4) Y가 -CO-(CH2)m-N(R5)-(CO)k-인 화합물의 경우
상기 화합물은 다음 구조식(Ⅷ)로 표시되는 화합물과
(여기에서, R5및 m은 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)
다음 구조식(Ⅸ)로 표시되는 화합물을 염기(예를들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘)의 존재하에서 또는 존재하지 않는 조건하에서 반응에 관여하지 않는 용매중에서 30분 내지 48시간, 바람직하기로는 1 내지 24시간동안, -30 내지 100℃, 바람직하기로는 -10 내지 50℃에서 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거하여 얻어질수 있다.
(여기에서, R1, R2, X및 k는 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐원자, 알킬기 또는 아릴설포닐옥시기이다.)
상기 구조식(Ⅷ)의 화합물은, 다음 반응식에 따라 합성할수 있다.
(5) Y가 -(CO)k-Het기(여기에서, k=0이다.)인 화합물의 경우
상기 화합물은 구조식(Ⅰ)의 화합물로 Y가 -(CO)k-N(R5)-(CH2)m-CO-기인 화합물을 그 Y기 내에서 탈수축합하여 고리화시킴으로써 얻어질수 있다. 구체적으로는 대응하는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 산존재하에서, 0 내지 100℃의 반응온도에서 1분 내지 6시간 반응시켜 얻어진다. 사용가능한 산으로는 황산, 염산, 브롬화수소산 등을 들수 있고, 특히 황산이 바람직하다.
(6) Y가 -(CO)k-Het기(여기에서 k=1)인 화합물의 경우
상기 화합물은 다음 반응식에 따라 합성할 수 있다:
(상기에서, R1, R2및 Het는 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)
상기 반응은 염기(예를들면, n-부틸리튬, 리튬, 디이소프로필아미드)의 존재하에서 또는 존재하지 않는 조건하에서 반응에 관여하지 않는 용매중에서 10분 내지 12시간, 바람직하기로는 30분 내지 6시간동안, -100 내지 50℃, 바람직하기로는 -80 내지 30℃에서 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거하여 얻어질수 있다.
상기 구조식(XI)의 화합물은 공지의 방법, 예를들면 Comprehensive Hetero cyclic Chemistry Vol.6, pp293에 기재된 방법에 따라 실시하여 제조될수 있다.
(7) R7, R8또는 R9이 아미디노기인 화합물의 경우
상기 화합물은 구조식(Ⅰ)의 화합물(여기에서, R7, R8및 R9은 수소원자이다.)과 다음 구조식(XII)로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에서 또는 존재하지 않는 조건하에 반응에 관여하지 않는 용매중에서 30분 내지 48시간, 바람직하기로는 1 내지 10시간동안, -30 내지 100℃, 바람직하기로는 -20 내지 80℃에서 반응시켜 필요에 따라 보호기를 제거하여 제조할수 있다.
(8) Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-기(여기에서 Z는 -(CH2)m-CO-기이다.)인 화합물의 경우
상기 화합물은 대응하는 Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-기(여기에서, -(CH2)m-CHR6-기(단, R6는 히드록시기)이다)인 화합물의 히드록시기를 적당한 산화제(예를들면, 이산화망간, 피리디늄클로로크로메이트, 피리디늄디크로메이트)로 산화하여 얻어질수 있다.
또한, 상기한 제조방법에 있어서 합성순서는 반응에 관여하지 않는 관능기에서 부반응이 생기지 않도록 결정되고, 바람직하지 않은 반응이 진행되지 않도록 관능기는 적당한 보호기로 보호될 수 있는 것은 당업자에게는 자명한 것이다.
(화합물의 용도/의약조성물)
본 발명에 따른 화합물은 혈소판막 단백인 GPIIb/IIIa와, 피브리노겐과의 결합을 저해함으로써 혈소판의 응집을 억제한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물및 약리학적으로 허용가능한 이들의 염은 혈소판의 응집에 의해 발생하는 혈전성 질환, 특히 뇌경색증, 심근경색증, 협심증, 말초성 동맥폐색증 등의 질환의 치료및 예방에 유효하다.
본 발명에 따른 화합물및 약리학적으로 허용가능한 이들의 염을 유효 성분으로 함유하는 의약조성물은 경구 또는 비경구(예를들면, 정맥주사, 근육주사, 피하투여, 직장투여, 경피투여)의 경로로 사람및 사람 이외의 동물에게 투여할수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약조성물은 투여경로에 따라 적당하게 체형화될수 있는데, 구체적으로는 주로 정맥주사, 근육주사 등의 주사제, 캅셀제, 정제, 과립제, 산제, 환제, 세립제, 트로키정 등의 경구제, 직장투여제, 유지성 좌제, 수성 좌제 등의 제형으로 제조될수 있다.
이러한 각종 제제는 일반적으로 이용되고 있는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕해제, 표면활성제, 광택제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 교미교취제, 무통화제, 안장화제 등을 이용하여 통상적인 방법에 의해 제조할수 있다. 사용가능한 무독성의 상기 첨가제로는 예를들면, 유당, 과당, 글루코스, 전분, 젤라틴, 탄산마그네슘, 합성 규산마그네슘, 탈크, 스테아린산마그네슘, 메틸셀룰로스 또는 그의 염, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 시럽, 바셀린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 시트르산, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨 등을 들수 있다.
의약조성물중의 본 발명에 따른 화합물의 함유량은 그 제형에 따라 다르나, 일반적으로 전체 조성물중 1 내지 70중량%, 바람직하기로는 5 내지 50중량% 정도이다.
투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등을 고려해서 적당히 결정하여야 하나, 혈전성 질병의 치료를 위하여는 일반적으로 성인은 1일 1인당 약 0.1 내지 1000㎎, 바람직하기로는 1 내지 200㎎을 투여하는데, 이들을 1일 1회 또는 수회로 분할하여 투여할수 있다.
[실시예]
본 발명을 이하의 실시예에 의하여 상세히 설명하였다. 그러나, 본 발명이 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[[4-[[[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디초산·트리플루오로 초산염
(a) 트랜스-4-(t-부틸옥시카르보닐아미노메틸)시클로헥산카르본산
트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르본산 10g(63.6 m㏖)을 물 100㎖, 디메틸포름아미드 20㎖에 용해하고, 트리에틸아민 9㎖, 디-t-부틸디카보네이트 22.6㎖를 첨가하여 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응액에 초산에틸 300㎖를 첨가하여 1N 염산으로 산성으로 조절하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과하고 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 고체를 n-헥산으로 세척하여 무색 결정의 표제화합물 14.8g(수득률 90%)을 얻었다.
(b) 디메틸 [[4-(아미노아세틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트·트리플루오로초산염
b-1) α-아미노-3,4-디히드록시아세토페논 3.0g(18m㏖)을 디메틸포름아미드 30㎖에 용해하고, 디-t-부틸디카르보네이트 4.3㎖및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 얻어진 오일상 물질을 초산에틸에 용해하고 이 용액을 중조수, 물로 차례로 세척한후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과하고 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체인 α-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-3,4-디히드록시아세토페논 1.3g(수득률 28%)을 얻었다.
b-2) 상기 b-1)의 화합물 1.0g(3.7m㏖)을 아세톤에 용해하여 탄산칼륨 1.1g과 브로모초산메틸 10㎖를 첨가하여 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고 얻어진 고체를 초산에틸 200㎖에 용해하여 물로 세척한후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과하고 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 오일상의 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 주황색 오일상 물질인 디메틸 [[4-[(t-부틸옥시카르보닐아미노)아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 1.5g을 얻었다(수득률 100%).
b-3) 상기 b-2)의 화합물 1.5g(3.7m㏖)을 디클로로메탄 15㎖에 용해하고, 아니솔 4㎖와 트리플루오로초산 5.6㎖를 첨가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 담황색 분말의 표제화합물 1.2g(수득률 79%)을 얻었다.
c) 상기 (a)의 화합물 877㎎(3.41m㏖)을 디메틸포름아미드 6.8㎖, 피리딘 1.4㎖에 용해하고, 탄산-N,N'-디숙신이미딜 874㎎과 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고 실온에서 3시간동안 교반한후, 상기 (b)의 화합물 1.45g, N,N-디이소프로필에틸아민 0.59㎖를 첨가하고, 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 담황색 결정인 디메틸 [[4-[[[트랜스-4-(t-부틸옥시카르보닐아미노메틸)시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 1.1g을 얻었다(수득률 59%).
d) 상기 c)의 화합물 300㎎(0.55m㏖)을 메탄올 3㎖에 현탁하고, 1N 수산화칼륨 3㎖를 첨가하여 빙냉하에서 15분동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 농축한후, 초산에틸 및 물을 첨가하고 1N 염산으로 산성으로 조절하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한후, 무기염을 여과하고 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 담황색 분말의 [[4-[[[트랜스-4-(t-부틸옥시카르보닐아미노메틸)시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디초산 243㎎을 얻었다.
e) 상기 d)의 화합물 193㎎(0.37m㏖)을 디클로로메탄 2㎖에 용해하고, 트리플루오로초산 0.6㎖와 아니솔 0.4㎖를 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 황색 분말의 표제화합물 190㎎(수득률 96%)을 얻었다.
[실시예 2]
[[4-[[[트랜스-4-(메틸아미노메틸)시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디초산·트리플루오로 초산염
a) 실시예 1 (a)의 화합물 516㎎(2m㏖)을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해하고 요오드화메틸 1㎖와 산화은 1.85g을 첨가하여 45℃에서 7시간동안 교반한후, 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 버리고, 클로로포름을 첨가한후, 물로 3회 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과하고 용액을 감압하에서 농축하여 얻어진 오일상의 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일상의 메틸 트랜스-4-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸)아미노메틸시클로헥산카르복실레이트 114㎎(수득률 20%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물 352㎎(1.23m㏖)을 메탄올 6㎖에 용해하고 1N 수산화나트륨 6㎖를 첨가하여 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축하여 클로로포름및 물을 첨가하고 1N 염산으로 산성으로 조절한후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과하고 용액을 감압하에서 농축하여 얻어진 오일상의 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일상의 트랜스-4-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸)아미노메틸시클로헥산카르본산 300㎎(수득률 90%)을 얻었다.
c) 실시예 1 c)의 방법에 따라 상기 b)의 화합물 135㎎(0.5m㏖)과 실시예 1 b)의 화합물 210㎎으로부터 디메틸[[4-[[[트랜스-4-[(N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 211㎎(수득률 75%)을 얻었다.
d) 실시예 1 d)의 방법에 따라 상기 c)의 화합물 210㎎(0.37m㏖)으로부터 [[4-[[[트랜스-4-[(N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디초산 123㎎을 얻었다(수득률 62%).
e) 실시예 1 e)의 방법에 따라 상기 d)의 화합물 100㎎(0.2m㏖)으로부터 표제화합물 89㎎(수득률 87%)을 얻었다.
[실시예 3]
[[4-[[[트랜스-4-(구아니디노메틸)시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디초산]
실시예 1의 화합물 70㎎(0.13m㏖)을 진한 암모니아수 0.1㎖에 용해하고 메틸이소티오우레아 황산염 20㎎을 첨가하여 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 결정을 여과한 후, 건조하여 표제화합물 39㎎(수득률 64%)을 얻었다.
[실시예 4]
[2-(4-아미노메틸시클로헥실)-5-(3,4-디카르복시메톡시)페닐옥사졸]
실시예 1의 화합물 150㎎(0.28 m㏖)에 진한 황산 0.3㎖를 첨가하여 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응액에 소량의 물을 첨가하여 HP-20으로 정제한후 동결건조하여 무색 분말의 표제화합물 33㎎(수득률 29%)을 얻었다.
[실시예 5]
a) 실시예 1 c)의 화합물 550㎎(1m㏖)을 디클로로메탄 5.5㎖에 용해하고 아니솔 1.1㎖와 트리플루오로초산 2㎖를 첨가하여 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한후, 잘 건조하여 디메틸 [[4-[[[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트·트리플루오로초산염을 정량적으로 얻었다. 얻어진 오일상의 물질을 정제시키지 않고 다음 반응에 사용하였다.
b) 상기 a)의 화합물 205㎎(0.36 m㏖)에 피리딘 2㎖와 무수초산 1㎖를 첨가하여 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고 물로 세척한후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과하고, 용액을 감압하에서 농축하여 얻어진 오일상의 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 담황색 결정의 디메틸 [[4-[[[트랜스-4-(아세틸아미노메틸)시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 92㎎(수득률 51%)을 얻었다.
c) 상기 b)의 화합물 92㎎(0.19 m㏖)을 메탄올 2㎖에 현탁시키고, 1N 수산화나트륨 1㎖를 첨가하여 빙냉하 내지 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 HP-20으로 정제한후, 동결건조하여 표제화합물 44㎎(수득률 46%)을 얻었다.
[실시예 6]
a) 실시예 5 a)의 화합물 470㎎(0.83m㏖)을 디메틸포름아미드 5㎖에 용해하고 트리에탈아민 0.23㎖와 4-시아노벤조일클로라이드 138㎎를 첨가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한후, 얻어진 잔사를 클로로포름에 용해하여 물로 세척한후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과하고, 용액을 감압하에서 농축하여 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 디메틸 [[4-[[[트랜스-4-[(p-시아노벤조일)아미노메틸]시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 300㎎(수득률 62%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물 350㎎(0.6 m㏖)을 피리딘 15㎖와 트리에틸아민 1㎖에 용해하여 빙냉하에서 황화수소 가스를 30분 동안 주입한후, 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응액에 초산에틸로 희석하여 5% 탄산수소나트륨 용액, 다음으로 1M 황산수소칼륨 용액으로 세척한후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과하고, 용액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 황색 기포상의 디메틸 [[4-[[[트랜스-4-[(p-티오카르바모일벤조일)아미노메틸]시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 288㎎을 얻었다(수득률 78%).
c) 상기 b)의 화합물 288㎎(0.47 m㏖)을 아세톤 15㎖에 용해하고, 요오드화메틸 3㎖를 첨가하여 1시간동안 환류하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한후, 담황색 결정의 디메틸 [[4-[[[트랜스-4-[[p-(1-메틸티오-1-이미노)메틸]벤조일]아미노메틸]시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 201㎎을 얻었다(수득률 68%).
d) 상기 c)의 화합물 150㎎(0.24 m㏖)을 메탄올 3㎖에 용해하고, 초산암모늄 31㎎를 첨가하여 5.5시간동안 환류하였다. 석출된 고체를 여취하여 디메틸 [[4-[[[트랜스-4-[(p-아미노벤조일)아미디노메틸]시클로헥실]카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 44㎎을 얻었다(수득률 31%).
e) 상기 d)의 화합물 40㎎(0.07 m㏖)을 메탄올 2㎖에 용해하고 1N 수산화나트륨 1㎖를 첨가하여 빙냉하 내지 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔사를 HP-20으로 정제한후, 동결건조하여 표제화합물 22㎎을 얻었다.
[실시예 7]
실시예 1의 c) 내지 e의 방법에 따라 실시예 1 a)의 화합물 130㎎ 디에틸 [[4-(2-아미노에틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 220㎎으로부터 무색 결정의 표제화합물을 합성하였다.
[실시예 8]
[실시예 9]
a) 디-t-부틸 [[-4-[[N-3(1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로피오닐]-N-페닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트
3-(1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로피온산 257㎎, 디-t-부틸 [[4-[(N-메틸아미노)아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 염산염 446㎎, N-메틸모르폴린 101㎎, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약) 442㎎과 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 디메틸포름아미드 5㎖에 용해하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액에 초산에틸 100㎖를 첨가하여 물로 세척한 후, 감압하에서 용매를 증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:초산에틸=3:1 용출부에서 표제화합물 285㎎을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물 250㎎을 트리플루오로초산 2㎖에 용해하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류하여 제거한후, 에테르를 첨가하고 석출된 결정을 수집한 결과, 표제화합물 168㎎을 얻었다.
[실시예 10]
a) 디-t-부틸 [[-4-[[N-3(1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로피오닐]아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트
상기한 실시예 9 a)의 합성방법에 따라, 3-(1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로피온산 423㎎과, 디-t-부틸 [[4-(아미노아세틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 650㎎, N-메틸모르폴린 167㎎, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약) 730㎎, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해한후, 동일한 방법으로 처리하여 n-헥산:초산에틸=2:1 용출부에서 표제화합물 485㎎을 얻었다.
b) 상기 실시예 9b)의 합성방법에 따라, 상기 a)의 화합물 480㎎을 트리플루오로초산 5㎖에 용해한후, 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 380㎎을 얻었다.
[실시예 11]
실시예 9와 동일하게 표제화합물을 합성하였다.
a) 디-t-부틸 [[-4-[[(1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)아세틸아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트
[실시예 12]
실시예 9와 동일하게 표제화합물을 합성하였다.
a) 디-t-부틸 [[4-[[[4-(1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)부틸]아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트
[실시예 13]
실시예 9와 동일하게 표제화합물을 합성하였다.
[실시예 14]
실시예 9와 동일하게 표제화합물을 합성하였다.
[실시예 15]
다음 단계 b)를 실시한 것 이외에 실시예 9와 동일하게 표제화합물을 합성하였다.
상기 단계 a)에서 얻어진 화합물 150㎎을 1N 수산화나트륨 에탄올 용액 1.3㎖로 가수분해하여 표제화합물 131㎎을 얻었다.
[실시예 16]
실시예 15와 동일하게 표제화합물을 합성하였다.
[실시예 17]
[[4-[[(1-아미디노피페리딘-4-일)카르보닐아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디초산
실시예 14의 화합물 50㎎을 진한 암모니아수에 용해하고 메틸이소티오우레아 황산염 16㎎을 첨가하여 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 실온에서 잠시 교반한후, 감압여과하여 담황색 분말의 표제화합물 24㎎(수득률 55%)을 얻었다.
[참고예 1]
5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르본산
4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르본산(7.6g)을 DMF(75㎖)에 용해하여 디-t-부틸디카보네이트(9.6㎖)를 첨가하고, 여기에 트리에틸아민(5.8㎖)을 적가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한후, 반응액에 물을 첨가하고 1N 염산으로 산성으로 하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 n-헥산과 소량의 에테르를 첨가하여 생성된 결정을 여과하여 표제화합물 9.36g(80%)을 얻었다.
[참고예 2]
5-t-부톡시카르보닐-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르본산
참고예 1의 화합물(300㎎)을 THF(5㎖)에 용해하여 -78℃로 냉각하였다. 여기에 n-부틸리튬(15% 헥산용액, 1.5㎖)을 첨가하여 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 요오드화메틸(0.16㎖)을 첨가하고 실온으로 냉각하여 1.5시간동안 교반하였다. 반응액에 초산에틸과 물을 첨가하고 1N 염산으로 용액의 pH를 산성으로 하였다. 유기층을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 클로로포름:메탄올(20:1) 용출부에서 표제화합물 153㎎(49%)을 얻었다.
[참고예 3]
5-t-부톡시카르보닐-3-벤질-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르본산
요오드화메틸 대신에 벤질크로마이트를 사용한 것을 제외하고 참고예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
[참고예 4]
5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카르본산
a) 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 염산염(5.2g)을 DMF(60㎖)에 용해하고, 디-t-부틸 디카보네이트(7.11g), 트리에틸아민(6.58g) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하여 실온하에서 1시간동안 교반하였다. 반응액에 초산에틸(300㎖)을 첨가하고, 포화식염수로 세척한후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:초산에틸(2;1) 용출부에서 5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 4.67g(88%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(358㎎)을 THF(5㎖)에 용해하고 -78℃로 냉각하여 n-부틸리튬(2.5M 헥산용액, 0.96㎖)을 첨가하고 20시간동안 교반하였다. 반응액에 이산화탄소를 30분간 주입한후, -78℃에서 물을 첨가하였다. 실온으로 승온시킨후, 초산에틸(500㎖)을 첨가하고, 5N 수산화나트륨으로 추출하였다. 물층을 초산에틸로 세척한후, 진한 염산으로 pH를 4로 조절하였다. 초산에틸로 추출하고, 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 제거하여 표제화합물 335㎎(75%)을 얻었다.
[참고예 5]
5-t-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-카르본산
참고예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
[참고예 6]
6-t-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-2-카르본산
참고예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
[참고예 7]
5-t-부톡시카르보닐-2-포르밀-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
a) 참고예 1의 화합물(3.0g)을 THF(20㎖)에 용해하고 보란메틸설파이드 복합체(1.1㎖)를 첨가하여 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 초산에틸:n-헥산(1:3) 용출부에서 5-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 1.85g을 얻었다(64.9%).
b) 상기 a)의 화합물(1.2g)을 디클로로메탄(20㎖)에 용해하여 피리디늄 클로로크로메이트(1.1g)를 첨가하고 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응액을 플로리딜로 여과하고 여액을 농축하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 초산에틸:n-헥산(1:3) 용출부에서 표제화합물 1.07g(89.98%)을 얻었다.
[참고예 8]
2-아미노아세틸-5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
a) 참고예 7의 화합물(255㎎)을 THF(10㎖)에 용해하고, -78℃로 냉각하여 메틸마그네슘브로마이드(1.02M THF 용액, 1.0㎖)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 -40℃에서 10분동안 반응을 실시하였다. 물을 첨가한후, 초산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=1:4)로 정제하여 5-t-부톡시카르보닐-2-(1-히드록시)에틸-4,5,6,7-테트라히드로[3,2-c]피리딘 203㎎(75%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(847㎎)을 디클로로메탄(30㎖)에 용해하고, 몰리큘라 시브스 4A(3g)를 첨가한후, 빙냉하에서 피리디늄 클로로크로메이트(966㎎)를 첨가하고 40분동안 교반하였다. 플로리딜을 이용하여 반응액을 여과하고, 여액을 농축하여 2-아세틸-5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 772㎎(92%)을 얻었다.
c) 상기 b)의 화합물(342㎎)을 디클로로메탄(6㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.42㎖)를 첨가하여 -35℃로 냉각하였다. 여기에 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(0.31㎖)를 첨가하여 25분동안 교반하였다. 다음으로, N-브로모숙신이미드(277㎎)를 첨가하고, -35℃에서 다시 10분동안 교반하였다. 에테르로 희석한후, 물, 포화중조수및 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF(12㎖)에 용해하여 아자이드화나트륨(87㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 초산에틸로 반응액을 희석하고, 물과 포화식염수로 세척한후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컴럼 크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=1:10)로 정제하여 2-아자이드아세틸-5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2c]피리딘 188㎎(48%)을 얻었다.
d) 상기 c)의 화합물(188㎎)을 에탄올(10㎖)에 용해하고, 1N 염산(0.7㎖)과 10% 팔라듐-탄소(62㎎)를 첨가하여, 상온, 상압하에서 70분동안 접촉환원을 실시하였다. 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과하고, 여액을 농축하여 표제화합물을 염산염 형태로 얻었다.
[참고예 9]
디-t-부틸 [[4-(아미노아세틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트
a) 브로모초산 t-부틸(41.4㎖)과 탄산칼륨(39g)을 아세톤(500㎖)에 현탁하고, 여기에 4-클로로아세틸카테콜(25g)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고 물로 세척한후, 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=1:1)로 정제하여 디-t-부틸 [[4-(클로로아세틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트와 디-t-부틸 [[4-(브로모아세틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트의 혼합물을 29.1g을 얻었다.
상기 혼합물(15.25g)을 DMF(300㎖)에 용해하여, 아자이드화 나트륨(2.4g)을 첨가하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하여 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=1:2)로 정제하여 디-t-부틸 [[4-(아자이드아세틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 11.2g(38%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(10g)을 메탄올(200㎖)에 용해하고, 1N 염산(30㎖)과 10% 팔라듐-탄소(500㎎)를 첨가하여, 상온, 상압하에서 4시간동안 접촉환원을 실시하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축하여 물에 용해하고 동결건조하여 염산염 형태의 표제화합물 10.2g(99.6%)을 얻었다.
[참고예 10]
3,4-(디-t-부톡시카르보닐메틸옥시)벤조인산
a) 3,4-디히드록시벤조인산(1.13g)을 벤젠(50㎖)에 용해하여 벤질알코올(3.8㎖)과 p-톨루엔설폰산(139㎎)을 첨가하여 몰리큘라 시브스 4A 존재하에 2일동안 가열환류하였다. 다시 벤질알코올(1.5㎖)을 첨가하여 하루밤동안 가열환류하였다. 방치하여 냉각한후, 포화중조수를 첨가하고 초산에틸로 추출하여 포화식염수로 세척한후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 초산에틸에 용해하여 1N 수산화나트륨으로 추출하고 물층을 염산으로 산성화하여 초산에틸로 추출하였다. 이것을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 3,4-디히드록시벤조인산벤질 953㎎(53%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(860㎎)을 DMF(12㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 탄산칼륨(10.2g)과 브로모초산 t-부틸(1.14㎖)을 첨가하여 실온하에서 2.5시간동안 교반하였다. 초산에틸로 희석한후, 물과 포화식염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=1:10)로 정제하여 3,4-(디-t-부톡시카르보닐메틸옥시)벤조인산벤질 1.56g(94%)을 얻었다.
c) 상기 b)의 화합물(562㎎)을 에탄올(20㎖)에 용해하고 10% 팔라듐-탄소(119㎎)를 첨가하여 실온, 상압하에서 40분동안 접촉환원을 실시하였다. 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과하고, 여역을 농축하여 표제화합물 472㎎(100%)을 얻었다.
[참고예 11]
디-t-부틸 [[4-(N-메틸아미노)아세틸-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트
a) 아드레나론 염산염(21.8g)을 DMF(200㎖)에 용해하여 여기에 빙냉하에서 클로로포름산벤질(20㎖)과 피리딘(22㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 다시 빙냉하에서 클로로포름산벤질(10㎖)과 피리딘(11㎖)을 첨가하여 실온에서 2일동안 반응시켰다. 반응액을 감압농축하여 잔류물을 메탄올(200㎖)에 용해하고 빙냉하에서 1N 수산화나트륨(300㎖)과 5N 수산화나트륨(20㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 에테르에 세척한후, 물을 첨가하고 빙냉하에서 5N 염산으로 pH를 2.5로 하였다. 생성된 침전을 여과하여 모으고, 물, 에테르로 세척한후, 건조하여 N-벤질옥시카르보닐아드레나론 17.9g(56.8%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(1.23g)을 DMF(15㎖)에 용해하여 브로모초산 t-부틸(1.3㎖)과 탄산칼륨(2.2g)을 첨가하고 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:초산에틸=7:1)로 정제하여 디-t-부틸 [[4-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)아세틸-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 2.08g(98%)을 얻었다.
c) 상기 b)의 화합물(4g)을 메탄올(50㎖)에 용해하여 1N 염산(7.5㎖)과 5% 팔라듐-탄소(400㎎)를 첨가하여 실온, 상압하에서 3시간동안 접촉환원을 실시하였다. 반응액을 여과하여 여액을 농축한후, 물을 첨가하고 동결건조하여 염산염 형태의 표제화합물 3.3g(100%)을 얻었다.
[참고예 12]
디페닐메틸 3-(4-아미노아세틸)페닐프로피오네이트
a) 3-(4-클로로아세틸)페닐프로피온산(3g)을 메탄올에 용해하고, 디페닐디아조메탄(2.57g)을 첨가하여 16시간동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축한후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=1:2)로 정제하여 디페닐메틸 3-(4-클로로아세틸)페닐프로피오네이트 4g(76.9%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(3.55g)을 DMF(10㎖)에 용해하고, 아자이드화 나트륨(1.17g)을 첨가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하여 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=1:3)로 정제하여 디페닐메틸 3-(4-아자이드아세틸)페닐프로피오네이트 3.3g을 얻었다(83.9%).
c) 상기 b)의 화합물(1g)을 메탄올(20㎖)에 용해하고 염산(3㎖)과 10% 팔라듐-탄소(50㎎)를 첨가하여 실온, 상압하에서 3시간동안 접촉환원을 실시하였다. 반응액을 여과하여 여액을 농축한후, 물에 용해하고 동결건조하여 염산염 형태의 표제화합물 1g(97.4%)을 얻었다.
[참고예 13]
2-(2-아미노-1-히드록시)에틸-5-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시피리딘
a) 5-히드록시-2-히드록시메틸피리딘(5.0g)의 DMF(10㎖) 용액을 수소화나트륨(순도 60%, 1.6g)의 DMF(10㎖) 현탁액에 빙냉하에서 적하하였다. 10분후에 실온으로 승온하여 15분동안 교반하였다. 여기에, 브로모초산t-부틸(6㎖)을 빙냉하에서 첨가하여 빙냉하에서 10분, 실온에서 45분동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 5-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시-2-히드록시메틸피리딘 8.16g(85%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(10.5g)을 디클로로메탄(250㎖)에 용해하여 빙냉하에서 이산화망간(19g)을 첨가하였다. 실온하에서 5시간동안 교반하면서 매 1 내지 1.5시간마다 이산화망간 10g을 첨가하였다. 셀라이트를 이용하여 반응액을 여과하고 여액을 농축하여 5-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시-2-포르밀피리딘 8.95g을 첨가하였다(수득률 86%)
c) 상기 b)의 화합물(6.2g)을 THF(200㎖)에 용해하여 -40℃로 냉각하고 메틸마그네슘브로마이드(1.02M THF 용액, 27㎖)를 적하하였다. 30분후에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=1:1)로 정제하여 5-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시-2-(1-히드록시)에틸피리딘 5.2g(79%)을 얻었다.
d) 상기 c)의 화합물(3.31g)을 상기 b)와 동일하게 처리하여 2-아세틸-5-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시피리딘 3.33g(100%)을 얻었다.
e) 상기 d)의 화합물(468㎎)을 디클로로에탄(10㎖)에 용해하여 트리에틸아민(0.65㎖)을 첨가하고 빙냉하에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.4㎖)를 첨가하여 30분동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 추출하였다. 에테르를 증발시키고, 잔류물을 THF(10㎖)에 용해하여 빙냉하에서 N-브로모숙신이미드(353㎎)를 첨가하여 30분동안 교반하였다. 에테르로 희석한후, 물, 포화중조수, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가한후, 결정을 여과하여 2-브로모아세틸-5-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시피리딘 451㎎(73%)을 얻었다.
f) 상기 e)의 화합물(427㎎)의 DMF(10㎖) 용액에 아자이드화 나트륨(95㎎)을 첨가하여 1시간동안 교반하였다. 초산에틸로 희석하고 물및 포화식염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(톨루엔:초산에틸-30:1)로 정제하여 2-아자이드아세틸-5-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시피리딘 297㎎을 얻었다(수득률 79%).
g) 상기 f)의 화합물(16㎎)을 에탄올(4㎖)에 용해하여 1N 염산(0.52㎖)과 10% 팔라듐-탄소(22㎎)를 첨가하여 실온, 상압하에서 1시간동안 접촉환원을 실시하였다. 셀라이트를 이용하여 반응액을 여과하고 여액을 농축하여 염산염 형태의 표제화합물 72㎎(100%)을 얻었다.
[참고예 14]
에틸 4-(2-아미노에틸)페녹시아세테이트
a) 티라민(5g)을 DMF(50㎖)에 용해하여 트리에틸아민(5㎖)과 디-t-부틸 디카보네이트(8.4㎖)를 첨가하고 빙냉하 ∼ 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 잔류물을 초산에틸로 희석하고 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 N-t-부톡시카르보닐티라민 8.5g(99%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(2g)을 DMF(20㎖)에 용해하여 브로모초산에틸(0.98㎖)과 탄산칼륨(1.4g)을 첨가하여 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하여 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 에틸 [4-(2-t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페녹시아세테이트 2.5g(90%)을 얻었다.
c) 상기 b)의 화합물(2)을 아니솔(3.3㎖)에 용해하고 트리플루오로초산(3㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산으로 세척한후, 물에 용해하고 동결건조하여 트리플루오로초산염 형태의 표제화합물을 얻었다.
[참고예 15]
t-부틸 4-(아미노아세틸)페녹시아세테이트
a) p-아세틸페놀(10g)을 DMF(50㎖)에 용해하고 탄산칼륨(12.2g)과 브로모초산 t-부틸(16.2㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 잔류물을 초산에틸로 희석하고 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 얻어진 결정을 n-헥산으로 세척하여 t-부틸 4-아세틸페녹시아세테이트 17.7g(96%)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(500㎎)을 1,2-디클로로에탄(5㎖)에 용해하고 트리에틸아민(0.68㎖)을 첨가하여 다시 빙냉하에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.44㎖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반하고 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.1㎖)를 추가하여 다시 30분동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 에테르로 데칸테이션하여 추출였다. 에테르를 제거하고 얻어진 잔류물을 THF(5㎖)에 용해하여 빙냉하에서 N-브로모숙신이미드(374㎎)를 첨가하여 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응액을 에테르로 희석하고, 물, 포화중조수, 물의 순으로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 제거하여 t-부틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트 650㎎(95%)을 얻었다.
c) 상기 b)의 화합물(660㎎)을 DMF(6㎖)에 용해하고 아자이드화 나트륨(156㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하여 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 t-부틸 4-아자이드아세틸페녹시아세테이트 537㎎(92%)을 얻었다.
d) 상기 c)의 화합물(537㎎)을 에탄올(8㎖)에 용해하고 1N 염산(2.2㎖)과 10% 팔라듐-탄소(50㎎)를 첨가하여 실온, 상압하에서 1.5시간동안 접촉환원을 실시하였다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과한후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하여 에테르로 세척하고 동결건조하여 염산염 형태의 표제화합물을 얻었다.
[참고예 16]
디-t-부틸 [[5-(아미노아세틸)-m-페닐렌]디옥시]디아세테이트
참고예 15와 동일한 방법으로 3',5'-디히드록시아세토페논으로부터 합성하였다.
[참고예 17]
t-부틸 3-(아미노아세틸)페녹시아세테이트
참고예 15와 동일한 방법으로 m-아세틸페놀로로부터 합성하였다.
[참고예 18]
디-t-부틸 [[4-(아미노아세틸)-m-페닐렌]디옥시]디아세테이트
참고예 15와 동일한 방법으로 2',4'-디히드록시아세토페논으로부터 합성하였다.
[참고예 19]
t-부틸 [4-(아미노아세틸)-2-메톡시]페녹시아세테이트
a) 4-클로로아세틸카테콜(25g)을 DMF(200㎖)에 용해하고 아자이드화 나트륨(10.5g)을 첨가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체를 n-헥산:에테르(5:1)의 용액으로 세척하여 4-아자이드아세틸카테콜 23.2g(90%)을 얻었다.
b) 상기 a)에서 얻어진 화합물(1g)을 아세톤(10㎖)에 용해하여 브로모초산t-부틸(0.76㎖)과 탄산칼륨(716㎎)을 첨가하여 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하여 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 t-부틸 4-아자이드아세틸-3-히드록시페녹시아세테이트 318㎎(20%)을 얻었다.
c) 상기 b)의 화합물(500㎎)을 아세톤(5㎖)에 용해하여 탄산칼륨(340㎎)과 오오드화메틸(0.5㎖)을 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하고 다시 요오드화메틸(0.5㎖)을 첨가하여 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하여 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 t-부틸 4-아자이드아세틸-3-메톡시페녹사아세테이트 400㎎(76%)을 얻었다.
d) 참고예 15 d)의 방법에 따라 염산염 형태의 표제화합물을 얻었다.
[참고예 20]
디에틸 [[4-(2-아미노에틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트
참고예 14와 동일한 방법으로 트리플루오로초산염에 의해 표제화합물을 얻었다.
[참고예 21]
디에틸 [[4-(아미노아세틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트
a) 참고예 19 a)에서 얻어진 화합물(13g)의 아세톤(100㎖) 용액을 브모초산에틸(15.7㎖)및 탄산칼륨(19.5g)의 아세톤(100㎖) 용액에 첨가하여 실온에서 12시간동안 교반하였다. 불용물을 제거하고 용매를 증발시켰다. 얻어진 결정을 여과하고 에테르로 세척하고 건조하여 디에틸 [[4-(아자이드아세틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 11.1g을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(1g)을 에탄올(45㎖)에 용해하고 1N 염산(4.9㎖)과 5% 팔라듐-탄소(90㎎)를 첨가하여 실온, 상압하에서 접촉환원을 1시간동안 실시하였다. 셀라이트를 이용하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시켰다. 석출된 결정을 여과하여 에테르로 세척한후, 건조하여 염산염 형태의 표제화합물을 얻었다.
[실시예 18]
a) 참고예 1의 화합물(3.0g)을 DMF(20㎖)에 용해하고, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(7.0g)와 N-메틸모르폴린(2.3㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 다음으로 참고예 9의 화합물(4.6g)을 첨가하여 하루밤동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물에 초산에틸을 첨가하고, 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 초산에틸:n-헥산(1:1) 용출부에서 디-t-부틸 [[4-[[[(5-t-부틸옥시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트(3.56g, 50.9%)를 얻었다.
b) 상기 화합물(3.56g)에 아니솔(5㎖)과 트리플루오로초산(20㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액에 이소프로필에테르를 첨가하고 석출된 결정을 여과하여 표제화합물(2.95g, 97.3%)을 얻었다.
실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 19 내지 38의 화합물을 합성하였다.
[실시예 19]
참고예 1및 11의 화합물로부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 20]
참고예 1및 12의 화합물로부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 21]
참고예 1및 13의 화합물로부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 22]
참고예 1및 15의 화합물로부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 23]
참고예 1및 16의 화합물로부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 24]
참고예 1및 17의 화합물로부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 25]
참고예 1및 18의 화합물로부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 26]
참고예 1및 19의 화합물로부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 27]
참고예 2및 9의 화합물로부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 28]
참고예 3및 9의 화합물로부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 29]
참고예 4및 9의 화합물로부터 합성하였다. 즉, 상기 화합물은 실시예 13과 동일한 화합물이다.
b) 표제화합물
[실시예 30]
참고예 5및 9의 화합물로 부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 31]
참고예 6및 9의 화합물로 부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 32]
참고예 8및 10의 화합물로 부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 33]
참고예 1및 20의 화합물로 부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 34]
참고예 1및 21의 화합물로 부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 35]
3-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)프로피온산 및 참고예 9의 화합물로 부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 36]
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)낙산 및 참고예 9의 화합물로 부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 37]
2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)초산 및 참고예 11의 화합물로 부터 합성하였다.
b) 표제화합물
[실시예 38]
3-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)프로피온산 및 참고예 12의 화합물로 부터 합성하였다.
a) 디페닐메틸
b) 표제화합물
[실시예 39]
참고예 1및 14의 화합물로 부터 합성하였다.
실시예 1a)의 방법에 따라서 합성하였다.
b) a) 화합물(250㎎)을 에탄올에 용해하고, 1N 수산화 나트륨(2.6㎖)을 첨가하고, 얼음 냉각하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시킨 후, 초산 에틸과 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성으로 하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜서 4-[2-[[(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노]에틸]부톡시초산(214㎎, 91%)을 얻었다.
c) 실시예 1b)의 방법에 따라서, 표제화합물을 얻었다.
[실시예 40]
a) 참고예 7의 화합물(500 ㎎)의 메탄올 용액(20㎖)에 참고예 20의 화합물(822㎎)과 시아노 수산화 붕소 나트륨(235 ㎎)을 첨가하고, 실온하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다. 클로로포름 : 메탄올(10 : 1)로 용출하고, 디에틸[[4-[2-[N-[(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노]에틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트(530㎎, 49.1%)를 얻었다.
b) a) 화합물(78㎎)의 메탄올 용액(1 ㎖)에 1N 수산화 나트륨(5㎖)을 첨가하고, 실온하에서 1시간 교반시킨 후에 반응액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 아니솔(1 ㎖)과 트리플루오로 초산(5 ㎖)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 이소프로필에테르를 첨가하고, 침전물을 걸러내었다. 이것을 물로 용해시키고, HP-20로 흡착하여 수세한 후 물 : 아세톤(10 : 1)로 용출하여 표제화합물 50 ㎎(87.9 %)을 얻었다.
[실시예 41]
a) 실시예 23 a)의 화합물(309 ㎎)을 피리딘(2 ㎖)에 용해시키고, 무수초산(1 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산 에틸에 용해시키고, 물로 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하고, 초산 에틸 : n-헥산(3 : 1) 용출부로 부터 디에틸[[4-[2-[N-[(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]-N-아세틸아미노]에틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트(163 ㎎, 49.2 %)를 얻었다.
b) 실시예 23 b)의 방법과 같은 방법으로 합성하여 표제화합물을 얻었다.
[실시예 42]
a) 실시예 17 a)의 화합물(2 g)의 THF(50 ㎖) 용액에 수산화 나트륨(240 ㎎)의 수용액(50 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. THF를 감압 제거한 후, 5 n 염산으로 pH를 3.5로 조정하고, 석출된 결정을 걸러내었다. 이것을 건조시켜서, [[4-[[[(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디초산 1.21 g을 얻었다.
b) a)의 화합물(100 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 용해시키고, 4-브로모메틸-5-메틸-2-옥소디옥솔(104 ㎎)과 불화 세슘(82 ㎎)를 첨가하고, 실온하에서 19시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 ㎖)을 첨가하고, 초산 에틸로 추출한 후, 수세하였다. 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하고, 클로로포름 : 메탄올(20 : 1) 용출부로 부터 디-(5-메틸-2-옥소디옥솔-4-일)메틸[[-[[[(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 122 ㎎을 얻었다.
c) b)의 화합물을 실시예 1 b)의 방법에 따라 반응을 실시하여 표제화합물을 얻었다.
[실시예 43]
[[4-[2-[2-(피페리딘-4-일)에틸]옥사졸-5-일]-o-페닐렌]디옥시]디초산·½황산염
실시예 18의 화합물(200 ㎎)을 농황산(1 ㎖)에 용해시키고, 실온하에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음 물을 첨가하여 석출된 결정을 걸러내고, 수세 및 건조하여 표제화합물 76 ㎎(50 %)을 얻었다.
[실시예 44]
a) 옥사릴클로라이드(10 ㎕)의 디클로르메탄(0.5 ㎖) 용액에, -78℃에서 디메틸술폭사이드(17 ㎕)의 디클로르메탄(0.5 ㎖) 용액을 첨가하고, 4분간 교반하였다. 여기에 실시예 21 a)의 화합물(58 ㎎)의 디클로르메탄 용액(1 ㎖)을 첨가하고, 15분간 교반하였다. 추가로, 트리에틸아민(76 ㎕)을 첨가하고, -78℃에서 15분, 0℃에서 30분간 반응시켰다. 포화염화 암모늄 수용액으로 반응을 정지시키고, 초산에틸로 용출시키고, 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하고, 초산 에틸 : n-헥산(1 : 2) 용출부로 부터 t-부틸 2-[[(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐아미노]아세틸]피리딘-5-일옥시아세테이트 12㎎을 얻었다.
b) a)의 화합물을 실시예 1 b)의 같은 방법으로 처리하여 표제화합물을 10 ㎎(73 %)를 얻었다.
[실시예 45]
a) 실시예 18 a)의 화합물(634 ㎎)을 에탄올(6 ㎖)에 용해하고, 수산화 붕소 나트륨(52 ㎖)을 첨가하고, 실온하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산 에틸로 추출하고, 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하고, 초산 에틸 : n-헥산(2 : 1) 용출부로 부터 디-t-부틸[[4-[[2-[(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노]-1-히드록시에틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트를 370 ㎎(58.2 %) 얻었다.
b) a) 화합물을 실시예 1 b)의 방법과 동일하게 처리하여 표제화합물을 얻었다.
[실시예 46]
a) 4'-(4-메톡시벤질)옥시아세토페논을 참고예 15 b)의 방법에 따라 반응시켜, 4'-(p-메톡시벤질)옥시-2-브로모아세토페논을 얻었다.
b) 포름아미드(2 ㎖)에 오황산인(198 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여기에 상기 a)의 화합물(1.34 g)의 THF(5 ㎖) 용액을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 포화중수소와 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 얻어진 결정을 에테르로 세정한 후, 건조하여 4-[4-(p-메톡시벤질)옥시페닐]티아졸을 689 ㎎(58 %) 얻었다.
c) 상기 b)의 화합물(150 ㎎)을 THF(3 ㎖)에 용해하고, -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.5 M n-헥산 용액, 0.33 ㎖)를 적하하고, 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 이 용액에 참고예 7의 화합물(133 ㎎)의 THF(2 ㎖) 용액을 적하하고, -78℃에서 3-분간 교반하였다. 반응액을 에테르로 희석하고, 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(n-헥산 : 초산에틸 = 2: 1)로 정제하여, 2-[1-(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-1-히드록시메틸]-4-[4-(p-메톡시벤질)옥시페닐]티아졸을 125 ㎎(44 %) 얻었다.
d) 상기 c)의 화합물(290 ㎎)을 디클로르메탄(6 ㎖)에 용해하고, 수냉하에 피리디늄 클로로클로메이트(220 ㎎)을 가하여 수냉하에서 2시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 불용물을 세라이트를 이용하여 걸러서 제거하였다. 여액을 포화중수소, 물로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(n-헥산 : 초산에틸 = 2 : 1)로 정제하여 2-[(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐]-4-[4-(p-메톡시벤질)옥시페닐]티아졸을 174 ㎎(60.2 %) 얻었다.
e) 상기 d)의 화합물(170 ㎎), 아니솔(0.2 ㎖)과 트리플루오로초산(2 ㎖)를 실온하에서 30분간 반응시켰다. 여기에 디이소프로필에테르(10 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전을 걸러서 취하였다. 얻어진 침전(137 ㎎)을 디클로르메탄(2 ㎖)에 용해하고, 디-t-부틸디카보네이트(72 ㎎), 트리에틸아민(0.15 ㎖) 및 DMF(0.5 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(n-헥산 : 초산에틸 = 3 : 1)로 정제하여 2-[(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카로보닐]-4-(p-히드록시페닐)티아졸을 125 ㎎(94 %) 얻었다.
f) 상기 e)의 화합물(119 ㎎)을 DMF(2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼슘(74 ㎎)과 브로모초산 t-부틸(0.047 ㎖)을 첨가하고, 60 ∼ 70 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(n-헥산:초산에틸 = 3:1)로 정제하여 t-부틸 4-[[2-(5-t-부틸옥시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카로보닐]티아졸-4-일]페녹시아세테이트를 129 ㎎(86 %) 얻었다.
g) 상기 f)의 화합물을 실시예 1b)의 방법과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 47]
a) 4-(p-메톡시벤질)옥시벤조니트릴(7.18 g)을 피리딘(100 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(20 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 30분간 황화수소 가스를 통과시켰다. 실온에서 3시간, 50℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사에 에테르를 첨가하고, 결정을 걸러서 취하고 건조시킨 후, 4-(p-메톡시벤질)옥시티오벤즈아미드를 8.05 g(98 %) 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(273 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 용해하고, 클로르아세토알데히드(40% 수용액, 0.3 ㎖)를 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물에 에테르를 첨가하고, 결정을 걸러서 취하고, 건조시킨 후, 2-[4-(p-메톡시벤질)옥시페닐]티아졸을 203 ㎎(70 %) 얻었다.
c) 상기 b)의 화합물을 실시예 29 c) ∼ g)의 방법에 따라서 반응을 실시하여 표제화합물을 얻었다.
[참고예 22]
6-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르본산
a) 6-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
오황화인(6.668 g, 30 m㏖)의 포름아미드(25 ㎖) 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 티오포름아미드(3.964 g)을 얻었다.
얻어진 티오포름아미드에 Tetrahedron, 39, 3767(1983)에 기재한 방법에 따라서 합성한 30클로로-1-에톡시카르보닐피페리딘-4-온(5.141 g, 25 m㏖)의 에탄올(100 ㎖) 용액을 첨가하고, 몰큘러시브스 4A 존재하에 15시간 가열환류시켰다. 반응액을 실온으로 낮춘 후, 얼음 냉각하에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 감압하에서 에탄올을 제거하였다. 다음에, 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정시켰다. 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 조생성물을 6.175 g 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그라피(c-220 = 150 g, 전개용매: CHCl3)로 정제함에 따라 맑은 담황색의 유상물로서 표제화합물을 3,213 g(60.5 %) 얻었다.
b) 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
참고예 20 a)의 화합물(3.20 g, 15.6 m㏖)에 3.5N KOH(50 ㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 낮추고, 얼음 냉각하에 농염산으로 pH를 8 ∼ 9로 하였다. 여기에 식염을 첨가시켜 포화시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 맑은 담황색의 유상물로서 표제화합물을 1.488 g(68.0 %) 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
c) 6-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
참고예 20 b)의 화합물(1.458 g, 10.4 m㏖)의 DMF(50 ㎖) 용액에, 실온에서 트리에틸아민(2.2 ㎖, 15.8 m㏖)과 디-t-부틸디카보네이트(2.5 ㎖, 10.9 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 얼음 냉각하에 1 N HCl(50 ㎖)를 첨가하였다. 이것을 초산에틸로 추출하고, 포화탄화수소 나트륨, 포화식염수로 차례로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 조생성물을 2.585 g을 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그라피(c-200 = 100 g, 헥산:초산에틸 = 10:1 ∼ 5:1)로 정제함으로써 담황색 결정의 표제화합물을 1.493g(59.7 %)을 얻었다.
d) 6-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르본산
아르곤 분위기하에서, 참고예 20 c)의 화합물(721.0 ㎎, 3.0 m㏖)의 THF(50 ㎖) 용액에 -78℃에서, n-부틸리튬의 1.6 M 헥산용액(2.44 ㎖, 3.9 m㏖)을 서서히 적하하였다. 5분간 교반을 한 후, -78℃에서 이산화탄소를 1 시간 간격으로 투입하였다. 물과 에테르를 첨가하고, 5N 수산화나트륨으로 추출한 후, 농염산으로 pH를 4로 하였다. 추가로, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하고, 갈색 결정의 표제화합물을 434.3 ㎎(50.9 %) 얻었다.
[실시예 48]
참고예 20 d)의 화합물(137.9 ㎎, 0.485 m㏖)과 디-t-부틸[[4-(2-아미노-1-히드록시에틸)-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트(209.5 ㎎, 0.485 m㏖)을 넣은 플라스크에 HOBT(72.2 ㎎, 0.534 m㏖)의 DMF(4.8 ㎖) 용액을 첨가하였다. 이 플라스크에다 얼음 냉각하에 트리에틸아민(75 ㎖, 0.538 m㏖)과 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSCI)(102.4㎎, 0.534 m㏖)를 첨가하고, 10분간 교반한 후, 실온 또는 승온시켰다. 4.5 시간 교반한 후, 추가로 HOBT(72.2 ㎎, 0.534 m㏖)과 WSCI(102.4 ㎎, 0.534 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 20.5 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 초산에테르로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수초산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하여 조생성물을 398.2 ㎎ 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그라피(CHCl3: MeOH = 50 : 1 ∼ 150 : 1)로 3회 정제함으로써 담황색 결정의 표제화합물을 152.6 ㎎(47.4 %) 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(115.3 ㎎, 0.174 m㏖)의 아니솔(0.5 ㎖) 용액에 0℃에서 트리플루오로 초산(2.0 ㎖)를 첨가하였다. 반응용액을 실온으로 승온시킨 후, 4시간 교반하였다. 0℃에서 이소프로필에테르를 첨가하고, 결정을 석출시킨 후, 결정을 흡인 여과하여서 취하였다. 이것을 동결 건조시키는 것에 의해 조생성물을 82.1 ㎎ 얻었다. 이것을 LH 칼럼(50% 메탄올)으로 정제시킴으로써 백색 결정의 표제화합물을 76.6 ㎎(77.8 %) 얻었다.
[참고예 23]
t-부틸[4-(아미노아세틸)-2-프로필옥시]페녹시아세테이트·염산염
a) t-부틸[4-(아지드아세틸)-2-알릴옥시]페녹시아세테이트
참고예 19 b)에서 합성한 화합물 500 ㎎(1.63 m㏖)을 아세톤 7 ㎖에 용해하고, 탄산칼슘(270 ㎎)과 요오드화 알릴(0.5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과하여 분리하고, 용액을 감압농축시켰다. 얻어진 유상물질을 실리카겔 크로마토그라피(전개계 : 클로로포름/초산에틸 = 20/1)로 정제하여 담황색 결정으로서 표제화합물(500 ㎎, 수율 88 %)를 얻었다.
b)참고예 9 b)의 방법에 따라서, 상기 a)의 화합물 485 mg(1.40mmol)로 부터 담황색 유상물질로서 표제화합물(474 mg, 수율 95%)를 얻었다.
[실시예 49]
실시예 9 a)의 방법에 따라서, 참고예 1의 화합물 355 ㎎(1.25 m㏖), 참고예 26 b)의 화합물(450 ㎎)으로 부터 황색의 거품상 물질로서 표제화합물(580 ㎎, 수율 79 %)을 얻었다.
b) 실시예 9 b)의 방법에 따라, 상기 a)의 화합물(500 ㎎, 0.849 m㏖)로 부터 담황색의 거품상 물질로서 표제화합물(389 ㎎, 수율 84 %)을 얻었다.
[참고예 24]
t-부틸[4-(아미노아세틸)-2-히드록시]페녹시아세테이트·염산염
참고예 9 b)의 방법에 따라, 참고예 19 b)에서 합성된 화합물 500 ㎎(1.63 m㏖)로 부터 담황색 분말상의 표제화합물(456㎎, 수율 88 %)을 얻었다.
[실시예 50]
실시예 9 a)의 방법에 따라, 참고예 1의 화합물 1.6 g(5.66 m㏖), 참고예 28의 화합물(1.8 g)로 부터 황색의 유상물질인 표제화합물 2.8 g(수율 93 %)를 얻었다.
상기 a)의 화합물(100 ㎎, 0.183 m㏖)을 DMF(3 ㎖)에 용해하고, 탄산칼슘(30 ㎎), 벤질브로마이드(50 ㎕)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과하여 분리하고, 용액을 감압농축하여서 얻어진 유상물질을 실리카겔 크로마토그라피(전개계 : 클로로포름/초산에틸 = 10/1)에서 정제하여 담황색의 유상물질인 표제화합물 54 ㎎(수득율 46 %)를 얻었다.
c) 실시예 9 b)의 방법에 따라, 상기 b)의 화합물(54 ㎎)로 부터 담황색 분말의 표제화합물(30 ㎎, 수율 60 %)를 얻었다.
[참고예 25]
t-부틸[4-(아미노아세틸)-2-(에톡시카르보닐메틸옥시)]페녹시아세테이트·염산염
a) t-부틸[4-(아지드아세틸)-2-(에톡시카르보닐메틸옥시)]페녹시아세테이트
참고예 19 b)에서 합성한 화합물 500 ㎎(1.63 m㏖)을 아세톤(5 ㎖)에 용해하고, 탄산칼슘(270 ㎎), 브로모초산에틸(0.2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과하여 분리하고, 용액을 감압농축시켜서 얻어진 유상물질을 실리카겔 크로마토그라피(전개계 : 클로로포름/초산에틸 = 20/1)로 정제하여 담황색 결정의 표제화합물(552 ㎎, 수율 86 %)를 얻었다.
b) 참고예 9 b)의 방법에 따라, 상기 a)의 화합물 200 ㎎(0.508 m㏖)로 부터 담황색 분말의 표제화합물(183 ㎎, 수율 89 %)를 얻었다.
[실시예 51]
실시예 9 a)의 방법에 따라, 참고예 1의 화합물(130 ㎎, 0.448 mmol), 참고예 25 b)의 화합물(180 mg)로 부터 담황색의 거품상물질인 표제화합물 145 ㎎(수율 51 %)를 얻었다.
b) 상기 9 b)의 방법에 따라, 상기 a)의 화합물(140 ㎎, 0.221 m㏖)로 부터 백색 고체인 표제화합물(78 ㎎, 수율 60 %)를 얻었다.
[실시예 52]
4-[(4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐아미노]페녹시초산
실시예 9의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 53]
실시예 9 b)의 방법에 따라서, 실시예 50 a)의 화합물(100 ㎎, 0.183 m㏖)로 부터 담등색(맑은 오렌지색)의 고체인 표제화합물(55 ㎎, 수율 60 %)을 얻었다.
[실시예 54]
실시예 50 a)의 화합물(280 ㎎, 0.512 m㏖)을 DMF에 용해하고, 트리에틸아민(0.1 ㎖)과 에틸이소시아네이트(50 ㎕)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 1 N 염산을 사용해서 산성으로 조정하였다. 용액을 초산에틸로 추출하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 무기염을 여과하여 분리하고, 용액을 감압농축시켜서 얻어진 유상물질을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름/메탄올 =100/1)로 정제하여 담황색의 거품상 물질인 표제화합물을 175 ㎎(수율 55 %)을 얻었다.
b) 실시예 9 b)의 방법에 따라, 상기 a)의 화합물(50 ㎎, 0.0809 m㏖)로 부터 백색 고체의 표제화합물(10 ㎎, 수율 21 %)를 얻었다.
[참고예 26]
2-아미노아세틸-4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸)옥시피리딘·이염산염
a) 5-벤질록시-2-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란
코지산(28 g)의 DMF(200 ㎖) 용액에 탄산칼슘(32 g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반시킨 후, 염화벤질(25 g)을 첨가하고, 추가로 60시간 동안 교반하였다. 반응액에서 용매를 제거하고, 잔류물을 초산에틸로 추출하고, 수세 및 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 따뜻한 초산에틸로 결정화하여 5-벤질옥시-2-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란(34.6 g)을 얻었다.
b) 5-벤질옥시-4-히드록시-2-히드록시메틸피리딘
참고예 26 a)의 화합물(11 g)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 25% 암모니아수(100 ㎖)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에서 용매를 제거하고, 잔류물을 따뜻한 메탄올로 결정화하여 5-벤질옥시-4-히드록시-2-히드록시메틸피리딘(10g)을 얻었다.
c) 5-벤질옥시-4-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시-2-히드록시메틸피리딘
참고예 26 b)의 화합물(5 g)의 DMF(500 ㎖) 용액에 탄산칼슘(3g), 및 브로모초산 t-부틸(3.5 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
반응액을 초산에틸로 추출하고, 수세 및 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 넣고 초산에틸 : n-헥산(1 : 1) 용출부에서 5-벤질록시-4-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시-2-히드록시메틸피리딘(4.2 g)을 얻었다.
d) 4-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시-5-히드록시-2-히드록시메틸피리딘
참고예 26 c)의 화합물(20 g)의 메탄올(200 ㎖) 용액에 10% 파라듐-탄소(1 g)을 첨가하고, 접촉환원(75 분간)을 실시하였다. 반응액을 여과하고, 여액에서 용매를 제거하여 4-(t-부톡시카르보닐메틸)옥시-5-히드록시-2-히드록시메틸피리딘(12.4 g)을 얻었다.
e) 4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸)옥시-2-히드록시메틸피리딘
참고예 26 d)의 화합물(3 g)의 DMF(30 ㎖) 용액에 60% NaH(0.47 g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에 브로모초산 t-부틸(1.73 ㎖)의 DMF(30 ㎖) 용액을 5시간 동안 적하하고, 추가로 2시간 교반하였다. 반응액에서 용매를 제거하고, 잔류물을 초산에틸로 추출하고, 수세 및 건조시킨 후 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 넣고, 초산에틸 : n-헥산(3 : 1) 용출부로 부터 4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸옥시)-2-히드록시메틸피리딘(3.1 g)을 얻었다.
f) 4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸)옥시-2-포르밀피리딘
참고예 26 e)의 화합물(6 g)의 디클로로메탄(80 ㎖) 용액에 이산화망간(10 g)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액으로 부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 넣고, 초산에틸 : n-헥산(1 : 1) 용출부에서 4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸)옥시-2-포르밀피리딘(4.6 g)을 얻었다.
g) 4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸옥시)-2-(1-히드록시)에틸피리딘
참고예 26 f)의 화합물(4.6 g)의 THF(50 ㎖) 용액에 -40℃에서 메틸마그네슘브로마이드(1.02 ㏖/ℓ in THF, 17.9 ㎖)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 수세 및 건조 한 후 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 넣고 초산에틸 : n-헥산(2 : 1) 용출부로 부터 4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸옥시)-2-(1-히드록시)에틸피리딘(2.82 g)을 얻었다.
h) 2-아세틸-4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸옥시)피리딘
참고예 26 g)의 화합물(2.8 g)의 디클로로메탄(30 ㎖) 용액에 이산화망간(6.3g)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액에서 용매를 제거하여 2-아세틸-4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸옥시)피리딘(2.58 g)을 얻었다.
i) 2-브로모아세틸-4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸)옥시피리딘
참고예 26 h)의 화합물(1.0 g)의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.9 ㎖) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.54 ㎖)를 첨가하고, -40℃에서 30분간 교반하였다. 다음에 N-브로모호박산아미드(0.49 g)을 첨가하고, -35℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에서 용매를 제거하고 에테르로 추출하고, 탄산수소나트륨 및 물로 세정하고, 건조시킨 후 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 넣고 초산에틸 : n-헥산(1 : 3) 용출부로 부터 2-브로모아세틸-4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸옥시)피리딘(561 ㎎)을 얻었다.
j) 2-아지드아세틸-4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸옥시)피리딘
참고예 26 i)의 화합물(550 ㎎)의 DMF을(15 ㎖) 용액에 나트륨아지드(85 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에서 용매를 제거하고, 잔류물을 초산에틸로 추출하고, 수세 및 건조시킨 후 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 넣고 초산에틸 : n-헥산(1 : 3) 용출부로 부터 2-아지드아세틸-4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸옥시)피리딘(442 ㎎)을 얻었다.
k) 2-아미노아세틸-4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸옥시)피리딘·이염산염
참고예 26 j)의 화합물(100 ㎎)의 메탄올(8 ㎖)-CHCl3(2 ㎖) 용액에 10 %파라듐-탄소(10 ㎎) 및 1 N 염산(0.5 ㎖)를 첨가하고, 접촉 환원(3시간)을 실시하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시킨 후, 물을 첨가하고, 동결 건조하여 2-아미노아세틸-4,5-디(t-부톡시카르보닐메틸옥시)피리딘·이염산염(104 ㎎)을 얻었다.
[실시예 55]
a) 참고예 40의 화합물(42 ㎎)의 DMF(1 ㎖) 용액에 BOP(66 ㎎) 및 N-메틸모르포린(0.05 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일카르본산(70 ㎎)을 첨가하고, 추가로 4시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 추출하고, 수세 및 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 넣고 초산에틸 : n-헥산(1 : 2) 용출로 부터 디-t-부틸-2-[2-[2-(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노아세틸]피리디닐-4,5-디옥시디아세테이트(46 ㎎)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(44 ㎎)의 아니솔(0.06 ㎖) 용액에 트리플루오로초산(0.3 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제화합물(30 ㎎)을 얻었다.
[실시예 56]
a) 참고예 1의 화합물(392 ㎎, 1.64 m㏖)의 DMF(10 ㎖) 용액에 BOP(800 ㎎, 1.81 ㎖), N-메틸모르포린(0.40 ㎖, 3.62 m㏖) 및 디-n-부틸[[4-(아미노아세틸-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트(710 ㎎, 1.64 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 위로 주입하고, 초산에틸로 추출한 후, 수세하였다. 초산에틸층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 초산에틸을 제거하였다. 이것을 추가로 실리카겔 크로마토그라피(헥산 : 초산에틸 = 3 : 1 → 1 : 1)로 정제하여, 디노르말부틸[[4-[[2-[(5-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노]아세틸-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 500 ㎎(수율 45 %)을 얻었다.
b) 상기 a)의 화합물(470 ㎎)에 아니솔(0.7 ㎖)와 트리플루오로초산(2.4 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 물로 추출하고, 에테르로 세정하였다. 물층을 모아서 동결 건조를 실시하여 백색 결정의 표제화합물 344 ㎎(수율 72 %)를 얻었다.
[실시예 57]
실시예 34의 화합물의 유리체(700 ㎎, 1.39 m㏖)을 시클로헥사디올(14 ㎖) 및 클로로포름(7 ㎖)의 포화염산용액중에서 실온하에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨용액중에서 중화시킨 후, 클로로포름층을 분리하여 취하였다. 이것을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜서 용매를 제거하였다. 추가로, 실리카겔 크로마토그라피(CHCl3: MeOH = 10 : 1 → 4 : 1)로 정제하여 표제화합물(531 ㎎, 수율 57%)을 얻었다.
[참고예 27]
4-시아노시클로헥실카르본산
문헌(J. Am. Chem. SOc., 82, 2547(1960))에 기재된 방법에 따라서 합성한 메틸 4-시아노시클로헥실카르복실레이트 470㎎(2.81 m㏖)을 메탄올(5 ㎖)에 용해하고, 얼음 냉각하에서 1 N 수산화나트륨(2.8 ㎖)를 첨가하고, 실온으로 낮추면서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 물을 첨가하고, 에테르로 세정한 후, 5 N 염산을 사용해서 산성으로 하였다. 클로로포름으로 3회 추출한 후, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과 분리하고, 용액을 감압 농축하여 무색의 결정인 표제화합물 362 ㎎(수율 84 %)을 얻었다.
[실시예 58]
실시예 9 a)의 방법에 따라, 참고예 1에서 합성한 화합물 153 ㎎(1 m㏖)으로 부터 담황색 유상물질인 표제화합물 325 ㎎(수율 65%)를 얻었다.
상기 a)에서 합성한 화합물 655 ㎎(1.2 m㏖)을 피리딘(15 ㎖), 트리에틸아민(1 ㎖)에 용해하고, 실온에서 황화수소가스를 1시간 통과시킨 후, 밀봉관중에서 50℃, 5시간 동안 교반시켰다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 초산에틸로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨수용액과 1 M 황산수소칼륨 용액으로 각각 2회씩 세정하였다. 유기층과 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 무기염을 여과 분리하였다. 용액을 감압 농축하여서 얻어진 유상물질을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1)로 정제하여 황색의 유상물질로서 티오아미드체 71 ㎎(수율 10%)을 얻었다.
상기 b)에서 합성한 화합물 70 ㎎(0.121 m㏖)을 아세톤 7 ㎖에 용해하고, 요오드화 메틸 0.7 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 환류하였다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 유상물질을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1)에서 정제하여 황색 유상물질인 이미노티오메틸체 69 ㎎(수율 97%)을 얻었다.
상기 c)에서 합성한 화합물 62 ㎎(0.107 m㏖)을 메탄올 3 ㎖에 용해하고, 초산암모늄을 첨가하여 1.5시간 동안 환류하였다. 반응액을 감압농축하고, 담황색의 유상물질인 아미딘체 56 ㎎(수율 93%)을 얻었다.
e) 상기 d)에서 합성한 화합물 50 ㎎(0.089 m㏖)을 아니솔에 용해하고, 얼움 냉각하에서 트리플루오로초산을 첨가하였다. 그 다음에 실온으로 환원시키면서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취하여 무색고체인 표제화합물 31 ㎎(수율 62%)을 얻었다.
[약리시험 1]
[혈소판 응집저해 작용]
본 발명에 의한 화합물의 혈소판 응집저해 작용을 사람 PRP(다혈소판 혈장)을 이용하여 검토하였다.
정상의 사람(남성)의 정맥에서 3.8% 구연산나트륨 1용기를 첨가한 주사통에서 혈액 9용기를 채취하고, 170 xg으로 10분간 실온에서 원심분리하고, 얻어진 상청액을 분리하여 PRP로 하였다. PRP를 채취하고 남은 혈액을 270 xg에서 15분간 원심분리하고 상청액을 모자라는 혈소판 혈장(PPP)로서 분리하였다.
혈소판 응집시험은 메바닉스사제의 아크릴고메타(PAM-8C)를 사용해서 실시하였다. 피실험 물질은 50% DMSO-생리식염수, 50%메탄올-생리식염수 또는 생리식염수에 용해하였다. 또한, 피실험물질과 PRP의 프레인큐베이션 시간은 2시간으로 하였다. 응집 야기제 ADP(CHRONO-PAR REAGENTS 384 ADP, CHRON O-LOG Corp.)는 최종 농도 5 ㎛로 되도록 생리식염수로 희석하여 사용하였다.
혈소판 응집저해활성은 다음식에서 피실험화합물을 첨가하지 않았을 때의 ADP에 의한 혈소판응집작용에 대한 억제율로서 구하였다.
[약리시험 2]
[혈소판 GPIIb/IIIa와 피브리노겐과의 결합 저해작용]
본 발명에 따른 화합물에 의한 혈소판 GPIIb/IIIa와 피브리노겐과의 결합 저해작용을 비오틴화한 사람 피브리노겐을 리간드로 한 사람 혈소판 GPIIb/IIIa 고상 수용체-결합 실험 시스템을 이용하여 검토하였다.
먼저, 사람 혈소판 GPIIb/IIIa를, Pytela, R. 등의 방법(Science, 231, 1559-1561(1986))에 따라 정제하였다.
즉, 건강인으로 부터 수집한 혈소판을 0.2%(w/v) 글루코스를 함유하는 TBS( 0.15M NaCl/50mM Tris-HCl 완충액(pH7.5))으로 세척하고 얻어진 펠렛에 동량의 50mM 옥틸글루코시드, 2 mM PMSF를 함유하는 TBS를 첨가하여 4℃에서 20분동안 막단백을 가용화하였다. 추출액을 4℃에서 3500×g으로 20분동안 원심분리하여 얻어진 상징액에 1mM CaCl2와 1mM MgCl2를 첨가하여 친화성 크로마토그래피용 샘플로 하였다. 미리 50mM 옥틸글리코시드, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2를 함유하는 TBS(완충액A)로 평형화한 GRGDSPK 세파로스 컬럼에 상기 가용화 단백질액을 흡착하였다. 완충액A로 세척한후, 2mM GRGDSP 펩티드를 함유하는 완충액 A로 흡착시킨 GPIIb/IIIa를 용출하였다.
GRGDSPK 세파로스는 GRGDSPK 펩티드와 CNBr 활성화 세파로스 4B(파마시아사 제품)를 사용지침에 따라 커플링시켜 제조하였다.
다음, 사람 혈소판 GPIIb/IIIa 고상수용체-결합시험을 모리(森) 등의 방법(일본혈전지혈학회지, 2(4), 323-329(1991))에 따라 실시하였다.
정제된 사람 혈소판 GPIIb/IIIa를 2㎍/㎖로 조제하고 96개 공의 마이크로 적정기에 50㎕씩 4℃에서 하루밤동안 흡착시켰다. 1mM CaCl2와 1mM MgCl2를 함유하는 TBS로 세척한후, 1% 소혈청알부민을 100㎕씩 첨가하고 4℃에서 하루밤동안 블록킹하였다. 0.01% 트윈 20을 함유하는 TBS(TBS-트윈 20)로 세척한후, 1㎍/㎖로 조절한 비오틴화 피브리노겐을 50㎕씩 첨가하고 여기에 각각의 농도로 조절된 피험 화합물을 동시에 50㎕를 첨가하여 실온에서 4시간동안 반응시켰다. TBS-트윈 20으로 세척한후, 퍼옥시다제 표지된 아비딘을 TBS로 4000배로 희석시킨 것을 50㎕씩 첨가하여 20분 동안 반응시켰다. TBS-트윈 20으로 세척한후, 10배 희석한 퍼옥시다제 기질완충액에 ABTS(2,2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid)1㎎/㎖를 용해시킨 용액을 50㎕씩 첨가하여 5분동안 반응시켰다. 0.05% NaN3를 함유하는 0.1M 시트르산 완충액(pH4.3) 50㎕씩을 첨가하여 반응을 정지시키고, 415㎚에서 흡광도를 측정하였다.
결합저해율은 다음식에 의하여 계산되었다.
실험예 1및 2로 측정된 본 발명에 따른 화합물의 혈소판 응집 저해활성및 혈소판 GPIIb/IIIa와 피브리노겐과의 결합 저해작용은 이하에 기재하였다.

Claims (33)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 약리학적으로 허용가능한 이들의 염 및 수화물 또는 에탄올화물.
    (상기 식에서, R1은 -W-(CH2)i-COOR3기(여기에서 W는 -O- 또는 결합을 나타내고, R3는 수소원자, 저급 알킬기, C5-7시클로알킬기, 또는 생리적 조건하에서 제거될수 있는 에스테르 잔기이고, i는 1∼4의 정수이다.)이고; R2는 수소원자 또는 -W-(CH2)i-COOR3기(여기에서 W, R3및 i는 상기한 바와 같다.), 또는 -OR4기(여기에서 R4는 수소원자, 저급 알킬기, 모노 저급 알킬아미노카르보닐기 또는 페닐 저급 알킬기이다.)이고; X는 -CH또는 N이고; Y는, (ⅰ) -(CO)k-N(R5)-Z-기이거나(여기에서 k는 0 또는 1이고, R5는 수소원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기의 1이상의 수소원자는 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환될수 있다.), 페닐 저급 알킬기(여기에서 페닐기 부분의 1이상의 수소원자는 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로 저급 알킬기로 치환될수 있다.) 또는 아실기이고, Z는 결합, 또는 -(CH2)m-CO-기, 또는 -(CH2)m-CHR6-기(여기에서 m은 1 내지 3의 정수이고, R6는 수소원자 또는 히드록시기이다.)를 나타낸다.) (ⅱ) -CO-(CH2)m-N(R5)-(CO)k-기이거나,(여기에서 k, m및 R5는 상기한 바와 같다.) 또는 (ⅲ) -(CO)k-Het기이고;(여기에서 Het는 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸 또는 이소티아졸을 나타낸다.) A는, (ⅰ) 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 기이거나
    (상기 식에서, D는 -(CH2)s-(여기에서 s는 1 내지 4의 정수이다.) 또는 -C(=NH)-기이고, R7및 R8은 각각 수소원자, 저급 알킬기, 아실기, 치환 또는 비치환된 방향족 아실기 또는 아미디노기이다.), (ⅱ) 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 기이거나
    (상기 식에서 R9은 수소원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기의 1 이상의 수소원자는 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 또는 저급 알킬아미노기로 치환될 수 있다) 또는 아미디노기이다.), 또는, (ⅲ) 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 기이고;
    (상기 식에서, R9은 상기한 바와 같고, E, F, G및 H는 각각 -CR10=, -CR10R11-, -N=, -NR10-, -O-, -S-, -(C O)- 또는 결합(여기에서 R10및 R11은 같거나 다를수 있고, 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 페닐 저급 알킬기이다.)을 나타내고, p및 q는 각각 1 내지 3의 정수이나, 단 p+q는 3 내지 5의 범위이다.)
    B는 결합, C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐렌기이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-기(여기에서 k=1 이다.)이거나 또는 -(CO)k-Het-기이고, A는 구조식(Ⅱ)의 기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, B가 결합인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, X가 CH 인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, Z가 -(CH2)m-CO-기 또는 -(CH2)m-CHR6-기(여기에서 R6는 수소원자이다.)인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, D가 -C(=NH)-기이고, R7및 R8이 수소원자인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-기(여기에서 k=1 이다.)이거나 또는 -(CO)k-Het-기이고, A가 구조식(Ⅲ)의 기이고, B가 결합 또는 C1-6알킬기인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Z가 -(CH2)m-CO-기 또는 -(CH2)m-CHR6-기(여기에서 R6는 수소원자이다.)이고, B가 결합 또는 C1-6알킬렌기인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Y가 -(CO)k-N(R5)-Z-기(여기에서 k=1 이다.) -NHCO-기 또는 -(CO)k-Het-기이고, A가 구조식(Ⅳ)의 기이고 B가 결합 또는 C1-6알킬렌기인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A가 구조식(Ⅳ)의 기(단, E 또는 H중 하나가 -NR10-, -O- 또는 -S-이고, 다른 하나가 결합을 나타내며 F 또는 G가 -CR10=이다.)인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, p와 q중 어느 하나가 1이고, 다른 하나가 2인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, p와 q가 모두 2인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, F 또는 G중 어느 하나가 -CR10=(여기에서 R10은 수소원자이다.)이고, 다른 하나가 -CR10=(여기에서 R10은 저급알킬기 또는 페닐저급알킬기를 나타낸다.)인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, A가 구조식(Ⅳ)의 기(단, E 또는 H중 하나가 -NR10-, -O- 또는 -S-이고, 다른 하나가 결합을 나타내며 F 또는 G중 하나가 -CR10=이고 다른 하나가 -NR10-, -O- 또는 -S-이다.)인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, Y가 -(CO)k-Het-기인 화합물.
  25. 제1항의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염 및 수화물 또는 에탄올화물의 유효량을 약리학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 것으로 이루어진 의약조성물.
  26. 혈소판 응집 저해제로 이용되는 것인 제25항에 따른 의약조성물.
  27. 혈전성 질환의 치료 또는 예방에 이용되는 것인 제25항에 따른 의약조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 혈전성 질환이 뇌경색증, 심근경식증, 협심증, 말초성 동맥폐색증인 의약조성물.
  29. 제1항의 화합물 유효량을 사람을 제외한 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어진 혈전성 질환의 치료 또는 예방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 혈전성 질환이 뇌경색증, 심근경색증, 협심증, 말초성 동맥폐색증인 의약조성물.
  31. 제1항에 따른 화합물로 이루어진 혈소판 응집 저해제.
  32. 제1항에 따른 화합물로 이루어진 혈전성 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 의약조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 혈전`성 질환이 뇌경식증, 심근경색증, 협심증, 말초성 동맥폐색증인 혈전성 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 의약조성물.
KR1019940704113A 1993-03-17 1994-03-17 혈소판 응집 저해작용을 갖는 신규한 화합물 KR100196563B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP93-57463 1993-03-17
JP5746393 1993-03-17
JP93-82145 1993-04-08
JP8214593 1993-04-08
JP26527393 1993-10-22
JP93-265273 1993-10-22
PCT/JP1994/000437 WO1994021599A1 (en) 1993-03-17 1994-03-17 Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950701615A KR950701615A (ko) 1995-04-28
KR100196563B1 true KR100196563B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=27296266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940704113A KR100196563B1 (ko) 1993-03-17 1994-03-17 혈소판 응집 저해작용을 갖는 신규한 화합물

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5594004A (ko)
EP (1) EP0641770B1 (ko)
JP (1) JP2680196B2 (ko)
KR (1) KR100196563B1 (ko)
CN (1) CN1045084C (ko)
AT (1) ATE166047T1 (ko)
AU (1) AU688756B2 (ko)
CA (1) CA2136007C (ko)
DE (1) DE69410193T2 (ko)
DK (1) DK0641770T3 (ko)
ES (1) ES2117264T3 (ko)
NO (1) NO308607B1 (ko)
NZ (1) NZ262768A (ko)
TW (1) TW269687B (ko)
WO (1) WO1994021599A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2147210T3 (es) * 1993-12-03 2000-09-01 Hoffmann La Roche Derivados de acido acetico como medicamentos.
AU2044297A (en) * 1996-03-29 1997-10-22 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel heterocyclic compounds having platelet aggregation inhibitory effects
US5792761A (en) * 1996-08-12 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2001010844A1 (en) 1999-08-05 2001-02-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. φ-AMINO-α-HYDROXYCARBOXYLIC ACID DERIVATIVES HAVING INTEGRIN αvβ3 ANTAGONISM
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
RU2262933C2 (ru) 2000-12-25 2005-10-27 Санкио Компани, Лимитед Медицинские композиции, содержащие аспирин
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
JP4910695B2 (ja) * 2004-02-25 2012-04-04 アステラス製薬株式会社 血栓造影剤
ES2398694T3 (es) * 2004-06-30 2013-03-21 Athersys, Inc. Derivados de azepina sustituidos como moduladores de receptores de serotonina
AU2005259735A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Medicure International Inc. Combination therapies employing platelet aggregation drugs
US7459468B2 (en) * 2004-10-28 2008-12-02 Medicure International, Inc. Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
AU2005304220A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
US20060094749A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
WO2012104866A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Council Of Scientific & Industrial Research Chiral 1-(4-methylphenylmethyl)-5-oxo-{n-[(3-t-butoxycarbonyl- aminomethyl)]-piperidin-1-yl}-pyrrolidine-2-carboxamides as inhibitors of collagen induced platelet activation and adhesion
CN103351359B (zh) * 2013-07-25 2015-02-25 郑桂富 一种3-苯甲基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑啉氯的合成方法
JP7013375B2 (ja) * 2015-09-04 2022-01-31 シンプン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド 血小板凝集阻害効果を有する化合物及びその塩、並びにそれを含む血栓性疾患予防又は治療用組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8528398D0 (en) * 1985-11-19 1985-12-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0358724A4 (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Iraj Lalezari COMPOSITION, COMPOUND AND METHOD FOR REDUCING LIPIDS, MODIFYING THE AFFINITY OF HEMOGLOBIN FOR OXYGEN AND PREVENTING THE BLOOD LEVEL.
US4921997A (en) * 1988-06-15 1990-05-01 Montefiore Medical Center Method of synthesis and novel compounds for pharmaceutical uses
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4010536A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-10 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure
DK0553191T3 (da) * 1990-10-10 1995-08-07 Schering Corp Pyridin- og pyridin-N-oxidderivater af diarylmethylpiperidiner eller -piperaziner, præparater og an vendelse deraf
JP2503797B2 (ja) 1991-03-11 1996-06-05 株式会社セガ・エンタープライゼス 熱変色遊戯機
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0641770B1 (en) 1998-05-13
NO944371D0 (no) 1994-11-16
DK0641770T3 (da) 1998-06-02
EP0641770A4 (en) 1995-06-28
NO944371L (no) 1995-01-13
CN1045084C (zh) 1999-09-15
WO1994021599A1 (en) 1994-09-29
US5594004A (en) 1997-01-14
JP2680196B2 (ja) 1997-11-19
AU6263894A (en) 1994-10-11
CA2136007C (en) 1999-12-14
ES2117264T3 (es) 1998-08-01
US5698692A (en) 1997-12-16
ATE166047T1 (de) 1998-05-15
AU688756B2 (en) 1998-03-19
NZ262768A (en) 1997-03-24
TW269687B (ko) 1996-02-01
EP0641770A1 (en) 1995-03-08
DE69410193T2 (de) 1998-09-03
CA2136007A1 (en) 1994-09-29
NO308607B1 (no) 2000-10-02
CN1107277A (zh) 1995-08-23
KR950701615A (ko) 1995-04-28
DE69410193D1 (de) 1998-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100196563B1 (ko) 혈소판 응집 저해작용을 갖는 신규한 화합물
JP5305914B2 (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
KR100620337B1 (ko) 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
FI112940B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen amidin valmistamiseksi
KR100704142B1 (ko) 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α의 효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체
KR20210089195A (ko) 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
CA2693552A1 (en) Pyridone compound
MX2008011615A (es) Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos.
KR20080028929A (ko) Ｔｐｏ 모방체로서의 헤테로테트라시클릭 화합물
KR0148389B1 (ko) 융합된 벤젠옥시아세트산 유도체
JP4986927B2 (ja) 医薬
KR19980702358A (ko) 엔도텔린 길항제로서의 벤조티아진 디옥사이드
US4946855A (en) Carboxamide derivatives having tetrazole and thiazole rings and their use
WO2021244582A1 (zh) 新型甲状腺激素β受体激动剂
KR20200116912A (ko) 카르복실산기를 포함하는 질소-함유 벤조헤테로시클 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
WO2018145653A1 (zh) 联芳基类化合物及其制备方法和用途
KR20020002394A (ko) 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한,폴리사이클릭 2-아미노-티아졸계의 용도
JPH04211642A (ja) スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
AU752820B2 (en) Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands
EA003327B1 (ru) Антивирусные соединения
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
KR930006776B1 (ko) 치환된 이속사졸 유도체의 제조방법
JP6867998B2 (ja) ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物
WO2021228215A1 (zh) 可用作RORγ调节剂的联芳基类化合物
CZ282165B6 (cs) Cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20020214

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee